田孝東 北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科副主任醫(yī)師

1.化療是改善胰腺癌治療現(xiàn)狀的最大功臣

胰腺癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)胰腺癌發(fā)病率位列全部惡性腫瘤中排第9位，而相關(guān)死亡率位居惡性腫瘤的第6位。

近年來(lái)隨著外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和新的抗腫瘤藥物的不斷涌現(xiàn)，很多惡性腫瘤的治療效果有了突飛猛進(jìn)的提高，然而，令人遺憾的是在胰腺癌領(lǐng)域仍然沒(méi)有突破性進(jìn)展。雖然胰腺癌外科手術(shù)治療的安全性得到了顯著提高，但術(shù)后長(zhǎng)期生存情況的改善仍不理想。

胰腺癌患者一旦確診，總體5年生存率僅為8%左右。

對(duì)于能夠獲得根治性手術(shù)切除的病人來(lái)說(shuō)，其5年生存率約為20%~25%，中位生存期約為2年左右。

相對(duì)來(lái)說(shuō)，早期（腫瘤直徑小于2cm且沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）胰腺癌患者的治療效果更為理想，根治術(shù)后5年生存率有望達(dá)到40%左右。

而對(duì)于無(wú)法進(jìn)行根治切除的晚期胰腺癌患者來(lái)說(shuō)，如果不加治療或者治療效果不好（如對(duì)化療無(wú)反應(yīng)），則中位生存期僅為6-9個(gè)月，5年生存率為0%。

需要強(qiáng)調(diào)的是，上述根治術(shù)后的生存率，是在根治性手術(shù)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合了術(shù)后輔助化療的結(jié)果，大量的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌患者如果手術(shù)治療后不進(jìn)行輔助化療，其生存獲益將大打折扣。另一方面，對(duì)于無(wú)法行根治手術(shù)的晚期胰腺癌患者，化療也是目前最為重要的治療手段之一，研究表明，接受化療的晚期胰腺癌患者中位生存期明顯延長(zhǎng)，當(dāng)然具體生存時(shí)間獲益因人而異。因此，可以說(shuō)化療的進(jìn)步是近年來(lái)胰腺癌治療效果獲得提高的最大功臣。

2.化療的原理與要點(diǎn)：聯(lián)合化療、化療周期與療程

盡管目前胰腺癌還沒(méi)有特效的靶向治療藥物問(wèn)世，然而近年來(lái)在胰腺癌的化療領(lǐng)域仍取得了一定的進(jìn)展。顧名思義，化療及化學(xué)藥物治療，即利用化學(xué)藥物的毒性作用殺死體內(nèi)增殖活躍的腫瘤細(xì)胞。不同的化療藥物殺死不同腫瘤細(xì)胞的機(jī)理和效果并不相同，而且這種“毒性”作用是非選擇性的，也就是說(shuō)化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)機(jī)體正常的細(xì)胞造成傷害，尤其是機(jī)體里那些增殖活躍的細(xì)胞，如骨髓的造血細(xì)胞、消化道粘膜細(xì)胞等。另一方面，由于化療藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程需要經(jīng)過(guò)肝臟或者腎臟，因此也會(huì)對(duì)這些器官造成一定的負(fù)擔(dān)甚至損傷。這就是化療藥物的毒副作用，主要體現(xiàn)在骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝損傷、神經(jīng)毒性和腎毒性等方面。

所有的化療藥物均存在不同程度的毒副作用，因此人體根本無(wú)法耐受足以殺死所有腫瘤細(xì)胞的化療劑量，這種“傷敵一千，自損八百”的治療模式，決定了單一的化療藥物無(wú)法完成徹底消滅腫瘤細(xì)胞的任務(wù)。為此，學(xué)者們想到了應(yīng)用不同的化療藥物進(jìn)行組合治療，尤其是將具有不同殺傷機(jī)制、不同代謝途徑和不同毒副反應(yīng)的化療藥物組合應(yīng)用，既增加了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，還可以降低單一用藥的劑量從而減少毒副反應(yīng)，這是就聯(lián)合化療，是目前腫瘤化學(xué)治療的最重要的模式。

