編譯：微科盟張嘻嘻，編輯：微科盟茗溪、江舜堯。

微科盟原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)轉(zhuǎn)載，轉(zhuǎn)載須注明來(lái)源《微生態(tài)》公眾號(hào)。

導(dǎo)讀  

益生菌是一類通過(guò)攝入足夠量后對(duì)宿主健康有益的活性微生物。在益生菌能對(duì)胃腸功能產(chǎn)生有利影響的普遍共識(shí)下，現(xiàn)很多新的研究還發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群落的改變，也能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生廣泛的影響。腸道微生物群可以影響包括免疫、內(nèi)分泌、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）在內(nèi)的多個(gè)腸外系統(tǒng)，其中，人們對(duì)腸道微生物可能通過(guò)“微生物-腸-腦軸”影響CNS相關(guān)功能的作用愈發(fā)重視。日益增多的證據(jù)顯示，益生菌對(duì)一些CNS相關(guān)疾病有潛在的治療價(jià)值，例如焦慮、抑郁、自閉癥和帕金森病，但益生菌的治療效應(yīng)很可能存在一些性別差異，且腸道微生物的形成和調(diào)控也都因?yàn)槟信に厮讲町惗兴煌?/strong>益生菌可影響腸道微生物參與調(diào)控宿主多種生物過(guò)程的能力，包括神經(jīng)遞質(zhì)活性的改變、迷走神經(jīng)傳遞能力的調(diào)節(jié)、神經(jīng)活性代謝物和炎癥反應(yīng)介質(zhì)的產(chǎn)生，其中一些益生菌可能通過(guò)與宿主性激素（如雌激素）相互作用，而對(duì)其應(yīng)激反應(yīng)和認(rèn)知狀況產(chǎn)生影響，這就增加了益生菌的生物作用具有性別差異的可能性，這種差異還影響益生菌對(duì)內(nèi)分泌和CNS的影響。在這篇綜述中，我們旨在描述益生菌在微生物-腸-腦軸相關(guān)功能障礙中的作用和應(yīng)用。此外，我們還將在性別和年齡差異的背景下探討益生菌的概念和分類，以及如何通過(guò)臨床和飲食的干預(yù)來(lái)恢復(fù)腸道微生物的組成來(lái)影響健康結(jié)局。我們還評(píng)估了這些新發(fā)現(xiàn)可以如何指導(dǎo)益生菌研究的工業(yè)前景，以及發(fā)現(xiàn)和發(fā)展更新、更個(gè)體化和更特異性的益生菌治療劑。

論文ID

原名：Probiotics: Potential novel therapeutics for microbiota-gut-brain axis dysfunction across gender and lifespan

譯名：益生菌：針對(duì)不同性別和年齡的微生物-腸-腦軸功能障礙的潛在新療法 

期刊：Pharmacology & Therapeutics

IF：12.31

發(fā)表時(shí)間：2021.9.4

通訊作者：Jeremy D Bartos

通訊作者單位：美國(guó)MeriCal公司

DOI號(hào)：10.1016/j.pharmthera.2021.107978

綜述目錄

1 前言   2 益生菌和CNS功能   3 生命周期中的性別差異          3.1 早期生命中的微生物-腸-腦軸  

   3.1.1 自閉癥（ASD）

   3.1.2 注意缺陷/多動(dòng)障礙（ADHD）

   3.1.3 早發(fā)性精神分裂癥（EOS）

3.2 青春期和成年期的微生物-腸-腦軸

   3.2.1 重度抑郁癥（MDD）

   3.2.2 廣泛性焦慮障礙（GAD）

   3.2.3 神經(jīng)厭食癥（AN）

   3.2.4 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）

3.3 晚期生命中的微生物-腸-腦軸

   3.3.1 阿爾茲海默癥（AD）

   3.3.2 帕金森?。≒D）

4.新一代益生菌：治療的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展   5.未來(lái)展望：挑戰(zhàn)和機(jī)遇   6.結(jié)論  

主要內(nèi)容

1. 前言

人體的腸道微生物群是由細(xì)菌、病毒、原生動(dòng)物和真菌組成的復(fù)雜微生物群落，在人體的穩(wěn)態(tài)下，其作用包括啟動(dòng)宿主固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)、驅(qū)動(dòng)新陳代謝、維持腸道黏膜完整、促進(jìn)腸道蠕動(dòng)、產(chǎn)生維生素、調(diào)節(jié)激素水平和促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育健康等功能，而微生物群的組成既具有位點(diǎn)特異性，又受遺傳、環(huán)境和健康等因素的影響。年齡、性別、種族、飲食和生活方式都是影響腸道微生物群數(shù)量和多樣性的重要因素。在過(guò)去的二十年里，與微生物群相關(guān)的研究如雨后春筍般地快速發(fā)展，研究興趣也從腸道生理對(duì)健康的作用，發(fā)展到腸道外器官和系統(tǒng)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。由于大腦和腸道保持著恒定的雙向生物學(xué)信息傳遞關(guān)系（圖1），現(xiàn)在，人們普遍也認(rèn)為宿主與微生物-腸-腦軸相關(guān)菌群間的關(guān)系是影響微生物種群的關(guān)鍵因素。腸道微生物群的動(dòng)態(tài)特性，使其對(duì)外界輸入高度敏感，眾多動(dòng)物和臨床研究表明，腸道微生物群的不平衡或生態(tài)失調(diào)可能會(huì)影響大腦的健康，反之亦然（圖1），因此，腸道微生物群被認(rèn)為是可通過(guò)飲食治療和干預(yù)疾病的潛在途徑。解決腸道菌群失調(diào)的一個(gè)有效方法是添加益生菌，糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）和世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為：適量給予后，有益于宿主健康的微生物活菌株。益生菌可以改變腸道微生物群的數(shù)量，調(diào)節(jié)腸道生態(tài)系統(tǒng)的功能，對(duì)消化、免疫和CNS的健康具有重要意義（圖1）。在細(xì)胞水平上研究益生菌的作用方式，以及探索其如何參與調(diào)控有利的生物學(xué)結(jié)局，是目前及未來(lái)的研究都具有挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域。我們?cè)赑ubMed上使用 ‘probiotics’ 一詞進(jìn)行搜索（于2021年1月進(jìn)行），共顯示了32750個(gè)結(jié)果，其增長(zhǎng)速度從20世紀(jì)90年代初的年增加不到10個(gè)研究，到2020年的年平均增加6327個(gè)研究。同樣，在clintrials.gov上用同樣的詞進(jìn)行搜索（2020年9月24日），則顯示了1537個(gè)結(jié)果，其中524個(gè)結(jié)果與工業(yè)生產(chǎn)有關(guān)，且在結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)，益生菌在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的研究也越來(lái)越多。

