來源：世界生命科學(xué)大會(huì)

腸道微生物是人體代謝的重要參與者，其生化活動(dòng)和代謝產(chǎn)物與人體健康有著密不可分的聯(lián)系。作為人體最龐大、最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，腸道微生物本身及其代謝產(chǎn)物不僅能調(diào)節(jié)人體健康，更在膳食和宿主之間起到了重要的橋梁作用。正如諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Joshua Lederberg曾指出的，人體與人體共生微生物構(gòu)成了超級(jí)生物體(superorganism)。

隨著人們對(duì)腸道微生物作用的探索，不斷有證據(jù)表明微生物組失衡會(huì)引發(fā)體細(xì)胞組織的生理反應(yīng)。不過，在對(duì)于微生物組擾動(dòng)生殖系統(tǒng)方面，學(xué)術(shù)界此前知之甚少。

2024年5月1日，歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）的Jamie A.Hackett等人在《Nature》上發(fā)表一篇名為《Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness》的研究論文，表明腸道微生物群是小鼠父系孕前環(huán)境和代際健康之間的關(guān)鍵界面。

準(zhǔn)父親腸道微生物群的擾動(dòng)會(huì)增加其后代出現(xiàn)低出生體重、嚴(yán)重生長(zhǎng)受限和過早死亡的可能性。這種效應(yīng)與雄性生殖系統(tǒng)中誘導(dǎo)的生態(tài)失調(diào)的動(dòng)態(tài)反應(yīng)有關(guān)，包括瘦素信號(hào)受損、睪丸代謝物譜改變和精子中小RNA有效載荷的重新定位。研究中定義了一個(gè)可調(diào)節(jié)的“腸道-生殖系軸”，它對(duì)環(huán)境暴露非常敏感，并通過影響胎盤功能來改變后代的健康。（圖1）

研究人員使用非吸收性抗生素(nABX)在等基因雄性小鼠中建立了腸道微生物群失調(diào)的誘導(dǎo)模型。應(yīng)用16S核糖體RNA測(cè)序顯示，低劑量nABX治療6周導(dǎo)致腸道微生物群多樣性、豐度和豐富度可逆性降低，但這種生態(tài)失調(diào)對(duì)雄性體重、生育能力或生存沒有顯著影響，并且在nABX停藥8周后可逐漸恢復(fù)。（圖2）

一、父系菌群失調(diào)對(duì)后代影響

與對(duì)照組父親的后代相比，nABX父親的后代新生兒（F1）出生體重顯著降低，且平均體重在整個(gè)發(fā)育過程中也處于降低狀態(tài)。另外，在F1中還觀察到一種主要但只有部分基因外顯的產(chǎn)后表型，表現(xiàn)為嚴(yán)重生長(zhǎng)抑制（SGR），而對(duì)照組后代中沒有這種表型。（圖3）

以及，相對(duì)于對(duì)照組的后代，經(jīng) nABX 處理的 F1 后代的出生后死亡率顯著增加。這主要發(fā)生在 SGR 后代中，表明死亡率升高與 F1 對(duì)生長(zhǎng)受限的易感性增加有關(guān)。

對(duì) nABX 雄性所生 SGR 后代進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，提示大腦和棕色脂肪組織（BAT）中的差異表達(dá)基因（DEGs）優(yōu)先富集于與代謝過程有關(guān)的反應(yīng)組通路。說明父代菌群失調(diào)對(duì)后代生長(zhǎng)、代謝網(wǎng)絡(luò)和存活存在代際影響，并且這些表型是概率性反應(yīng)而非確定性反應(yīng)，因此表現(xiàn)為后代健康風(fēng)險(xiǎn)的改變。

接著，研究人員用幾種擾亂父代微生物群的并行策略進(jìn)行探究，結(jié)果與nABX相似。就此，準(zhǔn)父親腸道微生物群的多種不同擾動(dòng)會(huì)增加后代出現(xiàn)發(fā)育障礙和過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)，這支持了父親菌群失調(diào)與后代健康之間的直接聯(lián)系。（圖4）

二、父系效應(yīng)的可逆性

研究人員探究了父親從腸道失調(diào)中恢復(fù)是否可以挽救F1的表型。nABX停藥后恢復(fù)期的父親依舊對(duì)F1后代產(chǎn)生影響，而當(dāng)體內(nèi)微生物組恢復(fù)，F(xiàn)1新生兒體重表型同時(shí)恢復(fù)并正常發(fā)育生長(zhǎng)。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)顯示，nABX父親所生的SGR后代與恢復(fù)期父親所生的獨(dú)立后代，表現(xiàn)出高度相似的基因本體富集，暗示了共同的潛在病因。此外，進(jìn)一步對(duì)SGR后代檢測(cè)，沒有觀察到傳輸?shù)腇2效應(yīng)。這些數(shù)據(jù)表明，由生態(tài)失調(diào)的父親引起的F1表型不是由于基因遺傳而產(chǎn)生的差異，并且不會(huì)在第一代之后傳播。（圖5）

三、代際傳遞的方式

為了確認(rèn)代際遺傳的方式，研究人員首先考慮是否腸道微生物組本身存在父系傳播。研究表明改變的父親微生物群不會(huì)傳播給母親和后代，后代表型與其父親的微生物群相關(guān)，卻不是與其微生物群的本身相關(guān)。

一系列實(shí)驗(yàn)讓研究人員確定，父代微生物群的改變或母代的間接反應(yīng)都不是出現(xiàn)F1效應(yīng)的基礎(chǔ)。因此，研究人員開始進(jìn)行體外受精(IVF)，以探究F1表型是否特異性地通過父系配子傳播。隨后發(fā)現(xiàn)，父本誘導(dǎo)的F1表型在獨(dú)立的子宮遺傳背景下出現(xiàn)，主要通過配子和共質(zhì)分子傳播。