化學(xué)治療的另一個(gè)要點(diǎn)是化療周期和療程

絕大多數(shù)化療藥物對(duì)增殖活躍的腫瘤細(xì)胞更為敏感，但是狡猾的腫瘤細(xì)胞也有自己的求生辦法，即體內(nèi)始終會(huì)有小部分腫瘤細(xì)胞處理“休眠”狀態(tài)，而化療藥物對(duì)于這些休眠中的細(xì)胞是沒(méi)有殺傷作用的，等到體內(nèi)的化療藥物被代謝出去的時(shí)候，這些原本休眠的腫瘤細(xì)胞又會(huì)進(jìn)入增殖活躍的狀態(tài)，此時(shí)必須再進(jìn)行一輪化學(xué)藥物治療，才能將這一批進(jìn)入增殖狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞殺死，也就是下一周期的化療。不同的化療藥物殺死腫瘤細(xì)胞的機(jī)制和毒性反應(yīng)不同，因此開(kāi)始新一輪化療的時(shí)間也不相同，這就是不同化療方案的化療周期和給藥方案會(huì)有差異的原因，也是為何應(yīng)該盡可能按化療周期堅(jiān)持用藥的原因。

因此，每個(gè)化療周期化學(xué)藥物都會(huì)盡力將處于增殖狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞殺死，而對(duì)處于休眠狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞則“無(wú)能為力”。然而，隨著化療周期的增加，被迫進(jìn)入“增殖活躍”狀態(tài)而被殺死的腫瘤細(xì)胞越來(lái)越多，理論上來(lái)說(shuō)，經(jīng)過(guò)8-12個(gè)化療周期，即6個(gè)月左右的時(shí)間，體內(nèi)所有的腫瘤細(xì)胞都將被清除，這就是化療療程?？梢?jiàn)，術(shù)后盡早開(kāi)始化療、堅(jiān)持按化療周期按時(shí)用藥、盡量堅(jiān)持完成6個(gè)月左右（8-12個(gè)周期）的化療療程，才能達(dá)到最佳治療效果。

3.胰腺癌常用化療藥物和主要副作用

胰腺癌的化學(xué)治療，大致經(jīng)歷了3個(gè)段：

（1）1997年以前，只有氟尿嘧啶（5-FU）一種化療藥物應(yīng)用于胰腺癌的治療，且療效并不理想；

（2）1997年人們發(fā)現(xiàn)吉西他濱為對(duì)于胰腺癌的療效優(yōu)于氟尿嘧啶，從此吉西他濱單藥成為治療胰腺癌的首選藥物（也是唯一的藥物）；

（3）近十年來(lái)，替吉奧膠囊（相當(dāng)于一種口服的氟尿嘧啶，但療效更好）、白蛋白結(jié)合型紫杉醇等新型化療藥物不斷問(wèn)世，為胰腺癌的聯(lián)合化療方案提供了更多選擇，同時(shí)，一些傳統(tǒng)化療藥物的組合也被臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)可以顯著提高胰腺癌治療效果。

目前，臨床上應(yīng)用于胰腺癌治療的化療藥物主要有：吉西他濱、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、奧沙利鉑、伊利替康、替吉奧膠囊等藥物。下面分別對(duì)這些化療藥物的常見(jiàn)毒副反應(yīng)和注意事項(xiàng)做一簡(jiǎn)單介紹。

1. 吉西他濱

吉西他濱：即擇菲、健澤或其它產(chǎn)品。主要的毒副反應(yīng)是骨髓抑制，即血白細(xì)胞（WBC）減少，尤其是中性粒細(xì)胞減少，或者血小板減少、紅細(xì)胞減少等。因此應(yīng)用此藥的患者在每次進(jìn)行化療前和治療后，都必須注意血象變化，根據(jù)骨髓抑制程度，及時(shí)進(jìn)行對(duì)癥支持治療：輕度骨髓抑制可通過(guò)口服升高白細(xì)胞或血小板的藥物；中、重度骨髓抑制者需注射升白針或刺激血小板產(chǎn)生的針劑；必要時(shí)應(yīng)將化療時(shí)間推遲或調(diào)整劑量。白細(xì)胞減少的患者應(yīng)注意少參加聚會(huì)、出門帶口罩、注意保暖和飲食衛(wèi)生等，以防止細(xì)胞或病毒感染；血小板降低的患者則應(yīng)避免磕碰傷或食用堅(jiān)硬食物，以防止意外出血。紅細(xì)胞減少即貧血，需注意增加營(yíng)養(yǎng)，可補(bǔ)充含鐵食物或補(bǔ)鐵藥物，同時(shí)觀察是否有便血、黑便等出血現(xiàn)象。需要注意的是，化療藥物造成的骨髓抑制，多于用藥后2天左右開(kāi)始，可能持續(xù)至2周左右，因此如果用藥前即存在骨髓抑制表現(xiàn)，用藥后2-3天應(yīng)復(fù)查血常規(guī)，并定期監(jiān)測(cè)，即使結(jié)果正常，也需要在用藥后1周、2周或下次用藥前及時(shí)復(fù)查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理嚴(yán)重的骨髓抑制。如果發(fā)現(xiàn)3度以上嚴(yán)重的骨髓抑制則需根據(jù)情況及時(shí)治療并監(jiān)測(cè)，必要時(shí)調(diào)整用藥劑量和時(shí)間。當(dāng)然，如果化療過(guò)程中并無(wú)嚴(yán)重骨髓抑制，則不必頻繁驗(yàn)血。