圖1.  微生物-腸-腦軸：假定的雙向通信途徑及益生菌的潛在調(diào)控途徑。這張示意圖說(shuō)明了腸道和大腦通過(guò)神經(jīng)元和各系統(tǒng)的途徑保持著持續(xù)的聯(lián)系，越來(lái)越多的人意識(shí)到，這些通信途徑可能受到宿主腸道內(nèi)微生物群落狀態(tài)的影響，這些微生物群落被稱為微生物-腸-腦軸。人們?nèi)諠u意識(shí)到，保持腸道內(nèi)菌群數(shù)量和多樣性的平衡，對(duì)腸道和大腦的健康同樣重要。微生物的組成和健康是由遺傳和環(huán)境因素（包括疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素）決定的，假設(shè)腸道微生物群向不健康狀態(tài)轉(zhuǎn)變（例如微生物多樣性的破壞，致病微生物的增加），會(huì)對(duì)胃腸道的功能產(chǎn)生消極影響，這可能通過(guò)微生物-腸-腦軸，進(jìn)而出現(xiàn)腦功能障礙（例如炎癥和神經(jīng)元損傷）的風(fēng)險(xiǎn)。多種生物系統(tǒng)和通路被認(rèn)為是微生物-腸-腦軸交流的媒介，目前有證據(jù)表明，內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)，以及神經(jīng)元（例如ENS和迷走神經(jīng)）代謝物（如SCFAs）參與微生物-腸-腦軸的調(diào)控機(jī)制。益生菌已被證明可通過(guò)改變腸道中微生物的數(shù)量和多樣性來(lái)影響微生物-腸-腦軸，因此，其可能代表了一種針對(duì)胃腸道和腦功能障礙的潛在治療方式。SCFAs：短鏈脂肪酸；GI：胃腸道；ENS：腸神經(jīng)系統(tǒng)；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)。  

人們猜測(cè)腸道微生物群的變化在不同年齡出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮了作用，如年幼時(shí)的自閉癥和注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、成年時(shí)期的多發(fā)性硬化癥(MS) 和重度抑郁癥 (MDD) 和老年期的阿爾茲海默癥（AD）和帕金森?。≒D）。這種特定年齡的微生物群變化，進(jìn)一步表明了腸道微生物群會(huì)對(duì)大腦健康和生理功能產(chǎn)生影響。此外，近期有證據(jù)表明，神經(jīng)相關(guān)性疾病在男女中的患病率各不相同，這可能是由于腸道微生物相關(guān)的性別差異導(dǎo)致的，指出了微生物的生物調(diào)節(jié)作用具有性別差異性。

腸道內(nèi)微生物數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于人體細(xì)胞總數(shù)，而男性和女性的細(xì)菌細(xì)胞與人類細(xì)胞的比例還存在差異，男性的比例約為1.3:1（38×1012和30×1012），而女性的比例約為2.2:1（44×1012和21×1012），這類結(jié)果支撐了腸道微生物群存在性別差異的推測(cè)，而這種差異會(huì)導(dǎo)致CNS功能和行為結(jié)局的不同。探究微生物-腸-腦軸在健康和疾病中的作用，以及闡明益生菌對(duì)神經(jīng)退行性疾病和精神疾病的潛在治療價(jià)值，都是未來(lái)研究中非常吸引人的領(lǐng)域，且這類研究的數(shù)量有望在未來(lái)繼續(xù)增長(zhǎng)。再加上男性和女性在不同生命階段的精神障礙性疾病的發(fā)病率具有差異，似乎有必要去更好地理解性別和年齡在疾病調(diào)控中的作用，因?yàn)樗鼈兣c利用益生菌治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的效果有關(guān)。

本文綜述了益生菌是如何通過(guò)對(duì)腸道微生物的調(diào)節(jié)而在生命周期中支持腦功能治療的。我們描述了腸道微生物影響大腦健康的藥理學(xué)和生理學(xué)現(xiàn)狀，以及益生菌在CNS相關(guān)疾病中使用受限的挑戰(zhàn)。本綜述的重點(diǎn)是將目前關(guān)于腸道微生物研究的文獻(xiàn)與新型益生菌發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的最新技術(shù)相協(xié)調(diào)，以便為益生菌治療CNS相關(guān)疾病的潛力提供新的見(jiàn)解。

2. 益生菌和CNS功能

益生菌的定義為：在適量攝入后，能對(duì)精神調(diào)節(jié)產(chǎn)生積極的作用，并有益于CNS相關(guān)疾病。在一項(xiàng)具有里程碑意義的研究中，Sudo表明了在無(wú)菌環(huán)境中生長(zhǎng)的小鼠（即無(wú)菌小鼠），與對(duì)照小鼠相比，表現(xiàn)出了明顯的應(yīng)激性生理反應(yīng)，而給予益生菌治療后，過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)有所逆轉(zhuǎn)，這是最初證明了腸道微生物和益生菌對(duì)微生物-腸-腦軸有調(diào)節(jié)作用的研究之一。從那之后，越來(lái)越多的動(dòng)物和臨床研究表明，益生菌可作為整體治療策略的一部分，有效地治療壓力/情緒相關(guān)等神經(jīng)類疾病，包括了對(duì)心理壓力、焦慮、情緒和認(rèn)知的積極影響。然而，這些研究使用的益生菌種類極其有限，其中使用最多的是革蘭氏陽(yáng)性雙歧桿菌（Bifidobacterium）和乳酸桿菌（Lactobacillus）。

益生菌可通過(guò)一些相關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)直接和/或間接地影響大腦功能 (圖1)，其中包括內(nèi)分泌、副交感神經(jīng)和免疫系統(tǒng)。雖然益生菌作用的確切分子途徑或機(jī)制有待完全闡明，但目前的證據(jù)表明，它與代謝性代謝物（如短鏈脂肪酸）、炎癥介質(zhì)（如細(xì)胞因子）和一些神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。

