2020-03-13 10:15   點(diǎn)擊次數(shù)：651 關(guān)鍵詞： 益生菌，安全性，百歐博偉生物

益生菌因?yàn)榫哂兄T多健康功效，其在食品和保健品中的應(yīng)用日益劇增。應(yīng)用含有益生菌的功能性食品來(lái)促進(jìn)健康和預(yù)防疾病在世界范圍內(nèi)都引起極大的興趣。雖然大多數(shù)益生菌是GRAS菌株，但是不能排除其可能存在的耐藥性轉(zhuǎn)移、敗血癥、產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物的致病風(fēng)險(xiǎn)。本文綜述了近年來(lái)暴露的益生菌安全性問(wèn)題及其研究進(jìn)展情況，為從事這方面的研究工作提供一定參考。

益生菌通常被定義為活性微生物，當(dāng)攝入足夠數(shù)量時(shí)能有益于宿主的健康。近年來(lái)，應(yīng)用含有益生菌的功能性食品來(lái)促進(jìn)健康和預(yù)防疾病在世界范圍內(nèi)都引起極大的興趣。最常用于益生菌的菌株主要是乳桿菌和雙歧桿菌，其他乳酸菌如乳球菌、鏈球菌、腸球菌和酵母菌、芽孢桿菌等也被用作益生菌。雖然大多數(shù)乳酸菌是食品級(jí)微生物，具有長(zhǎng)期的使用安全史，尤其是乳桿菌被視為公認(rèn)安全的(GRAS)菌株，但是也不能排除其可能存在的致病風(fēng)險(xiǎn)。

已有許多報(bào)道對(duì)乳酸菌的安全性提出質(zhì)疑。尤其是一些具有機(jī)會(huì)致病性的腸球菌，已經(jīng)被報(bào)道從許多菌血癥、心內(nèi)膜炎、尿路感染、受傷、組織等感染病人中分離出來(lái)。還有少數(shù)報(bào)道乳桿菌與一些無(wú)免疫應(yīng)答的病人的感染有關(guān)。而且，攜帶有耐藥性的益生菌，可能將這種耐藥性轉(zhuǎn)移給腸道的原生菌群。因此，對(duì)益生菌使用的安全性評(píng)價(jià)不容忽視。

目前，還沒(méi)有一個(gè)明確的用于評(píng)價(jià)益生菌安全性的方法和程序，越來(lái)越多的研究者致力于這方面的研究，本文綜述了近年來(lái)益生菌安全性問(wèn)題及其研究進(jìn)展情況，為從事這方面的研究工作提供一定參考。

一、益生菌的安全性

對(duì)于人類(lèi)使用的益生菌的安全性，從理論上看存在幾種可能的風(fēng)險(xiǎn)，主要包括易位的可能性和益生菌的定植有可能對(duì)腸道的生理和功能產(chǎn)生不利影響，包括代謝和生理方面的影響；益生菌的使用可能造成局部和周身的不良免疫反應(yīng)；也存在耐藥性在腸道中從共生菌或益生菌轉(zhuǎn)移給其他細(xì)菌或病毒的可能性。

1、易位的可能性 就因易位可能引起的毒性而言，目前還沒(méi)有證據(jù)表明益生菌比臨床分離菌株有更多不良特性，許多研究采用動(dòng)物模型證實(shí)當(dāng)喂飼益生菌時(shí)，其他細(xì)菌的易位未見(jiàn)增加。此外，一些人體試驗(yàn)研究表明服用益生菌的病人比沒(méi)有服用的病人的易位風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際上減少了。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明實(shí)際上益生菌并沒(méi)有向血液中轉(zhuǎn)移，反而降低了其他細(xì)菌的易位。從人群研究來(lái)看，沒(méi)有證據(jù)證明因益生菌導(dǎo)致菌血癥或心內(nèi)膜炎有任何增加的風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物和人體試驗(yàn)中也沒(méi)有證據(jù)表明對(duì)腸道蛋白的滲透性有任何不良影響。

