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八字方針 之 妊娠期糖尿病酮癥酸中毒

預(yù)見

妊娠期糖尿病酮癥酸中毒是一種可危及孕婦與胎兒生命的嚴重但可預(yù)防的并發(fā)癥，以急性高血糖、代謝性酸中毒和酮癥三聯(lián)征為特征，其發(fā)生率約占妊娠期糖尿病的1%～3%左右。這一產(chǎn)科急癥，如果不及時診斷和治療，可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和胎兒死亡。然而，隨著對妊娠期糖尿病的深入了解和優(yōu)化管理，相關(guān)的母嬰發(fā)病率和死亡率近年來有所改善[1]。

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期并發(fā)癥之一。妊娠期間的糖尿病篩查會檢出約7%糖代謝異常孕婦，診斷為糖尿病，其中約90%為妊娠期糖尿病，此時要區(qū)分妊娠期糖尿病和妊娠前糖尿病并非易事。隨著肥胖、久坐不動的生活方式、高齡孕產(chǎn)婦的增多，育齡期女性糖尿病的發(fā)生率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。2009年139,848 名美國孕產(chǎn)婦調(diào)查顯示，亞洲族裔的妊娠期糖尿病高達6.8%，居所有族裔之首[1]。

無論是妊娠期糖尿病還是妊娠前糖尿病，相關(guān)性研究明確顯示，妊娠期高血糖與巨大兒等多種不良妊娠結(jié)局有直接關(guān)系。妊娠期高血壓、子癇前期、肩難產(chǎn)、剖宮產(chǎn)發(fā)生率增加；妊娠期糖尿病患者產(chǎn)程長，易發(fā)生產(chǎn)后出血、低血糖昏迷及糖尿病酮癥酸中毒；再次妊娠時妊娠期糖尿病、糖尿病腎病、未來患2型糖尿病的風險也增高；新生兒巨大兒、低血糖、高膽紅素血癥、手術(shù)產(chǎn)、肩難產(chǎn)產(chǎn)傷及產(chǎn)后感染等并發(fā)癥的風險均升高[2] 。另有研究表明，胎兒暴露于母親糖尿病會導(dǎo)致其兒童期和成人期發(fā)病的肥胖以及糖尿病，是除了肥胖和遺傳易感性以外的風險因素[3, 4]。

糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)病誘因包括長期饑餓（如妊娠劇吐、進食不足）、高脂飲食、酒精中毒、糖尿病治療不當、創(chuàng)傷、分娩、感染等因素，可導(dǎo)致糖代謝紊亂，脂肪酸分解加速，肝臟產(chǎn)生酮體增加，繼而發(fā)生代謝性酸中毒[2, 3]。

更為重要的是由于幾個與妊娠相關(guān)的代謝環(huán)境改變，使得孕婦不論是否存在糖尿病都能發(fā)生酮癥酸中毒（圖 1）。妊娠被認為是一種處于“抗胰島素”狀態(tài)，在妊娠 36 周時，胰島素敏感性降低了 56%。導(dǎo)致胰島素敏感性下降的原因包括母體血清雌激素、孕酮、皮質(zhì)醇、人胎盤催乳素、TNF-α和催乳素濃度增加[2, 3]。

圖1. 妊娠期易患酮癥酸中毒機理[5]

妊娠期糖尿病酮癥酸中毒可危及孕婦與胎兒生命。對母體的影響主要是酸中毒、嚴重脫水、電解質(zhì)失衡，進一步可致周圍循環(huán)衰竭及中樞神經(jīng)功能障礙。治療過程中大量補液、使用胰島素，使鉀離子從細胞外轉(zhuǎn)移到細胞內(nèi)，血鉀水平明顯下降，可引起嚴重的低鉀血癥，誘發(fā)心律失常，甚至心臟驟停，也是引起患者死亡的主要原因。

對胎兒的影響為圍產(chǎn)兒病死率明顯增高，在9~37.5%不等，且與孕婦酮癥酸中毒的嚴重程度相關(guān)[5]。此外，酮癥酸中毒遠期可影響新生兒的智力與中樞神經(jīng)功能等重要臟器的發(fā)育[6]。

發(fā)生于妊娠期以及分娩前后的妊娠期糖尿病酮癥酸中毒，其診治涉及到多學(xué)科，關(guān)系到母嬰生命及他們?nèi)蘸箝L期健康問題，值得跨學(xué)科從長計議。妊娠期糖尿病痛癥酸中毒患者的產(chǎn)后隨訪也是一個重要的環(huán)節(jié)，只是超出了本文討論的范圍。此外，妊娠期饑餓性酮癥發(fā)生在少數(shù)孕婦因為嚴格控制飲食致攝入不足導(dǎo)致低血糖，促發(fā)體內(nèi)糖異生而出現(xiàn)酮癥。它與妊娠期糖尿病酮癥酸中毒的重要區(qū)別在于血糖正常偏低，詳細內(nèi)容不在本文討論之列。 