腸道微生物可通過(guò)膳食性氨基酸的代謝，產(chǎn)生或調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平，如γ-氨基丁酸 (GABA)、血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿和組胺等，如表1所示。此外，多種研究表明，神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和釋放在人源性細(xì)胞和嚙齒動(dòng)物模型中都表現(xiàn)出性別差異（表1）。例如，已知乳酸桿菌和雙歧桿菌在女性中產(chǎn)生GABA和血清素的現(xiàn)象比男性更普遍，Yuan等還報(bào)道過(guò)這種性別差異在青春期前更為明顯。GABA是哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠抑制成熟大腦的活動(dòng)和功能，雖然這些神經(jīng)遞質(zhì)在正常情況下不能穿過(guò)血腦屏障，但GABA能系統(tǒng)的改變與精神類疾病有關(guān)，比如可在精神分裂癥和抑郁癥的病理生理學(xué)中觀察到GABA的改變。另一方面，血清素是CNS中幾種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)之一，而這種分子的90%是在腸道內(nèi)合成的，血清素水平與情緒、食欲和睡眠密切相關(guān)，其表達(dá)失調(diào)會(huì)引發(fā)焦慮和抑郁的產(chǎn)生。值得注意的是，其他腸道微生物，如念珠菌（Candida）、鏈球菌（Streptococcus）、大腸桿菌（Escherichia）和腸球菌（Enterococcus）也能產(chǎn)生血清素。多巴胺是由芽孢桿菌（Bacillus）和Hafnia spp（最近被研究的一種潛在的益生菌）產(chǎn)生，多巴胺是另一種關(guān)鍵的神經(jīng)調(diào)節(jié)遞質(zhì)，也是其它兒茶酚胺（去甲腎上腺素和腎上腺素）的前體，該物質(zhì)與動(dòng)機(jī)性行為密切相關(guān)。與去甲腎上腺素一樣，因其在警覺(jué)性、記憶、學(xué)習(xí)和注意力等認(rèn)知功能中的作用而聞名。乳酸桿菌等腸道微生物可以產(chǎn)生的另一種神經(jīng)遞質(zhì)是乙酰膽堿，該物質(zhì)在學(xué)習(xí)、記憶和運(yùn)動(dòng)功能中起著關(guān)鍵性作用。乙酰膽堿也是認(rèn)知相關(guān)障礙性疾病的分子治療靶點(diǎn)，如阿爾茲海默癥。男性和女性腸道微生物群的差異以及年齡相關(guān)的變化可以轉(zhuǎn)化為神經(jīng)活性代謝物豐度的差異，這可能影響神經(jīng)遞質(zhì)回路的功能和治療CNS相關(guān)疾病的有效性。然而，目前相關(guān)的研究更多的是關(guān)聯(lián)性或相關(guān)性而非結(jié)論性，需要進(jìn)一步的直接證據(jù)來(lái)闡明微生物產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)節(jié)CNS神經(jīng)傳遞中的作用。

表1. 健康人群中產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)微生物的性別相關(guān)患病率。

腸道生物信息可通過(guò)迷走神經(jīng)中的神經(jīng)元刺突序列傳入大腦，而沿著微生物-腸-腦軸的另一種傳遞方式可能涉及副交感神經(jīng)系統(tǒng)。臨床前研究表明，迷走神經(jīng)通過(guò)去除鼠李糖乳桿菌介導(dǎo)的迷走神經(jīng)作用，來(lái)建立腸道微生物間神經(jīng)通訊的重要途徑。此外，作為管腔內(nèi)容物傳感器的腸分泌細(xì)胞，最近對(duì)其形態(tài)研究表明，這些細(xì)胞和迷走傳入神經(jīng)元之間存在復(fù)雜的相互作用，這類構(gòu)建突觸的腸道細(xì)胞被稱為“神經(jīng)莢”。這些“神經(jīng)莢”能幫助腸內(nèi)分泌細(xì)胞直接與包括迷走神經(jīng)在內(nèi)的腸神經(jīng)溝通，以實(shí)現(xiàn)快速的神經(jīng)傳遞。然而，也有證據(jù)表明，在先天性焦慮的BALB/c雄性小鼠中，迷走神經(jīng)切斷術(shù)不會(huì)破壞乳酸桿菌相對(duì)增多的抗焦慮作用，這表明迷走神經(jīng)可能只是腸道微生物影響大腦的機(jī)制之一。盡管還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證性研究，但微生物對(duì)胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響很可能是通過(guò)迷走神經(jīng)張力的調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，至少部分是通過(guò)調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)張力來(lái)傳遞的，而“神經(jīng)莢”在其中起著關(guān)鍵的信號(hào)傳遞作用，另外，迷走傳入神經(jīng)上的GABA、血清素和多巴胺受體也支持了這種可能性。

除了益生菌作用模式的神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)外，還可能存在其它一些更直接的途徑，如內(nèi)分泌（如皮質(zhì)醇）、免疫（如細(xì)胞因子）和代謝（如SCFA）途徑，腸道微生物可能通過(guò)這些途徑改變大腦活動(dòng)和功能。人類生理應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)方式之一是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸），與自主神經(jīng)系統(tǒng)一起，HPA軸對(duì)來(lái)自內(nèi)部和外部的應(yīng)激反應(yīng)均作調(diào)節(jié)。HPA軸的激活需要一連串內(nèi)分泌系統(tǒng)的信號(hào)，包括下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的增加以及垂體促腎上腺素皮質(zhì)激素（ACTH）的增加，進(jìn)而反過(guò)來(lái)觸發(fā)腎上腺皮質(zhì)醇的產(chǎn)生增多。皮質(zhì)醇在身體的應(yīng)激條件下，做好了“戰(zhàn)或逃”的準(zhǔn)備，它可以通過(guò)抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生來(lái)提高血糖水平并抑制免疫功能。皮質(zhì)醇濃度的劇增屬于一種急性反應(yīng)，這有助于機(jī)體應(yīng)對(duì)應(yīng)激源，而這個(gè)調(diào)節(jié)還是由負(fù)反饋循環(huán)維持的。HPA軸的失調(diào)在許多CNS相關(guān)的疾病中都能發(fā)生，并可能破壞反饋回路，從而導(dǎo)致皮質(zhì)醇持續(xù)增加。也有跡象表明，由于腸道屏障的通透性增加和微生物驅(qū)動(dòng)的促炎狀態(tài)，HPA軸也可以被腸道微生物激活。腸道內(nèi)產(chǎn)生的細(xì)胞因子還可以進(jìn)入血液，再通過(guò)不同的神經(jīng)元投射和細(xì)胞外途徑，通過(guò)血腦屏障對(duì)腦區(qū)產(chǎn)生影響。通過(guò)這一機(jī)制，白細(xì)胞介素1（IL-1）和IL-6等細(xì)胞因子可通過(guò)激活HPA軸而導(dǎo)致皮質(zhì)醇釋放增加，這也是激活應(yīng)激系統(tǒng)最有效的手段之一。