吉西他濱的其它常見(jiàn)副作用包括胃腸道反應(yīng)（惡心和嘔吐、腹瀉等）、疲乏、肝功能異常、皮疹，等等。這些副反應(yīng)多可通過(guò)對(duì)癥處理或休息得到緩解。

2. 白蛋白結(jié)合型紫杉醇

白蛋白結(jié)合型紫杉醇：目前市場(chǎng)上有多家公司生產(chǎn)，進(jìn)口與國(guó)產(chǎn)均有，成分與療效并無(wú)顯著差異。白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)的紫杉醇藥物并不相同，不論藥物機(jī)理、適應(yīng)證、用藥方法和毒副反應(yīng)同，均不能和傳統(tǒng)紫杉醇藥物混為一談。白蛋白結(jié)合型紫杉醇人化療反應(yīng)相對(duì)輕微，主要是骨髓抑制，多為白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）減少，一般可耐受。其它副作用包括感覺(jué)神經(jīng)毒性（即手指麻木）、胃腸道反應(yīng)（惡心和嘔吐為主）、疲乏、肝功能異常，等等。這些副反應(yīng)多可通過(guò)對(duì)癥處理或休息得到緩解。需要注意的是，胰腺癌應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇時(shí)多與其它化療藥物聯(lián)合使用，最常見(jiàn)是聯(lián)合吉西他濱或者替吉奧膠囊等，因此其耐受性還取決于聯(lián)合用藥方案，尤其與吉西他濱聯(lián)合方案，骨髓抑制的副作用更為明顯。

3. 奧沙利鉑

奧沙利鉑：即樂(lè)沙定、艾恒或其它產(chǎn)品。該藥用于胰腺癌患者多是與氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊利替康聯(lián)合應(yīng)用（即FOLFIRINOX方案），或與吉西他濱聯(lián)合用藥。因此，雖然其單藥的毒副作用并不十分明顯，在聯(lián)合用藥時(shí)的副反應(yīng)則不容忽視。奧沙利鉑最常見(jiàn)的毒副作用是胃腸道反應(yīng)，以惡性、嘔吐為主，也可表現(xiàn)為腹瀉。惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道反應(yīng)一般在用藥2~3天內(nèi)明顯，以后會(huì)逐漸減輕，但每次化療過(guò)程中可能都會(huì)出現(xiàn)，一般可用抗嘔吐藥物(如甲氧氯普胺、昂丹司瓊、格拉司瓊或其它減輕胃腸道反應(yīng)的藥物等)控制。另一常見(jiàn)副作用是神經(jīng)毒性，即用藥后患者會(huì)出現(xiàn)手足發(fā)麻，尤其是接觸冷水或受涼刺激時(shí)更為明顯。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性副作用是劑量累積性的，且會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，即這種感覺(jué)異常會(huì)在整個(gè)化療期間持續(xù)存在，并隨著用藥總量的增加而加重，且持續(xù)至停止化療后一段時(shí)間（一般幾個(gè)月）才會(huì)慢慢恢復(fù)。盡管口服彌可保等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物可能減輕其神經(jīng)毒性，但總體而言并無(wú)明顯特效的治療方法，主要通過(guò)減少接觸冷空氣、冷水等刺激達(dá)到減輕癥狀的目的，而且由于其劑量依賴性，導(dǎo)致奧沙利鉑的總用藥量受到限制，一般經(jīng)過(guò)10-12個(gè)周期的化療，奧沙利鉑的神經(jīng)毒性作用就會(huì)達(dá)到極限量，因此必須停止用藥。此外，奧沙利鉑骨髓抑制的副反應(yīng)也較常見(jiàn)，多呈劑量依賴性，即可通過(guò)減量或?qū)ΠY處理得到緩解。其它副作用包括疲乏、肝功能異常、皮疹，等等。這些副反應(yīng)多可通過(guò)對(duì)癥處理或休息得到緩解。