預(yù)防

如果能預(yù)防妊娠期糖尿病的發(fā)生，妊娠期糖尿病酮癥酸中毒的預(yù)防就不是討論的話題了。其實，妊娠期糖尿病是個日益增長的人類健康流行病學(xué)問題。它與婦女本人及其子女的短期和長期不良健康問題緊密相關(guān)，妊娠前及或妊娠期預(yù)防妊娠期糖尿病的重要性遠不限于此。盡管沒有高質(zhì)量的數(shù)據(jù)證據(jù)，從目前研究看到，改善妊娠前及妊娠期飲食管理和生活方式有望打破妊娠期糖尿病、兒童肥胖和糖尿病的惡性循環(huán)，最終改善全球婦女及其子女的健康，阻止或延緩糖尿病的發(fā)病，延長壽命。有充分證據(jù)證明的妊娠期糖尿病高危因素，包括非改變因素：高齡產(chǎn)婦、糖尿病家族史、既往妊娠期糖尿病史、巨大兒史、非高加索種族/族裔、遺傳因素；及可改變因素：超重或肥胖、吸煙 [7, 8] 。

有足夠證據(jù)顯示，在妊娠前和/或妊娠期增加20%娛樂性體育活動[9]、尤其是妊娠前運動，可降低高達50%的風險[10]。但應(yīng)該避免劇烈運動[11]。至于妊娠期和妊娠前的飲食因素與妊娠期糖尿病風險，有限的證據(jù)表明妊娠早期血漿維生素 D 和維生素 C 濃度低于正常以及妊娠期膳食脂肪攝入量過高可能與妊娠期糖尿病的病因有關(guān) [8, 12]。妊娠前飲食和妊娠期糖尿病風險的研究主要基于觀察回顧性的 NHS-II 數(shù)據(jù)，目前發(fā)現(xiàn)潛在妊娠前飲食有害因素包括含糖飲料、血紅素鐵攝入量（紅肉）、油炸食品 、動物脂肪和動物蛋白 ，即碳水化合物含量低但動物脂肪含量高的飲食和蛋白質(zhì)。潛在的有益飲食因素包括合理控制飲食，大量攝入水果、綠葉蔬菜、家禽和魚類、地中海飲食以及堅果和纖維食品。通過妊娠前飲食、活動、不吸煙和體重指數(shù)整體綜合管理結(jié)果表明，無論妊娠期糖尿病風險高低如何，其預(yù)防率可高達 45% [13]。

上述內(nèi)容和百姓傳統(tǒng)說法“管住嘴、邁開腿”不謀而合，加上“不（被動）抽煙”理應(yīng)成為很多醫(yī)院已經(jīng)開展的妊娠前保健、優(yōu)生優(yōu)育的科學(xué)內(nèi)涵。妊娠前婦女健康管理也為發(fā)現(xiàn)妊娠前糖尿病患者的診斷和優(yōu)化治療奠定了基礎(chǔ)。具有高危因素的妊娠前婦女（框1）是主要針對人群。

框1. 妊娠合并糖尿病或妊娠期糖尿病的早期篩查策略

亞裔超重或肥胖（體重指數(shù)>23，其他人種體重指數(shù)>25），及有下列至少一項額外高危因素者:

缺乏體能運動

 糖尿病患者一級親屬

曾分娩體重>4,000g的胎兒(大約9磅)

妊娠期糖尿病病史

 高血壓病史(血壓≥140/90mmHg或高血壓病治療中)

高密度脂蛋白水平<35mg/dL(0.90mmol/L)，甘油三酯水平>250mg/dL(2.82mmol/L)

多囊卵巢綜合征

既往檢查糖化血紅蛋白水平>5.7%，糖耐量減低，或空腹血糖異常

其他與胰島素抵抗相關(guān)的臨床因素(如妊娠前體重指數(shù)>40 kg/m2，黑棘皮癥)

心血管病史

根據(jù)文獻改編 the American Diabetes Association. Classification and Diagnosis of Diabetes. Diabetes Care 2017;40 (Suppl. 1):S11–S24.