腸道微生物可將難以消化的碳水化合物纖維轉(zhuǎn)化為SCFAs，這一作用正在成為影響CNS功能的潛在候選機(jī)制。目前被廣泛研究的SCFAs包括乙酸、丁酸和丙酸，它們也是腸道內(nèi)含量最多的代謝物。這些分子不僅可以局部作用于腸道上皮已支持其功能，也可以誘導(dǎo)激素和神經(jīng)肽的產(chǎn)生，如腸內(nèi)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和肽YY（PYY）。此外，SCFAs也是一種表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，它可以作為組蛋白去乙?；敢种苿?，參與學(xué)習(xí)和記憶功能的調(diào)節(jié)。有一些證據(jù)表明，觀察到放射性標(biāo)記的SCFAs進(jìn)入到腦組織，從而提高了其直接影響CNS功能的可能性，然而，這種可能性還需要進(jìn)一步的研究加以闡述。另外，通過(guò)迷走神經(jīng)間接作用的方式也可能參與了CNS功能的調(diào)節(jié)，已表明，通過(guò)給麻醉大鼠給予丁酸鈉，可影響迷走神經(jīng)的活動(dòng)。此外，SCFAs和其他腸道微生物產(chǎn)生的代謝物，還可能通過(guò)改變宿主的一般代謝和心血管功能來(lái)影響CNS的功能。

盡管臨床前研究明確表明，腸道微生物是調(diào)節(jié)CNS發(fā)育和功能，以及嚙齒動(dòng)物行為的因素之一，但將腸道微生物與人類疾病因果關(guān)系進(jìn)行轉(zhuǎn)化仍具有挑戰(zhàn)性。益生菌給藥研究為雙歧桿菌和/或乳酸桿菌能在病理和非病理?xiàng)l件下緩解壓力、焦慮和/或抑郁樣行為的假設(shè)提供了證據(jù)（表2），然而，由于飲食、環(huán)境和抗生素?cái)z入等因素的影響，導(dǎo)致這類研究在設(shè)計(jì)和實(shí)施干預(yù)方面承受巨大的挑戰(zhàn)。在此類臨床研究中還常常被忽視的另一個(gè)混雜因素則是性別差異，這種兩性雙態(tài)微生物的術(shù)語(yǔ)則叫作“微生物-性別組”。然而，如表2a所示，大多數(shù)包括男性和女性受試者的研究并沒(méi)有分別報(bào)告兩性數(shù)據(jù)，表2a展示了36項(xiàng)給予益生菌治療成人受試者（包括男性和女性）的臨床研究，其中12項(xiàng)評(píng)估了多菌株益生菌干預(yù)的效果，這些研究中除了一項(xiàng)之外，所有研究都報(bào)告了性別之間的類似影響。Tran等人報(bào)道稱，給予益生菌治療后，女性參與者的焦慮顯著減少，而男性參與者的自主焦慮顯著減少，另外兩項(xiàng)針對(duì)女性參與者的研究都只報(bào)道了針對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的改善效果，其中11項(xiàng)研究評(píng)估了單菌株益生菌干預(yù)的效果。最常用來(lái)評(píng)估這些影響的菌屬是乳酸菌，這些報(bào)告表明，乳酸菌攝入能有效改善情緒、減少焦慮，并調(diào)節(jié)應(yīng)激狀態(tài)下的情緒反應(yīng)。一些研究還報(bào)道了受試者的皮質(zhì)醇水平較低，進(jìn)一步支持了HPA軸參與調(diào)節(jié)益生菌影響CNS的作用。

另一方面，尚缺乏益生菌在早期生命階段對(duì)微生物-腸-腦軸影響的臨床研究證據(jù)，特別是涉及到性別對(duì)比的研究，另外，從幼年到成年，益生菌/益生元的干預(yù)對(duì)大腦健康影響的動(dòng)態(tài)化研究也比較少見(jiàn)。與成年人一樣，大多數(shù)研究益生菌干預(yù)對(duì)兒童健康的影響也沒(méi)有列出性別相關(guān)差異。如表2b所示，共有10項(xiàng)研究評(píng)估了益生菌對(duì)兒童和嬰兒的干預(yù)效果，其中只有一項(xiàng)研究評(píng)估了在男性中的效果，其它研究均包括了男性和女性受試者，但沒(méi)有報(bào)告性別導(dǎo)致的差異，因此，未來(lái)在探究給予益生菌對(duì)CNS功能影響的研究中，性別導(dǎo)致的差異研究有待大量開(kāi)展。

  表2 益生菌對(duì)人類大腦功能和行為的影響。  a) 益生菌治療對(duì)成人受試者有影響的研究  ；

表2 益生菌對(duì)人類大腦功能和行為的影響。b) 益生菌治療對(duì)  18歲以下  受試者有影響的研究

3. 生命周期中的性別差異

臨床和動(dòng)物研究表明了腸道微生物在精神健康和相關(guān)疾病中的作用，且在男性和女性中觀察到具體的性別差異，在生命周期的關(guān)鍵變化時(shí)期，這種差異還變得更加明顯。如今，大量新興文獻(xiàn)指出，腸道微生物的定植模式會(huì)在關(guān)鍵發(fā)育時(shí)期發(fā)生改變，這可能會(huì)抑制腸道與大腦相互作用所必需的信號(hào)通路的建立，從而增加精神疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 早期生命階段的微生物-腸-腦軸

在出生后早期階段，人體大腦迅速發(fā)育，此時(shí)腸道微生物多樣性較低，以變形菌門（Proteobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）占主導(dǎo)。隨著時(shí)間的推移，厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）占主導(dǎo)地位，微生物群也變得更加多樣化。也有證據(jù)表明，足月時(shí)經(jīng)陰道分娩的嬰兒，其微生物群落發(fā)育最佳，相比之下，經(jīng)剖腹產(chǎn)分娩的早產(chǎn)兒和/或母乳喂養(yǎng)困難的早產(chǎn)兒，其腸道微生物與足月嬰兒明顯不同。此外，由于胃酸分泌不足和需要更有規(guī)律的喂養(yǎng)，早產(chǎn)兒的腸道發(fā)育也會(huì)受到影響，由于這些情況的發(fā)生，與足月嬰兒相比，早產(chǎn)或非經(jīng)陰道出生的嬰兒，其胃腸道內(nèi)潛在致病菌的發(fā)生率增加，微生物多樣性降低。

眾所周知，早期的創(chuàng)傷對(duì)男性和女性的影響不同，Rincel等人在研究早期創(chuàng)傷小鼠模型中的性別差異報(bào)告中指出，創(chuàng)傷會(huì)導(dǎo)致男性后代的社會(huì)性能力發(fā)生障礙，在女性后代中則表現(xiàn)為焦慮增加。該研究還表明，早期創(chuàng)傷對(duì)腸道微生物組成的影響在性別上有所不同，其中男性受影響最大。總體說(shuō)來(lái)，來(lái)自毛螺菌科（Lachnospiraceae）、雙歧桿菌科和擬桿菌科的細(xì)菌僅在男性中減少，只有乳酸菌在兩性中均會(huì)受到影響。早期創(chuàng)傷對(duì)乳酸菌的影響存在明顯的性別差異，男性的乳酸菌含量增加，而女性的乳酸菌含量減少。