四、腸道-生殖系軸

通過種系傳遞的現(xiàn)象促使研究人員將目光聚焦在急性腸道微生物群失調(diào)誘發(fā)的父親生殖系統(tǒng)的生理變化。觀察到nABX雄性動(dòng)物的睪丸質(zhì)量明顯小于對(duì)照組，并發(fā)生結(jié)構(gòu)性變化，表明睪丸生理上受到腸道微生物群失調(diào)的影響。

分子水平上，觀察到nABX期和恢復(fù)期與對(duì)照睪丸之間有明顯的分離，而菌群完全恢復(fù)的睪丸代謝組圖譜沒有區(qū)別，這表明代謝物的動(dòng)態(tài)恢復(fù)與腸道微生物群的恢復(fù)和F1傳代效應(yīng)的逆轉(zhuǎn)同時(shí)發(fā)生。

研究人員還在菌群失調(diào)雄性動(dòng)物的睪丸中發(fā)現(xiàn)了 68 種顯著的差異豐度代謝物，這些物質(zhì)都與生殖細(xì)胞功能有關(guān)。作者進(jìn)一步研究了菌群失調(diào)雄性睪丸的轉(zhuǎn)錄組概況，觀察到大體和單細(xì)胞水平上有限的表達(dá)變化?；蚪M富集表明，甘油磷脂和類固醇生成相關(guān)基因優(yōu)先出現(xiàn)失調(diào)，這與代謝組學(xué)特征的改變一致。最敏感的基因是瘦素，該基因編碼的激素主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，但也由生殖細(xì)胞產(chǎn)生，在能量平衡和生殖中起關(guān)鍵作用。

累積的證據(jù)表明，腸道微生物群擾動(dòng)會(huì)導(dǎo)致睪丸環(huán)境發(fā)生重大變化，包括代謝物譜、生理學(xué)和激素的改變。這表明哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在一個(gè)腸道-生殖系軸，具有重要的平衡功能。父親對(duì) nABX 的反應(yīng)之一是瘦素的強(qiáng)烈失調(diào)。數(shù)據(jù)表明，瘦素受到誘導(dǎo)性微生物組失調(diào)的系統(tǒng)性調(diào)控，受孕前父系瘦素的直接擾動(dòng)會(huì)對(duì)子代基因表達(dá)程序產(chǎn)生代際影響，這表明瘦素是腸道-胚系軸的重要信號(hào)成分。（圖6）

接下來，作者試圖通過尋找精子中的分子變化來了解腸道-生殖系軸對(duì)成熟配子的影響?？傮w而言，雖然 DNA 甲基化相對(duì)穩(wěn)定，但精子中的小 RNA 組成卻在 nABX 介導(dǎo)的菌群失調(diào)中發(fā)生了改變?？紤]到代謝物和激素譜的改變，這表明大分子組成的復(fù)合變化會(huì)傳遞給后代。

五、父系菌群失調(diào)影響胎盤

研究人員從胚胎缺陷的最初來源入手，探究精子影響后代表型的機(jī)制。

胚胎與對(duì)照組相比沒有DEGs，相比之下，胎盤轉(zhuǎn)錄組表現(xiàn)出強(qiáng)烈聚集，依賴于父本nABX機(jī)制?；虮磉_(dá)分析強(qiáng)調(diào)了與糖酵解代謝過程、催乳素和類固醇分子代謝以及胎盤發(fā)育的幾個(gè)調(diào)節(jié)因子（例如基因Hand1和Syna）相關(guān)的基因表達(dá)的改變，這與胎盤個(gè)體發(fā)育受損相關(guān)。

為了進(jìn)一步研究菌群失調(diào)父親誘發(fā)胎盤功能不全的可能性，研究人員檢查了胎盤結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)來自nABX父親的胎盤迷宮區(qū)顯著減少、血管化明顯受損以及胎盤梗死增加。胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)激素水平是人類先兆子癇的主要診斷指標(biāo)，菌群誘導(dǎo)的不良雄性后代在胎盤中PLGF顯著降低，sFLT/PLGF比例顯著升高。（圖7）

綜上，累積的證據(jù)表明，環(huán)境引起的準(zhǔn)父親腸道微生物群擾動(dòng)會(huì)導(dǎo)致相關(guān)的生殖影響。說明存在調(diào)節(jié)性腸道-生殖系軸，當(dāng)受到干擾時(shí)，它可以傳播以影響后代患病風(fēng)險(xiǎn)，在部分機(jī)制上影響即將到來的胎盤功能。

因此，腸道微生物群可以作為一個(gè)主要界面，其中不同的環(huán)境輸入，如抗生素制度或飲食，可以直接或間接地匯聚并向雄性生殖細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，最終對(duì)后代產(chǎn)生影響。

此外，在受孕前恢復(fù)父系腸道微生物群可以挽救F1表型，說明腸道微生物對(duì)生殖的影響是可補(bǔ)救的。鑒于生活方式和抗生素實(shí)踐的盛行，這可能被證明是減輕不良妊娠結(jié)局的一個(gè)感興趣的領(lǐng)域。

研究人員提到，該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)從直接的分子反應(yīng)到代際疾病易感性方面，解答了關(guān)于環(huán)境因素如何跨尺度改變復(fù)雜生物系統(tǒng)的問題，并強(qiáng)調(diào)了了解這一問題的重要性。

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07336-w

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