建議根據(jù)當?shù)蒯t(yī)療資源，針對高危人群進行以下管理[14]：

建議有計劃妊娠的糖耐量異常或空腹血糖異常（即糖尿病前期）的婦女，進行妊娠前咨詢；產(chǎn)后1年以上計劃妊娠者，在計劃妊娠前行口服糖耐量試驗，或在妊娠早期行口服糖耐量試驗。血糖正常者，需在妊娠24~28周再行口服糖耐量試驗。從而早期發(fā)現(xiàn)糖尿病及其潛在的人群，爭取通過優(yōu)化管理，避免糖尿病的發(fā)生?？诜悄土吭囼炗卸喾N不同的辦法和標準，詳細參見所在地的規(guī)定。

遵循統(tǒng)一妊娠前檢查的原則，通過全面體格檢查，結(jié)合必要的實驗室與影像學(xué)檢查，聯(lián)合?？漆t(yī)師明確診斷，開始治療。糖尿病患者查心電圖、心臟彩超、腎功能、眼底以及糖化血紅蛋白，幫助確定糖尿病分級，了解是否并發(fā)嚴重心血管疾病、腎功能減退或眼底增生性視網(wǎng)膜病變、心臟受累程度。對可以受孕者，優(yōu)化治療后受孕；對不宜妊娠或已妊娠需要終止妊娠的情況作出判斷和相應(yīng)處理。

對妊娠前已經(jīng)患有糖尿病并服用降糖藥者，因為口服降糖藥物可通過胎盤且缺乏長期安全性研究數(shù)據(jù)，美國糖尿病學(xué)會與美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會建議，妊娠前改用胰島素控制血糖達到或接近正常后再妊娠。在某些特定情況下，如患者拒絕接受胰島素治療、產(chǎn)科醫(yī)務(wù)工作者不能安全管理胰島素的使用、患者不能負擔胰島素治療費用，在與患者討論過口服藥安全性數(shù)據(jù)有限和因較高失敗率而需要胰島素補充治療的情況下，可用二甲雙胍（很少使用格列本脲）作為妊娠前和妊娠期糖尿病患者的合理替代藥物。

產(chǎn)前檢查診治是目前已經(jīng)廣泛采用的妊娠前/妊娠期糖尿病合并酮癥酸中毒的預(yù)防措施。它主要通過嚴格妊娠期糖尿病篩查，早期發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化管理，將妊娠期糖尿病對母嬰的不良影響降低到最低點[14]。

所有妊娠期婦女均需要基于血糖值的實驗室檢查進行妊娠期糖尿病篩查。建議妊娠24周及以上（篩查一般在妊娠24~28周進行）孕婦篩查妊娠期糖尿病。在美國，約95%的產(chǎn)科醫(yī)生將50g-1小時口服糖耐量試驗作為妊娠期糖尿病的統(tǒng)一篩查項目。

當患者通過飲食調(diào)整血糖控制良好的話，監(jiān)測血糖的頻次與模式可根據(jù)妊娠周數(shù)、孕婦依從性等進行調(diào)整，但建議不得少于一天內(nèi)2次血糖監(jiān)測。美國糖尿病學(xué)會與美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會建議：為降低巨大兒的發(fā)生率，空腹血糖或餐前血糖應(yīng)低于5.3mmol/L (95mg/dL)，餐后1小時血糖應(yīng)低于7.8mmol/L  (140mg/dL)，餐后2h血糖低于6.7mmol/L (120mg/dL)。

當飲食控制血糖不滿意時，如空腹血糖≥5.3mmol/L (95mg/dL)，餐后1小時血糖≥7.8mmol/L (140mg/dL)，餐后2h血糖≥6.7mmol/L (120mg/dL)，常加用胰島素進行血糖調(diào)節(jié)，起始劑量為每天0.7-1.0U/kg。 

預(yù)警

妊娠期糖尿病酮癥酸中毒往往有明顯的臨床誘因，一旦發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者出現(xiàn)以下情況[框2]，需要引起警覺，應(yīng)該盡快治療或處理相關(guān)臨床問題，阻斷這些誘因，避免發(fā)展演變成酮癥酸中毒。

框2. 糖尿病酮癥酸中毒的誘發(fā)因素[15]

長期嘔吐、饑餓

感染（腎盂腎炎、呼吸道感染、絨毛膜羊膜炎、耳部感染、蜂窩織炎、牙周膿腫）

新/未確診的糖尿病

血糖控制不佳或治療依從性差

胰島素泵故障

使用 β-擬交感神經(jīng)藥物減少子宮收縮

使用皮質(zhì)類固醇促胎兒肺成熟或治療慢性內(nèi)科疾病

糖尿病性胃輕癱

臨床表現(xiàn)通常沒有特異性，但進展迅速。出現(xiàn)下列表現(xiàn)者，臨床醫(yī)護人員需高度警覺，盡快通過實驗室檢查做出診斷[框3]。

框3. 糖尿病酮癥酸中毒常見體征和癥狀[15]