正如Jagger等人在最近的一篇綜述中所述，在一些精神和神經(jīng)類疾病中，男性和女性的患病率有所差異。尤其值得注意的是，男性ASD的患病率更高，其特征是社交和認(rèn)知障礙，而女性焦慮癥的患病率更高，其特征與HPA軸相關(guān)的生物標(biāo)志物（如皮質(zhì)醇）的增加有關(guān)。具體說(shuō)來(lái)，情緒障礙，如焦慮、抑郁、神經(jīng)性厭食癥（AN）、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）在女性中更普遍，而男性更有可能遭受神經(jīng)和特殊發(fā)育疾病，如ASD、ADHD、早發(fā)性精神分裂癥（EOS），以及晚年的PD和AD。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了檢測(cè)腸道微生物群性別差異的必要性和重要性，這些差異從生命早期開(kāi)始，一直持續(xù)到成年。此外，年齡和性別特異性免疫敏感度可能參與影響男性的早發(fā)性神經(jīng)發(fā)育障礙和女性在晚年的神經(jīng)精神障礙。

3.1.1 自閉癥譜系障礙（ASD）

在美國(guó)，ASD的兒童發(fā)病率約為1%，且男性高于女性。美國(guó)疾病控制中心（CDC）的數(shù)據(jù)估計(jì)，2016年ASD患病率的男性/女性比例約為4:1。這些數(shù)據(jù)與之前對(duì)32項(xiàng)流行病學(xué)研究的meta分析結(jié)果一致，該meta分析表明，ASD的男性/女性的平均患病率為4.3:1。ASD障礙的主要特征是社交和互動(dòng)障礙，目前，該病的主要治療手段是限制刻板重復(fù)行為和對(duì)相關(guān)行為進(jìn)行干預(yù)。有種假設(shè)認(rèn)為，與女性相比，男性發(fā)生ASD的幾率升高可能與雌激素的神經(jīng)保護(hù)特性有關(guān)，盡管這種保護(hù)的確切機(jī)制尚不清楚。雌激素有可能有助于降低女性ASD發(fā)病率的一個(gè)潛在機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群落，例如，血清雌二醇水平較高的女性，其腸道微生物多樣性水平較高，此外，血清雌二醇水平較高的個(gè)體表現(xiàn)出高水平的擬桿菌門和低水平的厚壁菌門。同樣，與健康對(duì)照組相比，ASD患兒具有更高豐度的擬桿菌門和較低水平的厚壁菌門和雙歧桿菌。值得注意的是，一些ASD患者的飲食受到限制，可能會(huì)導(dǎo)致微生物發(fā)生改變。

免疫系統(tǒng)的健康和發(fā)育與腸道、微生物及其共生細(xì)菌密切相關(guān)。已知免疫細(xì)胞上有對(duì)“危險(xiǎn)”信號(hào)作出反應(yīng)的受體（例如細(xì)菌細(xì)胞壁基序），免疫細(xì)胞和腸道細(xì)菌必須形成一種平衡的關(guān)系，是免疫系統(tǒng)和正常的腸道內(nèi)細(xì)菌環(huán)境共存，而不受外周炎癥過(guò)程的干擾。有些疾病是由免疫反應(yīng)失調(diào)引起的，其中包括自身免疫性疾病，這種狀況在女性中少見(jiàn)。為了支持這個(gè)觀點(diǎn)，有證據(jù)顯示，早期在男性中發(fā)生的感染主要為小膠質(zhì)細(xì)胞的激活（可能通過(guò)脂多糖誘發(fā)的TLR4或其他模式識(shí)別受體的激活），而晚年的免疫挑戰(zhàn)會(huì)加劇促炎反應(yīng)而提高神經(jīng)元變性以及認(rèn)知功能受損的風(fēng)險(xiǎn)，這些影響似乎并不適用于女性。

有臨床前試驗(yàn)證據(jù)表明，給予脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）這樣的菌株可以改善母系免疫激活小鼠模型中的自閉樣行為。在人體研究中，已經(jīng)表明植物乳桿菌PS128可以積極影響男性患兒的ASD癥狀，這可能是通過(guò)抑制LPS誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，這進(jìn)一步支持了免疫系統(tǒng)是微生物-腸-腦軸的關(guān)鍵組成部分。此外，同樣的研究表明，這種治療效果在年齡較小的兒童（7-12歲）中強(qiáng)于年齡較大的兒童（13-15歲），表明了干預(yù)效果具有年齡差異。該研究還表明，這些影響是通過(guò)血清中皮質(zhì)醇和IL-6水平的降低和前額葉皮層中多巴胺水平的增加介導(dǎo)的，說(shuō)明了微生物-腸-免疫-神經(jīng)遞質(zhì)之間具有復(fù)雜的相互作用。

3.1.2 注意力缺陷/多動(dòng)障礙（ADHD） ADHD是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，兒童患病率約為5%，其特征是注意力高度不集中和/或多動(dòng)和沖動(dòng)控制缺陷。通常采用興奮劑或非興奮劑藥物對(duì)ADHD進(jìn)行治療，以及針對(duì)與多巴胺、去甲腎上腺素和/或血清素神經(jīng)傳遞相關(guān)的特定系統(tǒng)進(jìn)行干預(yù)。最近的研究表明，飲食干預(yù)也可以影響ADHD，有人認(rèn)為，由于腸道微生物對(duì)飲食的變化反應(yīng)迅速，攝入益生菌這類干預(yù)手段可能為ADHD患兒提供一個(gè)新的治療選擇。 一項(xiàng)長(zhǎng)追蹤的研究進(jìn)一步表明，在男性嬰兒出生的前6個(gè)月給他們喂食鼠李糖乳桿菌GG能有效減少ADHD的發(fā)生，表明雙歧桿菌種類的低水平與ADHD或阿斯伯格綜合征有關(guān)。與健康兒童相比，3個(gè)月大時(shí)，長(zhǎng)雙歧桿菌的中位數(shù)較低導(dǎo)致神經(jīng)精神障礙（ADHD和阿斯伯格癥）的患病率升高，在13歲時(shí)，有17.1%服用安慰劑的兒童被診斷為ADHD或阿斯伯格綜合征，而服用益生菌組的兒童則沒(méi)有被診斷此類疾病，這表明早期干預(yù)可能有助于降低兒童患ADHD。 3.1.3 早發(fā)性精神分裂癥（EOS）

