結(jié)腸癌的輔助化療：共識與爭議

 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院腫瘤科 梁后杰 李建軍

梁后杰教授

PPT之一

PPT之二

    結(jié)腸癌是嚴重危及人類健康的常見惡性腫瘤之一。根據(jù)國內(nèi)部分地區(qū)的統(tǒng)計資料，我國結(jié)腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢。手術(shù)切除是結(jié)腸癌主要的治療手段，術(shù)后5年生存率大約在70%，有40%~50%患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)患者失去再治愈的機會。因此，尋找有效的術(shù)后輔助治療手段以殺滅微小的腫瘤轉(zhuǎn)移灶，從而提高術(shù)后無病生存率和延長總生存期，成為腫瘤學(xué)家共同關(guān)注的焦點。

    結(jié)直腸癌輔助化療從20 世紀(jì)50 年代應(yīng)用噻替哌(Thiotepa)開始，早期的臨床試驗比較了術(shù)后輔助化療(化療藥物主要包括Thiotepa、5-FU、FUDR、Me-CCNU 等)與單純手術(shù)切除對患者生存率的影響，統(tǒng)計結(jié)果顯示并無明顯差異。直到1988 年，Buyse等發(fā)表了第一個結(jié)直腸癌輔助治療有效的Meta分析，該分析總病例數(shù)達6800 例，比較了結(jié)直腸癌輔助化療與單純手術(shù)的效果，結(jié)果表明以5-FU 為基礎(chǔ)的輔助化療可使5年生存率提高2.3%~5.7%，雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但5 年生存率提高5%，可導(dǎo)致中位生存期延長10個月。同年，NSABP C-01臨床試驗結(jié)果顯示，對Dukes′B期和Dukes′C期結(jié)腸癌術(shù)后進行輔助化療(MOF方案，379 例)與單純手術(shù)(394 例)相比較，可改善5 年生存率(67%vs.60%，P＝0.07)，此研究結(jié)果與80年代后期多項協(xié)作研究結(jié)果相符合。至此腫瘤學(xué)家達成共識，認為以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療可望提高結(jié)直腸癌的手術(shù)治療效果，并強烈推薦開展更大規(guī)模的臨床試驗，而且應(yīng)該針對復(fù)發(fā)危險性高的患者進行聯(lián)合化療。后來，多中心隨機對照試驗相繼證實5-FU/左旋咪唑(Levamisole，Lev)和5-FU/醛氫葉酸(Leucovorin，LV)作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療方案，確實能提高無病生存率和總生存率。隨著新藥奧沙利鉑(Oxaliplatin)、伊立替康(Irinotecan)、卡培他濱(Capecitabine，商品名Xeloda)等的上市，結(jié)腸癌的輔助化療又登上了一個新臺階。

    一、 以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療

    自從認識到5-FU化療可提高結(jié)腸癌手術(shù)治療效果以來，隨即開展了一系列大規(guī)模的隨機對照臨床研究。早期研究結(jié)果證實，與單獨手術(shù)相比，術(shù)后給予5-FU/ Lev輔助化療能明顯提高結(jié)腸癌患者無病生存率，因此NIH 于1990 年將5-FU/ Lev輔助化療作為Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療。1994年IMPACT的研究確定結(jié)腸癌術(shù)后應(yīng)用5-FU/ LV優(yōu)于單獨手術(shù)。接下來開展了5-FU/ LV與單獨5-FU比較的臨床研究，證實5-FU/ LV可明顯提高療效。之后對5-FU/ LV與5-FU/ Lev的療效進行比較，并對5-FU/ LV的用法、時間和劑量等方面進行了深入研究。