2、感染 益生菌使用中最受關(guān)注的問(wèn)題就是敗血病(sepsis)的風(fēng)險(xiǎn)。益生菌已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于食品加工中多年，并且一直都比較安全，正如一些綜述所評(píng)價(jià)的。在芬蘭，自從L.GG 1990年進(jìn)入市場(chǎng)以來(lái)，消費(fèi)量顯著增加，僅1992年一年，芬蘭含L.GG的產(chǎn)品銷(xiāo)量就達(dá)到3×106kg。盡管消費(fèi)量增加，但在芬蘭南部的調(diào)查中，乳桿菌菌血癥或與益生菌有關(guān)的菌血癥的發(fā)病并沒(méi)有增加。這是某些益生菌尤其是乳桿菌株安全性的一個(gè)有效實(shí)證。已有許多小規(guī)模的實(shí)驗(yàn)報(bào)道，支持某些益生菌株在高風(fēng)險(xiǎn)人群中應(yīng)用的安全性。例如，不同的乳桿菌菌株被提供給患有HIV的成年人和兒童，甚至嬰兒和早產(chǎn)兒服用，沒(méi)有不良反應(yīng)。盡管如此，在某些特定情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乳酸菌，包括雙歧桿菌已經(jīng)被分離作為菌血癥和心內(nèi)膜炎的病因。已經(jīng)被列出與心內(nèi)膜炎或菌血癥相關(guān)的微生物包括L. rhamnosis，L. plantarum，L. casei，Lactobacillus paracasei，Lactobacillus salivarius，L. acidophilus和許多其他的乳桿菌。此外Lactococcus lactis 和 Leuconostoc以及 Pediococcus都已經(jīng)證實(shí)引起菌血癥和心內(nèi)膜炎。

設(shè)計(jì)或篩選的具有良好的腸黏膜吸附能力的菌株一直被認(rèn)為對(duì)益生菌的作用機(jī)制很重要，但對(duì)腸黏膜的粘附也可能增加細(xì)菌的易位和毒性。粘附高的益生菌也因此而有可能具有更高的致病性。有研究表明，血液培養(yǎng)物中分離到的乳桿菌對(duì)腸黏膜的粘附數(shù)量比從人糞便和乳制品中分離到的乳桿菌的粘附數(shù)量高，這一發(fā)現(xiàn)某種程度上支持了乳桿菌的黏膜粘附和致病性之間的聯(lián)系。

就目前已報(bào)告的病例(見(jiàn)表1)而言，所有益生菌敗血癥或真菌敗血癥的病例發(fā)病者都具有嚴(yán)重的潛在疾病，例如免疫缺陷、慢性疾病或糖尿病等，目前還沒(méi)有關(guān)于健康人的益生菌相關(guān)敗血癥的報(bào)道?；谝嫔鷶⊙Y的發(fā)病特點(diǎn)，得出益生菌敗血癥的主要和次要的風(fēng)險(xiǎn)因素。當(dāng)存在一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素或多個(gè)次要風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，必須謹(jǐn)慎使用益生菌。表1 已報(bào)道的與益生菌有關(guān)的敗血癥病例主要風(fēng)險(xiǎn)：(1)免疫低下，包括過(guò)度疲勞或惡性腫瘤;(2)早產(chǎn)嬰兒。次要風(fēng)險(xiǎn)：(1)腸道上皮的屏障受損：腹瀉、腸道發(fā)炎;(2)通過(guò)空?qǐng)鲈炜诜靡嫔?(3)同時(shí)服用益生菌有抗生性的廣譜抗生素;(4)具有高黏膜粘附性能或已知病原性的益生菌;(5)心瓣膜病(只針對(duì)乳桿菌感染)

3、腸道毒性 腸道菌群在許多代謝活動(dòng)中起到重要作用，包括復(fù)雜碳水化合物的消化、脂肪代謝和葡萄糖自動(dòng)動(dòng)態(tài)平衡。因此理論上，益生菌的微生物調(diào)節(jié)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)就是帶來(lái)不良的代謝作用。例如產(chǎn)生一些不良的代謝產(chǎn)物，尤其是在短小腸綜合征病人中。益生菌對(duì)膽鹽的分解作用也有導(dǎo)致吸收不良的可能，并因此而增加結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。但還沒(méi)有流行病學(xué)或臨床的證據(jù)支持這些假設(shè)，并且有一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明益生菌對(duì)動(dòng)物模型的結(jié)腸癌有一定的抑制效果。

理論上講，益生菌另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是可能產(chǎn)生D乳酸，造成乳酸性酸中毒。還有報(bào)道認(rèn)為腸黏液也可能被細(xì)菌降解。然而無(wú)論是體外實(shí)驗(yàn)或是限菌動(dòng)物小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，都沒(méi)有證據(jù)證明乳酸菌對(duì)腸黏膜有降解作用。

