撰文：山東大學 Dr.ZHAO

本文審核專家：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶教授

引言

最新的研究顯示，在六項臨床試驗中，31名卵巢癌患者接受了NK細胞的過繼轉(zhuǎn)移治療。大多數(shù)患者在治療后病情穩(wěn)定，且副作用較輕。這為NK細胞治療卵巢早衰提供了初步的成功案例，展示了NK細胞治療的潛力和多樣性。

在抗癌的戰(zhàn)場上，我們的免疫系統(tǒng)是最強大的盟友之一。今天，我們來看看自然殺傷細胞（NK細胞）作為免疫戰(zhàn)士是如何成為治療卵巢癌的新希望的。

卵巢癌因其早期癥狀不明顯，常常被稱為"沉默的殺手"。許多患者在確診時已經(jīng)處于疾病晚期，五年生存率僅為29%。傳統(tǒng)的治療手段包括手術(shù)和化療，但多數(shù)患者會在三年內(nèi)復發(fā)。NK細胞是免疫系統(tǒng)中的"特種部隊"，它們對腫瘤細胞的識別不是抗原依賴性的，無需預先致敏就能直接殺死腫瘤細胞。

近年來，科學家們發(fā)現(xiàn)NK細胞在治療某些癌癥方面顯示出巨大潛力。《Gynecologic Oncology》雜志上一篇題為"Harnessing natural killer cells for the treatment of ovarian cancer" 研究了卵巢癌對NK細胞功能的影響、當前治療對NK細胞生物學的影響，以及NK細胞治療對卵巢癌的療效證據(jù)[1]。

最新的研究顯示，在六項臨床試驗中，31名卵巢癌患者接受了NK細胞的過繼轉(zhuǎn)移治療。大多數(shù)患者在治療后病情穩(wěn)定，且副作用較輕。這為NK細胞治療提供了初步的成功案例，展示了NK細胞治療的潛力和多樣性。

NK細胞通過以下幾種機制發(fā)揮殺傷作用：

（1） 釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒；

（2） 通過NK細胞上的TNF相關(guān)凋亡誘導配體（TRAIL）和Fas配體誘導腫瘤細胞凋亡；

（3）產(chǎn)生促炎細胞因子如干擾素γ（IFN-γ）等促進先天性和適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。

靜脈灌注：NK細胞治療卵巢癌的常用方式

臨床試驗一：這項研究包括14名卵巢癌患者[2]，他們先接受了化療（環(huán)磷酰胺和氟達拉濱）的預處理，然后接受異體NK細胞和IL-2的靜脈內(nèi)灌注。盡管沒有觀察到NK細胞在體內(nèi)的持續(xù)擴增，但治療后三個月的CT掃描顯示，4名患者實現(xiàn)了部分緩解，8名患者病情穩(wěn)定。

臨床試驗二：這項研究涉及兩名卵巢癌患者[3]，他們接受了來自健康捐贈者的外周血單核細胞來源的NK細胞治療。其中一名患者在接受單次NK細胞灌注后達到了病情穩(wěn)定，而另一名患者在接受三次每周灌注后病情有所進展。

圖片來自文獻[4]

臨床試驗三：這項臨床描述了第一例接受NK細胞作為初級治療的卵巢癌患者[4]。這位60歲的患者接受了體外擴增、高度活化的異體NK細胞治療，治療過程中未出現(xiàn)副作用，并且病情有了顯著改善，CA125水平顯著下降，所有腹水消失，CT掃描顯示腫瘤體積減少。

臨床試驗四：一項針對200名癌癥患者（包括40名卵巢癌患者）的研究[5]，正在探討自體體外擴增NK細胞治療的效果。治療將與化療和靶向療法結(jié)合使用，并計劃每三周重復靜脈內(nèi)灌注。