    (一) 5-FU/ Lev

    NCCTG 和Mayo醫(yī)院比較了單純手術(shù)、手術(shù)加5-FU/ Lev治療Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)腸癌的效果，聯(lián)合用藥使無病生存率明顯提高，Ⅲ期患者5 年生存率明顯高于單純手術(shù)組(62%vs.55%，P<0.05)。INT 0035 臨床試驗也證實Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后加用5-FU/Lev 較單純手術(shù)組復(fù)發(fā)率降低40%(P<0.0001)，死亡率降低33%(P=0.0007)，同時患者具有良好的耐受性。該研究中Ⅱ期病例數(shù)較少，統(tǒng)計結(jié)果無顯著性差異。1999年荷蘭NACCP報告5-FU/ Lev可使Ⅲ期結(jié)腸癌患者5 年無瘤生存率提高20%，Ⅱ期患者生存率的提高同樣具有統(tǒng)計學(xué)意義。但2003 年意大利的一項研究表明，Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后采用5-FU/ Lev化療方案與單獨使用5-FU 相比較，并不能明顯提高3 年無病生存率和總生存期，而毒性反應(yīng)反而增加(主要是白細胞減少和肝臟毒性)。因此，Lev應(yīng)用于結(jié)腸癌輔助化療的合理性受到了質(zhì)疑。

    (二) 5-FU/ LV

    LV 應(yīng)用于5-FU 化療中似乎更為合理，LV 通過穩(wěn)定5-FdUMP(5-Fu 的活化代謝產(chǎn)物)、胸苷酸合成酶(TS)和甲撐四氫葉酸形成的三重復(fù)合物這種生化調(diào)節(jié)機制，延長對胸苷酸合成酶的抑制，使5-FU的細胞毒作用增強。IMPACT試驗10 年隨訪結(jié)果顯示5-FU/ LV使Ⅲ期結(jié)腸癌患者死亡率降低30%(P=0.003)；NSABP C-03試驗證實與1 年的MOF相比，1 年的5-FU/ LV可使死亡率降低32%，而NSABP C-01試驗已證實MOF方案可提高Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后的5 年生存率，因此結(jié)腸癌輔助化療主張采用5-FU/ LV方案。2004 年Gill發(fā)表的一個集合分析(pooled analysis)結(jié)果也表明，以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療(包括5-FU/ LV、5-FU/ Lev)確實能提高Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后的5 年無病生存率(58%vs.42%，P<0.01)和總生存期(61%vs.51%，P<0.01)，并且能改善Ⅱ期結(jié)腸癌的5 年無病生存率(76%vs.72%，P=0.049)。

    1990 年曾將5-FU/ Lev化療1年作為高危Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。O’Connell等的臨床試驗結(jié)果顯示，6 個月Mayo方案(5-FU/ 低劑量LV)與12 個月的標(biāo)準(zhǔn)5-FU/ Lev 方案療效相似，而6個月的5-FU/ Lev療效較差，不推薦臨床使用。NSABP C-04研究比較了12個月每周一次5-FU/ LV(高劑量)或同樣5-FU/ LV+Lev和5-FU/ Lev在結(jié)腸癌輔助化療中的作用，結(jié)論是療效相當(dāng)。德國AGO 研究結(jié)果顯示，1 年的5-FU/ LV與1 年的5-FU/ Lev比較，疾病進展時間明顯延長(58 月vs.49月，P=0.037)，4 年總生存率明顯提高(72.8%vs.65.3%，P=0.0089)。INT 0089 試驗病例總數(shù)達到3794 例，隨機比較12個月的5-FU/ Lev、8 個月的5-FU/ LV(高劑量，每周1 次)、6 個療程的Mayo(低劑量LV)和6 個療程的Mayo加Lev，最終報告結(jié)果顯示，經(jīng)過10 年隨訪，可評價病例3561例，各組的DFS和OS均無明顯差異，而在不良反應(yīng)方面，高劑量LV組不良反應(yīng)輕微，低劑量LV組或Lev組4~5級毒副反應(yīng)發(fā)生率較高，而Lev 和低劑量LV 組不良反應(yīng)發(fā)生率最高，其結(jié)論支持結(jié)腸癌術(shù)后采用高劑量LV。而在QUASAR 研究報告中，分別比較了高或低劑量LV以及Lev在5-FU輔助化療中的作用，療程均為6 月，結(jié)果顯示在3 年DFS和OS方面，高劑量LV組與低劑量組相當(dāng)，Lev組與安慰劑組相當(dāng)，而在不良反應(yīng)方面，低劑量LV組發(fā)生率較低。