EOS的定義是18歲之前診斷為精神分裂癥，由于混淆了兒童精神病癥相對(duì)較高的發(fā)生率（5%），以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化臨床診斷的流行病學(xué)發(fā)病率數(shù)據(jù)，導(dǎo)致EOS的患病率評(píng)估存在偏差。據(jù)估計(jì)，在被診斷為分裂情感障礙的兒童中，EOS的患病率可能低至0.04%，該病的典型癥狀包括社交和語(yǔ)言功能障礙，以及學(xué)習(xí)和情緒或焦慮障礙。Hsu和同事們的研究表明，與女性相比，EOS男性患者在診斷為EOS之前，更有可能共存以下?tīng)顩r：ADHD（15.5% vs. 5.5%）、ASD (10.0% vs. 3.0%)、智力障礙 (19.0% vs. 10.4%)、發(fā)育障礙 (8.0% vs. 3.0%) 和身體受傷史 (65.5% vs. 48.8%)，然而這項(xiàng)研究沒(méi)有表明EOS在男性中更普遍，但他們報(bào)告了男性神經(jīng)發(fā)育合并癥的發(fā)病率更高。有其他報(bào)告顯示了臨床人口統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，如發(fā)病年齡 (男性: 18-25歲，女性: 25-35歲)、患病率 (35歲之前男性的患病率是女性的1.5-2倍) 以及陰性癥狀在男性中更嚴(yán)重。精神分裂癥的陰性癥狀包括與動(dòng)機(jī)和興趣有關(guān)的正常功能下降或社交行為缺陷，這些似乎是功能障礙的共同特征，且在男性中發(fā)病率較高。

在PubMed上搜索probiotic and/or microbiome and EOS，結(jié)果為0，這表明在這一領(lǐng)域的研究很少，但有很多跡象表明，微生物可能與精神分裂癥的病理生理相關(guān)。人體微生物群落的變化似乎與NMDA受體活性降低有關(guān)，而這也是精神分裂癥的致病假說(shuō)之一。NMDA受體缺陷可能是導(dǎo)致精神分裂癥陰性癥狀的一個(gè)因素，此外，有研究表明，精神分裂癥患者的乳酸菌水平明顯增高，鑒于乳酸桿菌作為益生菌產(chǎn)品的常見(jiàn)成分，可能會(huì)干擾這類研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，但所有報(bào)告這種菌群增長(zhǎng)的研究都是在服用抗生素的患者中進(jìn)行的。事實(shí)上，臨床前證據(jù)表明，抗精神病藥在兩性中均可提高厚壁菌群的水平，而降低擬桿菌門的水平，這與臨床報(bào)告結(jié)果一致。從這一觀察中可以看出，如果抗精神病藥物治療導(dǎo)致腸道微生物群紊亂，產(chǎn)生了相關(guān)副作用，如體重增加（導(dǎo)致治療中斷的常見(jiàn)原因），通過(guò)補(bǔ)充干預(yù)而恢復(fù)正常微生物功能，將有助于減少第二代抗精神病藥物的副作用，從而提高治療依從性。

雖然益生菌可能降低與腸道微生物失調(diào)相關(guān)的CNS致病風(fēng)險(xiǎn)，使其成為生命早期干預(yù)的重要措施，但目前需要更有針對(duì)性的研究來(lái)闡明與每種疾病相關(guān)的機(jī)制和菌株特異性。此外，盡管存在性別差異，但目前仍只有少數(shù)研究關(guān)注了男性與女性服用益生菌的差異，未來(lái)的研究應(yīng)該著眼于解決益生菌研究中的這一關(guān)鍵缺口。

  3.2 青春期和成年階段的微生物-腸-腦軸

人體在出生后生理發(fā)生了巨大變化后，第二個(gè)生理和心理發(fā)生重大變化的時(shí)期則在青春期，這與青春期階段性激素的分泌增多有關(guān)，并影響大腦發(fā)育。在此期間的挑戰(zhàn)則與應(yīng)激相關(guān)障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)擾亂青春期雄性小鼠體內(nèi)微生物的水平，會(huì)導(dǎo)致大腦神經(jīng)化學(xué)紊亂、認(rèn)知功能受損，并在成年后減少焦慮樣行為。同樣，若讓青春期的小鼠暴露于慢性輕度應(yīng)激狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致雄性小鼠的認(rèn)知功能受損，而雌性小鼠則不會(huì)，相反，讓青春期的雌性小鼠暴露于壓力狀態(tài)下，則會(huì)表現(xiàn)出抑郁樣癥狀，而雄性小鼠沒(méi)有這種癥狀。在人類研究中，與男性相比，女性在青春期會(huì)有更高水平的心理困擾、抑郁和焦慮，此外，青春期所經(jīng)歷的應(yīng)激和創(chuàng)傷也是年輕成年女性抑郁和焦慮的預(yù)測(cè)因素，這在年輕成年男性中較少發(fā)生。

青春期似乎是性激素和腸道微生物相互作用的關(guān)鍵時(shí)期，而且這個(gè)階段的應(yīng)激狀態(tài)已被證實(shí)可以性別特異的方式干擾腸道微生物的穩(wěn)態(tài)，因此，該時(shí)期所經(jīng)歷的逆境可能是建立大腦性別兩型損傷區(qū)別的關(guān)鍵。就如同生命早期的年齡和性別特異性免疫差異導(dǎo)致的男性更容易發(fā)生早期神經(jīng)發(fā)育障礙一樣，青春期對(duì)女性的影響更為深遠(yuǎn)，尤其在情緒和應(yīng)激相關(guān)狀況方面。

3.2.1 重度抑郁癥（MDD）

重度抑郁癥是一種嚴(yán)重的精神障礙性疾病，其特征是至少存在兩周的持續(xù)性情緒低落，如缺乏自尊、對(duì)活動(dòng)失去興趣、精力不足、睡眠缺失和食欲不振。對(duì)重度抑郁癥患病率的估計(jì)表明，16.6%的成年人在他們的一生中至少有一次抑郁發(fā)作，復(fù)發(fā)幾率隨每次發(fā)作而增加，此外，在13至18歲之間，抑郁癥發(fā)病率顯著增加。目前，治療中重度抑郁癥的首要方法是抗抑郁藥單一療法或心理療法或兩者結(jié)合。

動(dòng)物研究表明，通過(guò)益生菌干預(yù)可以顯著減輕焦慮和壓力等抑郁樣行為。例如，已觀察到用鼠李糖乳桿菌JB-1治療后，大腦特定區(qū)域的GABA受體mRNA水平表達(dá)降低，以降低應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇水平和減緩抑郁樣行為。其他種類的乳酸菌也被證明能產(chǎn)生神經(jīng)活性物質(zhì)，如血清素和多巴胺，這可能會(huì)抵消抑郁癥有關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)活性減弱的效應(yīng)。