腹腔內(nèi)灌注：未來治療的新方向

與傳統(tǒng)的靜脈注射相比，腹腔內(nèi)灌注NK細胞可能更直接地作用于卵巢癌所在的腹腔，提高治療效果。目前，一些臨床試驗正在探索這種方法的有效性。

臨床試驗五：目前正在進行的試驗，研究了在鉑類耐藥的卵巢癌患者中，腹腔內(nèi)灌注FATE-NK100（體外擴增的終端分化適應(yīng)性NK細胞）的可行性[6]。初步結(jié)果顯示，在接受重復NK細胞灌注的患者中，病情穩(wěn)定并有腫瘤縮小的跡象。

臨床試驗六：這是一項新開展的試驗，研究了在復發(fā)性卵巢癌患者中，腹腔內(nèi)單次灌注高度活化NK細胞的安全性和可行性[7]，這些NK細胞是從臍帶血CD34+造血干細胞和祖細胞體外生成的。

免疫細胞治療卵巢癌的未來發(fā)展思考

在針對卵巢癌治療的一系列臨床試驗中，科學家們通過將具有殺死腫瘤細胞能力的NK細胞過繼轉(zhuǎn)移至患者體內(nèi)，觀察到大多數(shù)患者實現(xiàn)了病情穩(wěn)定，且治療的副作用較輕。盡管NK細胞在體內(nèi)的擴增和持久性仍需進一步提高，但初步結(jié)果顯示了NK細胞治療的潛力。特別是，通過腹腔內(nèi)灌注NK細胞的新興方法，有望更直接地作用于腫瘤所在區(qū)域，提高治療效果。目前，這些試驗正在積極探索NK細胞治療與其他治療方法的結(jié)合使用，以期為卵巢癌患者帶來更有效的新治療選擇。

目前有幾項臨床前研究描述了最大限度地發(fā)揮NK細胞過繼轉(zhuǎn)移效果的方法，大致可分為5種策略：1）基因修飾，2）與更有效的細胞因子組合，3）嵌合抗原受體（CAR）-NK細胞的構(gòu)建，4）與檢查點抑制劑聯(lián)合使用或5）與靶向治療聯(lián)合使用。

在目前的臨床試驗中，正在研究的是同種異體NK細胞過繼轉(zhuǎn)移的腹膜輸注（IP）方法。腹腔輸注可能使NK細胞療法在卵巢癌治療中更有價值。同時這些臨床試驗也突顯了未來研究需要解決的挑戰(zhàn)，例如提高NK細胞在體內(nèi)的擴增和持久性，以及如何最好地將NK細胞治療與其他治療方法結(jié)合。

這些臨床試驗為NK細胞在卵巢癌治療中的應(yīng)用提供了初步證據(jù)，并為未來的研究和治療策略指明了方向。關(guān)于NK細胞過繼轉(zhuǎn)移的臨床試驗大門已經(jīng)開啟，并且目前正在研究最大化NK細胞過繼轉(zhuǎn)移的效果。隨著研究的深入，我們期待NK細胞治療能夠為卵巢癌患者帶來更有效、更安全的治療方案。

1. Hoogstad-van Evert, Janneke S et al. "Harnessing natural killer cells for the treatment of ovarian cancer." Gynecologic oncology vol. 157,3 (2020): 810-816.

2. Geller, Melissa A et al. "A phase II study of allogeneic natural killer cell therapy to treat patients with recurrent ovarian and breast cancer." Cytotherapy vol. 13,1 (2011): 98-107.

3. Yang, Yaewon et al. "Phase I Study of Random Healthy Donor-Derived Allogeneic Natural Killer Cell Therapy in Patients with Malignant Lymphoma or Advanced Solid Tumors." Cancer immunology research vol. 4,3 (2016): 215-24.

4. Xie, Silun et al. "Allogenic natural killer cell immunotherapy of sizeable ovarian cancer: A case report." Molecular and clinical oncology vol. 6,6 (2017): 903-906.

5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03634501

6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03213964

https://clinicaltrials.gov/study/NCT03539406

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網(wǎng)址: 匯總6項臨床：NK細胞在卵巢癌患者中的使用與臨床結(jié)論 http://m.u1s5d6.cn/newsview695983.html