換氣過度—呼吸急促

竇性心動過速

低血壓或脫水

遲鈍、定向障礙或昏迷

庫斯莫（Kussmaul）呼吸或果味呼吸

胎心異常（Nonreassuring fetal tracing）

多尿或多飲

惡心或嘔吐

腹痛或?qū)m縮

視野模糊

肌肉乏力

靜脈血采集血漿葡萄糖、血清電解質(zhì)、腎功能（包括血尿素氮和血清肌酐）、血清滲透壓、（定量或定性）血清酮體、血氣分析和中段尿液分析和尿酮體應(yīng)作為初步評估的一部分[16]。英國聯(lián)合糖尿病協(xié)會 (the Joint British Diabetes Society，JBDS) 對妊娠期糖尿病酮癥酸中毒的診斷標準包括[17] ：

尿酮體陽性 (≥++) 或血清酮體>3.0 mmol/L（高危病例血清酮體>1.5mmol/L）。

靜脈血 pH <7.30 和/或碳酸氫鹽 <15 mmol/L的代謝性酸中毒。

陰離子間隙代謝性酸中毒（Na-[Cl+HCO3]）>12 mmol/L [16]。

由于妊娠期間尿糖陽性并不能真正反映孕婦的血糖水平，不建議將尿糖作為妊娠期常規(guī)監(jiān)測手段。血糖可以采用常規(guī)生化血糖或末梢血糖監(jiān)測，皮下連續(xù)血糖監(jiān)測在緊急情況下的作用還有待證實[18]。 

應(yīng)急

去除誘因，包括控制感染、解決劇吐、增強治療順應(yīng)性等減少酮體和其他不良代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，對于控制酮癥酸中毒非常重要。同時還要針對性地糾正低血容量、酸中毒、高血糖和電解質(zhì)紊亂，減少母嬰死亡率和并發(fā)癥。診治過程中對母胎應(yīng)加強監(jiān)測。

表1. 妊娠期糖尿病酮癥酸中毒緊急處理及后續(xù)管理[5, 15]

一） 補液

●    總體液丟失約為6~10 L，應(yīng)在 24~36 小時內(nèi)補足。

●    等滲晶體是首選液體，第一小時給予負荷量15~20 mL/kg/h，隨后減至5~15 mL/kg/h。

●    補液種類，最初幾小時的液體復(fù)蘇均用等滲晶體液，脫水改善后，補液依患者血鈉濃度而定，血鈉正?；蛟龈哒撸x0.45%氯化鈉注射液，血鈉低者繼續(xù)用0. 90%氯化鈉注射液。

●    如果血糖下降至 < 11.1 mmol/ L ( 200 mg/dL)，則應(yīng)開始使用含有5%～10%葡萄糖液體，并同時繼續(xù)靜脈輸注胰島素（劑量見本表第二項）。

●    在使用靜脈胰島素時，應(yīng)監(jiān)測血流動力學(xué)指標、出入量、血鈉（每 4~6 小時）、每小時血漿或末梢血的血糖。

二） 靜脈胰島素

●    目標: 通過胰島素治療盡快糾正高血糖和酮癥酸中毒，以消除陰離子間隙、糾正代謝性酸中毒為終點（并非酮癥陰性）。

●    靜脈使用普通（短效）胰島素。

●    根據(jù)血鉀濃度，啟動胰島素治療。如果血鉀 < 3.3mmol/ L，禁用胰島素。

●    胰島素劑量

根據(jù)血糖高低，可選擇初始負荷量：0.1~2.0u/kg 靜脈推注）。

胰島素靜脈起始量為0.1u/ kg/ h連續(xù)微泵輸注。

開始靜脈輸注胰島素后的第一小時內(nèi)，如果血糖沒有降低2.7~3.8 mmol/ L（50~70 mg/dL），隨后胰島素劑量則應(yīng)加倍，每小時調(diào)整，直至血糖達到理想水平。

當血糖下降至 < 11.1 mmol/L ( 200 mg/ dL)， 酮癥酸中毒仍未糾正時，繼續(xù)使用胰島素，并加用5%～10%葡萄糖液體(每2～4 g葡萄糖/1 u胰島素)。

血糖達到 8.3~11.1 mmol/L（ 150~200 mg/dL），胰島素劑量應(yīng)降至 0.05~0.10u/kg/ h，直至陰離子間隙消除、代謝性酸中毒糾正。然后開始著手后續(xù)管理（見本表第六項）。