有臨床試驗(yàn)表明，健康志愿者在被給予瑞士乳桿菌（Lactobacillus helveticus）和長(zhǎng)雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）后，心理應(yīng)激和抑郁癥狀有所緩解，同樣，Akkasheh等人的一項(xiàng)研究表明，嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）、干酪乳桿菌（Lactobacillus casei）和兩歧雙歧桿菌（Bifidobacterium bifidum）的混合物對(duì)受試者的貝克抑郁量表得分有有益影響。由于這項(xiàng)研究有85%的女性參與者，所以在男性中是否有不同的效果是不確定的。產(chǎn)生這類結(jié)果的一個(gè)重要考慮因素是抗抑郁藥對(duì)腸道微生物的影響，目前也已證實(shí)一些抗抑郁藥可以對(duì)不同的微生物群落起作用。

迄今為止，只有一項(xiàng)研究探討了MDD患者腸道微生物紊亂和性別差異的關(guān)系。與性別匹配的健康志愿者相比，首次抑郁發(fā)作的女性有更高的放線菌豐度，而男性中的放線菌和擬桿菌的豐度較低。這項(xiàng)研究表明，微生物群狀態(tài)和抑郁癥狀嚴(yán)重程度之間的相互作用可能存在性別差異，然而，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定益生菌對(duì)減輕抑郁樣癥狀的作用是否也具有性別差異。微生物項(xiàng)目小組揭示，成年 (18-40歲) 男性有更高的可能存在更高相對(duì)豐度的普雷沃菌（Prevotella）和更低相對(duì)豐度的擬桿菌?？偟膩?lái)說(shuō)，這兩種微生物科都能通過(guò)發(fā)酵碳水化合物來(lái)產(chǎn)生不同比例的SCFAs，然而，一項(xiàng)研究表明，與擬桿菌相比，高豐度普雷沃菌可以有效地產(chǎn)生2-3倍的丙酸和更多的SCFAs，這對(duì)宿主可能是有益的，因?yàn)楦邉┝康腟CFAs通過(guò)結(jié)腸輸送后，可大大降低男性對(duì)急性社會(huì)應(yīng)激產(chǎn)生的皮質(zhì)醇水平，但這種作用在女性中是少見(jiàn)的。

3.2.2 廣泛性焦慮障礙（GAD）

GAD是一種慢性精神障礙性疾病，其特征是過(guò)度焦慮和不安、失眠等癥狀，而焦慮通常伴有胃腸道功能障礙，如胃部不適或惡心是常見(jiàn)的焦慮癥狀。該病在不同國(guó)家之間表現(xiàn)出不同的發(fā)病率：高收入國(guó)家的發(fā)病率約為5%，中低收入國(guó)家的發(fā)病率約為1.5%至3%。藥物治療（苯二氮卓類藥物和抗抑郁藥物）是GAD患者普遍接受的治療方法，盡管有人建議應(yīng)避免長(zhǎng)期使用苯二氮卓類藥物治療。

Yang等人最近發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述闡明并探索了益生菌治療焦慮的潛力。他們報(bào)道稱，在21項(xiàng)研究中，有11項(xiàng)表明調(diào)節(jié)腸道微生物可以改善焦慮癥狀，其中5項(xiàng)研究采用益生菌干預(yù)，6項(xiàng)研究采用非益生菌飲食干預(yù)。盡管只有52%的益生菌研究表明對(duì)焦慮有積極作用，但因?yàn)椴煌芯渴褂昧瞬煌募?xì)菌種類，所以這種結(jié)果也不完全出乎意料，此外，這些研究均沒(méi)有考慮年齡和性別的差異影響。

最近一項(xiàng)利用植物乳桿菌DR7的研究，也證明了給予益生菌對(duì)焦慮（并非抑郁）有積極影響，這項(xiàng)研究還表明，盡管給予益生菌對(duì)年輕人和老年人的焦慮緩解都有一定作用，但與安慰劑組相比，只能緩解年輕人的壓力相關(guān)癥狀，作者因此推測(cè)，這可能是由于與正常人/老年人相比，年輕人感知壓力能力更強(qiáng)有關(guān)。這些研究結(jié)果說(shuō)明，通過(guò)自然干預(yù)相關(guān)疾病的措施具有很大的潛力，由于益生菌對(duì)年輕人的影響更大，未來(lái)的相關(guān)研究有必要對(duì)年齡等因素加以控制。

GAD與腸道微生物相關(guān)研究也顯示，普雷沃菌在對(duì)照組中含量更豐富，且該菌種的水平與焦慮的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，與焦慮的緩解呈正相關(guān)。與此相反的是，擬桿菌和大腸桿菌-志賀氏菌（Escherichia-Shigella）在GAD中表達(dá)更豐富，并與焦慮的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。然而，這些數(shù)據(jù)匯集在一起（對(duì)照組中41%是男性，GAD組中44%是男性），很難區(qū)分性別差異的影響?？紤]到健康男性體內(nèi)普雷沃菌含量較高（表3a），因此，女性體內(nèi)相對(duì)較低的普雷沃菌水平可能與女性GAD患病率更高相關(guān)。對(duì)女性的研究表明，攝入益生菌可積極影響情緒處理能力，而這種效應(yīng)是通過(guò)多巴胺和5-羥色胺能途徑介導(dǎo)的，指出了CNS和腸道微生物之間存在著相互作用。 

3.2.3 神經(jīng)性厭食癥（AN）

AN是一種精神類疾病，其定義為體重過(guò)低的同時(shí)對(duì)體重增加和對(duì)身體形象均產(chǎn)生擔(dān)憂的一種精神障礙性疾病。該疾病的終生患病率約為0.6%-1%，女性的患病率明顯高于男性（約10:1）。目前，還沒(méi)有被批準(zhǔn)可用于治療AN的藥物，因此心理咨詢和治療是該病的常見(jiàn)干預(yù)措施。有研究表明，與健康受試者和其他BMI組相比，AN的疾病進(jìn)展與腸道微生物失調(diào)（包括微生物多樣性降低和分類差異）有關(guān)，此外，在AN發(fā)展過(guò)程中，慢性營(yíng)養(yǎng)攝入受限可能會(huì)導(dǎo)致腸道屏障功能受損，這反過(guò)來(lái)又促進(jìn)疾病發(fā)展，形成正反饋效應(yīng)，而這類效應(yīng)在人體試驗(yàn)中很難證實(shí)。