4. 伊利替康

伊利替康：即開(kāi)普拓等。該藥用于胰腺癌患者主要與氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用（即FOLFIRINOX方案）。伊利替康最為顯著的副作用是胃腸道反應(yīng)，主要是腹瀉，與劑量相關(guān)，嚴(yán)重時(shí)可因劇烈腹瀉導(dǎo)致脫水。胃腸道反應(yīng)多可通過(guò)化療前預(yù)處理和服用止瀉藥物（如易蒙停等）控制。其它常見(jiàn)副作用有骨髓抑制、疲乏、肝功能異常等等。

5. 替吉奧膠囊

替吉奧膠囊：即愛(ài)斯萬(wàn)、維康達(dá)等。為口服氟尿嘧啶類藥物復(fù)方制劑，其組份為：替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀。其簡(jiǎn)單的作用原理為：藥物到達(dá)腫瘤內(nèi)部之后，利用腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的一種酶類，將前體藥物代謝生成氟尿嘧啶藥物，發(fā)揮抗腫瘤作用，因此與傳統(tǒng)氟尿嘧啶相比，替吉奧膠囊的抗腫瘤活性更強(qiáng)、副作用更輕微。主要副作用包括劑量限制性骨髓抑制、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、疲乏等。多可通過(guò)對(duì)癥處理或減量等得到緩解。

4、胰腺癌常用化療方案及臨床選擇

上述化療藥物應(yīng)用于胰腺癌的治療，可組成不同的聯(lián)合或單藥化療方案，臨床上需根據(jù)疾病情況、病人身體狀態(tài)、副反應(yīng)程度等因素，選擇應(yīng)用不同的化療方案。

從治療效果來(lái)看，目前的臨床研究的結(jié)果認(rèn)為：療效最好的化療方案是FOLFIRINOX方案（即氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊利替康聯(lián)合應(yīng)用），其次為白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的方案（AG方案），然后可能為白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊（AS）方案，再次為國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊（GS）方案，以及吉西他濱單藥或替吉奧膠囊單藥的方案。

當(dāng)然，化療療效好的同時(shí)必然意味著副作用更大，上述化療方案按照副反應(yīng)從大到小的順序排列：FOLFIRINOX方案→AG方案→吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊（GS）方案→白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊（AS）方案→吉西他濱單藥方案→替吉奧膠囊單藥方案。綜合上述療效與副作用等因素，國(guó)外對(duì)于中晚期無(wú)法手術(shù)切除的胰腺癌患者，多提倡使用FOLFIRINOX方案或AG方案聯(lián)合化療，術(shù)后輔助化療方案則推薦FOLFIRINOX方案或吉西他濱單藥（或聯(lián)合卡培他濱）方案化療?？紤]到FOLFIRINOX方案或AG方案聯(lián)合化療的副作用較大，患者往往難以耐受等問(wèn)題，我們?cè)谂R床實(shí)踐中僅對(duì)少數(shù)相對(duì)年輕、身體狀極好的晚期胰腺癌患者嘗試使用上述方案，而對(duì)于多數(shù)無(wú)法手術(shù)切除的中晚期胰腺癌（或者無(wú)法耐受FOLFIRINOX方案或AG方案）的患者，則更多采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧膠囊（AS）方案或吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊（GS）方案化療，而根治術(shù)后輔助化療方案則多采用吉西他濱聯(lián)合替吉奧膠囊（GS）方案，吉西他濱單藥方案主要用于無(wú)法耐受聯(lián)合化療的患者,替吉奧膠囊單藥的方案則主要用于少數(shù)需長(zhǎng)期維持化療的患者，或身體狀態(tài)較差無(wú)法耐受其它化療方案者。

總結(jié)

不同化療方案均有其固定的周期，藥物劑量需要根據(jù)患者身高、體重、體力狀況及副反應(yīng)等情況計(jì)算得出，而具體化療療程則需根據(jù)疾病的具體情況決定。一般而言，根治性切除手術(shù)后的輔助化療，總化療療程一般為6個(gè)月左右（建議在手術(shù)后2個(gè)月內(nèi)開(kāi)始化療）；對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除或者手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤患者，則應(yīng)盡早開(kāi)始化療，化療一般持續(xù)進(jìn)行，直到腫瘤進(jìn)展或副作用無(wú)法耐受，再根據(jù)情況更換治療方案；對(duì)于手術(shù)治療前的新輔助化療，目前尚無(wú)明確推薦術(shù)前的化療療程，一般可考慮進(jìn)行2-3個(gè)月的新輔助治療，然后進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后再繼續(xù)化療，直至總療程達(dá)到6個(gè)月。

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