三） 糾正電解質(zhì)紊亂

鉀：

●    糾正酮癥酸中毒時，鉀離子向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移產(chǎn)生低鉀血癥(酸中毒時的正常血鉀值為假象)。 

●    血鉀 < 3. 3 mmol/L，禁用胰島素。

●    血鉀 3. 3~5.0 mmol/L之間，每升靜脈液中加鉀(20~40 mmol)。

磷：

●    血磷 0.05~0.10 mmol/L(1~2 mg/dL)時建議補充。

碳酸氫鹽：

●    一般不推薦(因為它會加重組織/胎兒低氧血癥、低鉀血癥、細胞內(nèi)酸中毒和腦水腫)，除非血氣顯示 pH < 7。

四） 去除誘因

●    糾正感染、劇吐、治療順應(yīng)性等（詳見框2. 糖尿病酮癥酸中毒的誘發(fā)因素）。

五） 嚴密監(jiān)測

●    孕婦：前4小時持續(xù)監(jiān)測氧飽和度，每15分鐘測生命體征，每小時尿量，每1~3小時測動脈血氣、血酮體、電解質(zhì)、血糖、陰離子間隙。

●    胎兒：妊娠24~28周以上持續(xù)胎心監(jiān)護（根據(jù)當?shù)貙τ猩鷻C兒的定義）。

六）后續(xù)管理

●    胰島素的后續(xù)治療：

開始皮下注射長效胰島素，2小時后停止靜脈輸注短效胰島素。

皮下注射胰島素劑量應(yīng)按體重計算。

根據(jù)空腹和三餐后2小時末梢血糖監(jiān)測調(diào)整胰島素劑量

營養(yǎng)、糖尿病和胰島素使用咨詢科普宣教。

●    在產(chǎn)程中及圍術(shù)期密切監(jiān)測血糖、尿酮體，及時發(fā)現(xiàn)血糖變化，調(diào)整胰島素用量，保持孕婦血糖正常，以防發(fā)生酮癥酸中毒和新生兒低血糖。

●    對血糖控制不佳的患者包括需要使用胰島素或口服降糖藥物治療以及血糖不易控制者，需要在妊娠24~32周開始進行胎兒監(jiān)護。胎兒監(jiān)護的決定和啟動時間視當?shù)貙τ猩鷻C兒定義和是否同時伴有其他產(chǎn)科并發(fā)癥而定。非藥物血糖控制良好的孕產(chǎn)婦和普通孕產(chǎn)婦一樣無需額外胎兒監(jiān)護。

終止妊娠決斷

妊娠晚期胎兒監(jiān)護和終止妊娠是產(chǎn)科臨床管理的重要一環(huán)。糖尿病孕產(chǎn)婦本身不是剖宮產(chǎn)、手術(shù)助產(chǎn)、會陰側(cè)切的指征[14]。

對非藥物血糖控制良好而無其他產(chǎn)科指征的孕婦不應(yīng)在妊娠39周前終止妊娠，最遲可期待至妊娠40 6/7 周。應(yīng)用胰島素血糖控制良好且無其他合并癥的妊娠期糖尿病孕婦，可期待至預(yù)產(chǎn)期，但最好在39 0/7-39 6/7周間終止妊娠。

血糖控制不良的妊娠期糖尿病患者，盡管缺乏血糖水平高低與終止妊娠的關(guān)聯(lián)性和終止妊娠時機上的證據(jù)，在權(quán)衡終止妊娠時機的早產(chǎn)風險與面臨的死胎風險后，專家們支持在37 0/7~38 6/7孕周之間終止妊娠。

34 0/7 -36 6/7孕周間的計劃性晚期早產(chǎn)應(yīng)限于住院治療也不能改善血糖或胎兒監(jiān)護異常的妊娠期糖尿病患者。如果考慮緊急剖宮產(chǎn)時，也需在患者酮癥酸中毒得到控制、病情穩(wěn)定之后實施。

綜上所述，充分認識妊娠期糖尿病酮癥酸中毒的危害、易發(fā)性、臨床特點，多級預(yù)防、診斷、預(yù)警監(jiān)控，應(yīng)急治療和糾正病因，積極補液和應(yīng)用胰島素降糖消酮，糾正電解質(zhì)紊亂和酸中毒，并對終止妊娠時機做出恰當決斷，可改善母兒臨床結(jié)局。

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Journal of No Pain Labor & Delivery 

- Global Health Initiative 

（ISSN: 2475-711X）

無痛分娩中國行雜志

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減肥竟然引起酮癥酸中毒？6種方式教你避免酮癥酸中毒
妊娠糖尿病

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