4、不良免疫反應(yīng) 鼠科動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在刺激常規(guī)免疫反應(yīng)，尤其是與腸道相關(guān)的淋巴組織的免疫反應(yīng)方面有重要作用。腸道菌群的存在是抗體的產(chǎn)生、對(duì)食物抗原的口服耐受性的形成和持續(xù)、淋巴濾泡中次級(jí)淋巴小結(jié)的形成等一系列免疫功能所必需的。腸道菌群在正常免疫反應(yīng)中的重要作用說(shuō)明設(shè)計(jì)改變和調(diào)節(jié)微生物群能夠起到明顯的免疫調(diào)節(jié)作用。并且研究已經(jīng)證實(shí)益生菌可以調(diào)節(jié)個(gè)體的免疫反應(yīng)。益生菌能夠調(diào)節(jié)體液的、細(xì)胞的和非特異性的免疫反應(yīng)并且可能對(duì)局部細(xì)胞因子分泌以及局部免疫反應(yīng)有影響。人們認(rèn)為這些反應(yīng)中的一些是菌株和宿主特異性的。但是這些調(diào)節(jié)對(duì)宿主產(chǎn)生的長(zhǎng)期的作用很難預(yù)測(cè)，仍然存在對(duì)免疫反應(yīng)有不良影響的可能性，尤其對(duì)于新生兒和孕婦，這種不良免疫反應(yīng)的可能性會(huì)增大。新生兒益生菌補(bǔ)充劑有可能實(shí)現(xiàn)中長(zhǎng)期地調(diào)節(jié)微生物菌群或者終生的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)。在懷孕期間，T-細(xì)胞向Th2細(xì)胞表型的反應(yīng)存在一個(gè)偏向，則被認(rèn)為對(duì)于維持胎兒的發(fā)育非常重要，因?yàn)門(mén)h1細(xì)胞因子與流產(chǎn)有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)表明，益生乳桿菌可以抑制Th2細(xì)胞因子反應(yīng)，并且，在一些人體試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)乳桿菌可以提高Th1細(xì)胞因子γ干擾素的產(chǎn)量。這些作用可能對(duì)胎兒的發(fā)育不利。然而，在懷孕期間、出生嬰兒和兒童中使用益生菌，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何不良的免疫作用。這些風(fēng)險(xiǎn)只是一種理論上的可能性，目前沒(méi)有證據(jù)可以證明益生菌引起不良的免疫反應(yīng)這一假設(shè)，但是這一領(lǐng)域的問(wèn)題有待于進(jìn)一步研究。

5、耐藥性 耐藥性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是益生菌應(yīng)用安全的一個(gè)重要問(wèn)題。在腸道中，益生菌和病原菌之間可能發(fā)生耐藥性的轉(zhuǎn)移。

人們研究乳酸菌中耐藥性轉(zhuǎn)移的可能性時(shí)，發(fā)現(xiàn)存在攜帶耐藥性基因的質(zhì)粒，包括編碼耐受四環(huán)素、紅霉素、氯霉素和大環(huán)內(nèi)酯-林可酰胺-鏈陽(yáng)菌素(macrolide-lincosamidestreptogramin)的基因。在原料肉、青貯飼料和動(dòng)物糞便中的L. reuteri，L. fermentum，L. acidophilus，和 L. plantarum中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些抗性質(zhì)粒的存在。乳桿菌質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移情況并不多，目前已有乳糖發(fā)酵質(zhì)粒轉(zhuǎn)移給L. casei和細(xì)菌素生產(chǎn)質(zhì)粒轉(zhuǎn)移給L. johnsonii的成功實(shí)例。明串珠菌和片球菌也被證實(shí)能夠獲得來(lái)自乳球菌的寬宿主范圍的耐藥性質(zhì)粒。Morelli等研究了一個(gè)寬宿主范圍的質(zhì)粒pAMB的耐藥性轉(zhuǎn)移情況，在14株Lactobacillus delbrueckii，44株L. acidophilus，1株Lactobacillus helveticus，1株Lactobacillus brevis，6 strains of L. casei rhamnosis，5 strains of L. plantarum，and 1 strain of L. fermentum 中只有1株(L. helveticus and L. brevis中的1個(gè))接受質(zhì)粒的效率低(10-7)。Soedings等人從干香腸中分離的14株乳桿菌中發(fā)現(xiàn)了四環(huán)素耐受性決定子(determinant)，其中有7株能夠?qū)⒛褪苄詮娜闂U菌轉(zhuǎn)移給腸球菌，轉(zhuǎn)移頻率為10-4～10-7;有2株能夠轉(zhuǎn)移給L. lactis;不能夠轉(zhuǎn)移給Staphylococcus aureus。