    (三) 持續(xù)靜脈注射5-FU

    由于5-FU半衰期僅10~20分鐘，是典型的時間依賴性藥物，采取持續(xù)靜脈注射(continuous infusion，CI)的方法可能明顯地增加藥物與癌細胞接觸時間，從而提高療效并減少血液學(xué)毒性，因此認為持續(xù)靜脈注射優(yōu)于快速靜脈推注(IV Bolus)和短時間靜脈滴注。美國Mayo方案一度作為Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療，但是毒性顯著。比較持續(xù)靜脈注射與快速靜脈注射療效優(yōu)劣的大宗臨床研究主要有4 個(分別是法國的GERCOR和NCCTG、INT 0153、英國的SAFFA)，其結(jié)論均是二者的療效相當(dāng)，持續(xù)靜脈注射給藥方案的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但可能出現(xiàn)嚴重不良事件(如手-足綜合征、神經(jīng)毒性、死亡)。綜上所述，對于以5-FU為基礎(chǔ)的Ⅲ期結(jié)腸癌的輔助化療，目前一致認為：(1) 5-FU/ LV優(yōu)于5-FU/ LEV方案；(2) 采取5-FU/ LV方案時，高劑量LV 與低劑量LV療效相當(dāng)；(3) Mayo Clinic方案(每月方案)與Roswell-Park方案(每周方案)在結(jié)腸癌輔助化療中的療效相似；(4) 5-FU/ LV治療6 個月與12 個月效果相當(dāng)；(5) 5-FU持續(xù)靜脈注射與快速靜脈注射療效相似，前者副反應(yīng)較少，但更嚴重；(6) 5-FU聯(lián)合LV 再加上Lev并不能提高臨床活性。

    二、 口服氟嘧啶類藥物

    口服氟嘧啶類藥物主要有UFT(也稱carmofur)和卡培他濱(商品名Xeloda，希羅達)。日本Sakamoto等對3 項試驗共5233例結(jié)腸癌患者術(shù)后口服UFT的隨機研究作Meta 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5年的無病生存率和總生存期均比單純手術(shù)治療的對照組為優(yōu)(危險比分別為0.85 和0.89，P=0.001和0.04)。在NSABP C-06研究中，1608例Ⅱ期(47%)或Ⅲ期(53%)結(jié)腸癌患者術(shù)后隨機接受UFT+LV (UFT 300 mg/m2/d，LV 90 mg/d，d1~d28，5 周為1 療程)共5 個療程，結(jié)果與Roswell-Park 方案組(3 個療程)相比較，兩組的5 年DFS(74.5%vs.76.4%，P=0.62)和OS(78.7%vs.78.7%，P=0.88)無顯著性差異，毒性反應(yīng)相似，故認為口服UFT+LV可取得和靜脈5-FU/ LV相似的療效。

    X-ACT 試驗共有1987 例可完全切除的Ⅲ期結(jié)腸癌患者進入研究，患者被隨機分入研究組(希羅達2500mg/m2，服用14 天，休息1 周，21 天為1 周期，共8 個周期)或?qū)φ战M(Mayo C1inic方案，共6個周期)，結(jié)果顯示，研究組和對照組的3 年DFS 分別為64.2%和60.6%(P=0.05)；3 年無復(fù)發(fā)生存(RFS)分別為65.5%和61.9%(P=0.04)，可降低14%的復(fù)發(fā)風(fēng)險；3 年OS分別為81.3%和77.6%(P=0.07)，可降低16%的死亡危險。希羅達在DFS 方面有優(yōu)于5-FU/ LV的趨勢，在OS 上亦有此趨勢，而在RFS 上希羅達顯著優(yōu)于5-FU/ LV。安全性方面發(fā)現(xiàn)除了手足綜合征之外，其他不良反應(yīng)希羅達組都明顯低于5-FU/ LV組。因此可以認為，希羅達在結(jié)腸癌輔助化療中的作用至少與Mayo Clinic方案相當(dāng)。

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