在AN中，選擇性肽類物質(zhì)如α-黑素細(xì)胞刺激激素、膽囊收縮素、肽酪氨酸酪氨酸和促食欲肽 (ghrelins) 都起源于腸道，這些分子通過(guò)腸-腦軸參與調(diào)控大腦中與饑餓和飽腹感相關(guān)的區(qū)域。這些多肽通過(guò)兩條相互交織的途徑發(fā)揮作用，一種是通過(guò)血腦屏障并靶向作用于下丘腦弓狀核，另一種是通過(guò)迷走神經(jīng)到達(dá)腦干孤束核，這些多肽之間的平衡和相互作用可影響AN患者的進(jìn)食行為和/或體重減輕或體重恢復(fù)。AN患者的特征是飲食受限，這表明該病可使能在缺乏能量的體內(nèi)環(huán)境中生存的微生物得以繁殖。例如，產(chǎn)甲烷的主要微生物，史氏甲烷短桿菌（Methanobrevibacter smithii）可在細(xì)菌發(fā)酵過(guò)程產(chǎn)生氫氣，使有限的營(yíng)養(yǎng)轉(zhuǎn)化為能量，而這種菌群在AN中表達(dá)上調(diào)，此外，有報(bào)道稱女性AN患者的擬桿菌門表達(dá)顯著降低，而在治療成功的AN患者中，則是厚壁菌門表達(dá)升高，體重恢復(fù)后，女性AN患者的放線菌水平也隨之增加。

盡管有證據(jù)顯示AN患者的腸道菌群處于失調(diào)狀態(tài)，但微生物-腸-腦軸在AN中的臨床意義仍然知之甚少。益生菌和抗生素可作為減輕AN治療期間腹脹和不適的輔助治療方式，抗生素可用于消除破壞腸道完整性的病原體，而益生菌可用于輔助治療，以恢復(fù)健康有益的物種，但我們還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有研究在AN中評(píng)估這種方法，因此，雖然腸道菌群失調(diào)在AN中普遍存在，但恢復(fù)健康腸道菌群的機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究闡明。

3.2.4 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）

另一個(gè)在女性中發(fā)病率較高的疾病是PTSD，該病在女性中的終生發(fā)病率約為10%-12%，在男性中約為5%-6%。PTSD以處理壓力和情緒障礙為特征。以創(chuàng)傷和再處理為重點(diǎn)的行為療法是該病治療的第一步，藥物治療則為第二道防線。催產(chǎn)素與促進(jìn)社會(huì)和行為聯(lián)系以及應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，已證明該物質(zhì)在最近遭受創(chuàng)傷的患者的恐懼和應(yīng)激反應(yīng)中扮演了性別特異性角色。在PTSD患者中，研究人員觀察到了急性催產(chǎn)素治療后的性別特異性效果，包括減少焦慮 (恐懼學(xué)習(xí)) 和恐懼表達(dá)，具體機(jī)制表現(xiàn)為，男性在中央內(nèi)側(cè)核上的腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層抑制性控制增強(qiáng)，而女性在背側(cè)前扣帶皮層基底外側(cè)核上的興奮性投射降低。某些菌群，如羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）已被證實(shí)能上調(diào)催產(chǎn)素激素，此外，有一項(xiàng)患者組內(nèi)超過(guò)77%都是女性的研究還表明，放線菌門、黏膠球形菌門（Lentisphaerae）和疣微菌門（Verrucomicrobia）在PTSD患者中表達(dá)減少。男性和女性的差異并沒(méi)有在研究中列出來(lái)，而且由于男性受試者的樣本較小，可能更難解釋這種差異。

目前，缺乏以證據(jù)為基礎(chǔ)治療PTSD的方法，雖然有證據(jù)支持對(duì)PTSD進(jìn)行心理治療（如認(rèn)知加工療法、暴露療法）有效，但其療效并沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。因此，現(xiàn)在越來(lái)越重視探索其他治療策略，包括補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)干預(yù)，重點(diǎn)關(guān)注相關(guān)疾病，如抑郁、焦慮和胃腸道疾病等，越來(lái)越多的研究表明，益生菌可作為緩解壓力誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，以及其它相應(yīng)癥狀的潛在治療措施。有小鼠PTSD模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，用熱滅活的母牛分枝桿菌（Mycobacterium vaccae）（NCTC11659）治療，可正向調(diào)節(jié)對(duì)社會(huì)心理應(yīng)激源的行為反應(yīng)，并減少應(yīng)激誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的釋放，包括干擾素和IL-6。很少有研究直接關(guān)注益生菌干預(yù)對(duì)PTSD的影響，一項(xiàng)關(guān)于伊氏乳桿菌對(duì)遭受PTSD的老兵的影響研究表明，與益生菌組相比，安慰劑組在應(yīng)激刺激后血漿c反應(yīng)蛋白濃度降低，平均心率明顯增加，然而，在應(yīng)激反應(yīng)的主觀測(cè)量上，沒(méi)有組間差異。由于這是一項(xiàng)初步研究，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)深入探索，總的來(lái)說(shuō)，女性的HPA軸比男性更敏感，導(dǎo)致情緒/壓力相關(guān)表型的患病率更高，如表3所示。在男性中，生理上的高喚醒系統(tǒng)映射到交感神經(jīng)系統(tǒng)，更容易對(duì)應(yīng)激源做出反應(yīng)，從而導(dǎo)致更容易出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙（表3a-c）。

表3 a）健康個(gè)體微生物豐度的性別特異性；

b）男性腸道微生物組成改變和神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病率增高；  *女性雙相情感障礙患者普雷沃氏菌計(jì)數(shù)較低；**低乳酸桿菌計(jì)數(shù)與使用抗精神病藥物有關(guān)；

c）女性腸道微生物組成改變和神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病率增高。*這種增長(zhǎng)只在女性中觀察到;當(dāng)兩性數(shù)據(jù)被合并時(shí)，效果就不那么明顯了  。

本文由“健康號(hào)”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場(chǎng)?！敖】堤?hào)”系信息發(fā)布平臺(tái)，僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問(wèn)題，請(qǐng)聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識(shí)

益生菌類保健食品中的微生物污染分析！
焦慮和焦慮障礙：B族維生素、藏紅花提取物、益生菌
特別關(guān)注：瘦型非酒精性脂肪性肝病
健康腸道微生物群對(duì)減肥的益處
懷孕和哺乳期間補(bǔ)充益生菌對(duì)母嬰健康有什么好處？
益生菌＝抗生素，錯(cuò)！
2024年提高抗微生物藥物認(rèn)識(shí)周｜立即行動(dòng) 共同遏制微生物耐藥
挑食的微生物
生命早期微生物接觸和過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)：如何預(yù)防
生命早期營(yíng)養(yǎng)不良和微生物群影響大腦發(fā)育和行為

網(wǎng)址: Pharmacol Ther. : 益生菌: 針對(duì)不同性別和年齡的微生物 http://m.u1s5d6.cn/newsview194814.html