許多乳桿菌自然地耐受萬(wàn)古霉素，這引起人們擔(dān)心這種耐藥性有轉(zhuǎn)移給更多致病菌的可能，尤其是腸球菌和金黃色葡萄球菌。然而乳桿菌的萬(wàn)古霉素耐受性基因是染色體，因此不容易轉(zhuǎn)移給其他物種。結(jié)合研究還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)乳桿菌萬(wàn)古霉素基因轉(zhuǎn)移到其他物種上。

二、安全性評(píng)價(jià)

新開(kāi)發(fā)的益生菌菌株在商品化之前必須經(jīng)過(guò)充分徹底的安全性研究。聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織/世界衛(wèi)生組織(FAO/WHO)和歐洲食品委員會(huì)(EFSA)對(duì)于益生菌安全性方面都進(jìn)行多次探討和研究，認(rèn)為應(yīng)用于人類(lèi)使用的益生菌必須對(duì)以下幾個(gè)方面安全性進(jìn)行充分評(píng)價(jià)。

(1)不能有與一些疾病 (如心內(nèi)膜炎、腸道不適癥) 相聯(lián)系的歷史。(2)抗菌素耐藥性類(lèi)型的測(cè)定。不屬于相關(guān)抗生素的野生型(WT)分布的微生物將不能夠被開(kāi)發(fā)用于人或動(dòng)物消費(fèi)的產(chǎn)品。(3)某些代謝活性(D-乳酸鹽的產(chǎn)生、膽鹽非共價(jià)鍵結(jié)合)的評(píng)價(jià)。益生菌不應(yīng)該使膽鹽早期解離。(4)人體試驗(yàn)產(chǎn)生副作用的評(píng)價(jià)。一個(gè)隨機(jī)對(duì)照組雙盲設(shè)計(jì)的人體試驗(yàn)研究是有必要的。任何使用益生菌的實(shí)驗(yàn)都應(yīng)該進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)，以防發(fā)生與益生菌使用相關(guān)的感染，并且應(yīng)該有效監(jiān)測(cè)其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況。應(yīng)該能夠通過(guò)分子手段進(jìn)行臨床分離菌株與益生菌的比較。(5)售后消費(fèi)者不良反應(yīng)的流行病學(xué)調(diào)查。(6)待評(píng)價(jià)的菌株屬于已知對(duì)哺乳動(dòng)物有毒性的產(chǎn)毒菌種，必須測(cè)定其產(chǎn)毒能力。不能攜帶可以轉(zhuǎn)移的抗生素基因?？紤]到假定的毒性基因的存在，建議應(yīng)該避免使用含有已知并確定的毒性基因的益生腸球菌或其他乳酸菌。(7)待評(píng)價(jià)的菌株屬于已知具有溶血性，必須測(cè)定其溶血活性。(8)必須經(jīng)過(guò)一定時(shí)間證明其無(wú)致病性。

最好每一個(gè)研究都應(yīng)該獨(dú)立的逐個(gè)進(jìn)行，檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)效益和潛在的毒性。在一個(gè)人群中進(jìn)行的一個(gè)益生菌菌株的臨床試驗(yàn)結(jié)果不能夠自動(dòng)地推廣到其他的菌株或其他的人群。有一系列病人需要倍加小心處理，例如免疫缺陷病人，早產(chǎn)嬰兒，患有短腸綜合征的人，有中心靜脈導(dǎo)管的人，年齡大的病人和那些有心瓣膜疾病的人。

三、結(jié)論

通過(guò)對(duì)近年來(lái)益生菌安全性研究的綜合分析發(fā)現(xiàn)，目前的益生菌在健康人群中的應(yīng)用是相對(duì)安全的，但是在一些特殊人群中的應(yīng)用必須謹(jǐn)慎，存在敗血病的風(fēng)險(xiǎn)。新開(kāi)發(fā)的益生菌菌株在商品化之前必須經(jīng)過(guò)充分徹底的安全性研究。不同的益生菌菌株都有其特定的作用效果，因此，在一個(gè)人群中進(jìn)行的一個(gè)益生菌菌株的臨床試驗(yàn)結(jié)果不能夠自動(dòng)地推廣到其他的菌株或其他的人群。

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