隨著抗逆轉錄病毒治療（ART）方案的不斷更新及普及，艾滋病患者的生存質量和預后得到了顯著改善。人類免疫缺陷病毒（HIV）對肝細胞有直接損傷作用，同時HIV治療藥物、代謝相關并發(fā)癥、酗酒等多種因素也可引起肝臟損傷。此外，由于免疫功能抑制，HIV患者發(fā)生其他病毒、細菌、真菌等病原體感染的風險較普通人群明顯增加，且容易造成播散性感染，進而影響或累及肝臟。因此，HIV患者感染相關肝損害已成為臨床醫(yī)生需要關注的熱點。

在中華醫(yī)學會肝病學分會第六次全國肝病相關感染學術會議上，上海市（復旦大學附屬）公共衛(wèi)生臨床中心、世界衛(wèi)生組織新發(fā)與再現傳染病臨床管理、培訓和研究合作中心的沈銀忠教授分享了“HIV患者感染相關肝損害的識別與處理”，感染前沿特將精華整理成文，以饗讀者。     

2022年7月世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全球HIV疫情報告顯示，截至2021年底全球HIV感染者3840萬，2021年新發(fā)HIV感染者150萬，2021年HIV相關死亡達65萬?？梢?，HIV感染仍是威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題之一。如何降低HIV新發(fā)感染及HIV相關死亡仍是我們努力的方向。

HIV感染導致機體免疫缺陷，引起各種機會性感染和腫瘤的發(fā)生，同時導致異常的免疫激活，促進慢性活動性并發(fā)癥的發(fā)生。因此，在HIV感染期間，減少免疫缺陷及異常免疫激活，對改善患者預后至關重要。

HIV感染的疾病病程可分三期，即急性期、無癥狀期和艾滋病期。

急性期： 通常發(fā)生在感染HIV后的6個月內。部分感染者在急性期出現HIV病毒血癥和免疫系統(tǒng)急性損傷相關臨床表現。臨床表現以發(fā)熱最為常見，可伴有咽痛、盜汗、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、關節(jié)疼痛、淋巴結腫大及神經系統(tǒng)癥狀。大多數患者臨床癥狀輕微，持續(xù)1~3周后自行緩解。此期在血液中可檢測到HIV RNA和p24抗原，CD4＋T淋巴細胞計數一過性減少，CD4＋/CD8＋T淋巴細胞比值倒置。部分患者可有輕度白細胞和血小板計數減少或肝臟生化指標異常。

無癥狀期：可從急性期進入此期，或無明顯的急性期癥狀而直接進入此期。持續(xù)時間一般為4~8年。其時間長短與感染病毒的數量和型別、感染途徑、機體免疫狀況的個體差異、營養(yǎng)條件及生活習慣等因素有關。在無癥狀期，由于HIV在感染者體內不斷復制，免疫系統(tǒng)受損，CD4＋T淋巴細胞計數逐漸下降，可出現淋巴結腫大等癥狀或體征。   

艾滋病期：為感染HIV后的終末階段?；颊逤D4＋T淋巴細胞計數多＜200/μL。此期主要臨床表現為HIV相關癥狀、體征及各種機會性感染和腫瘤。    

臨床上，患者的免疫狀態(tài)可分為輕度、中度、高度免疫抑制。隨著免疫抑制程度的增加，患者發(fā)生感染和腫瘤的風險上升，而這些感染往往在普通人群發(fā)病率較低。艾滋病期可以發(fā)生各種各樣的感染，如反復發(fā)生的細菌感染、肝臟感染、真菌及寄生蟲感染、病毒感染、腫瘤等。有研究顯示，HIV患者住院的常見原因是細菌感染、肺孢子菌肺炎（PCP）共感染，其次是結核病、隱球菌病、淋巴瘤、巨細胞病毒感染和馬爾尼菲籃狀菌病[1]。HIV患者免疫功能低下，很容易出現血流感染，其常見的病原體包括隱球菌、馬爾尼菲籃狀菌、非結核分枝桿菌（MAC）、結核桿菌[2]。這些病原體均可造成血流播散性感染，造成機體肝功能損傷。

轉氨酶可以反映肝損傷的變化情況，有研究顯示HIV患者中轉氨酶升高的發(fā)生率高達32%，可見三分一以上的患者可能存在肝功能異常[3]。我國廣西一項長達11年的回顧性隊列研究顯示，基線肝功能正常的艾滋病患者在抗病毒早期出現肝功能異常，且比例偏高，但隨著治療時間的延長，肝功能異常的比例降低并趨于穩(wěn)定。因此，未合并肝損傷的艾滋病患者在抗病毒治療后可出現肝功能異常，但不能完全歸因于抗病毒治療，應考慮其他肝損傷的原因[4]。    

上海市公共衛(wèi)生臨床中心的一項研究分析了HIV感染住院患者死亡的原因。其中艾滋病相關的死亡包括肺孢子菌肺炎、活動性結核病或非結核分枝桿菌病、及腫瘤等；非艾滋病相關的死亡包括膿毒癥、肝臟疾病及其他疾病等，其中肝臟疾病占3.6%，可見肝臟疾病是導致HIV患者住院、死亡的原因之一。

因此，艾滋病的重要診療理念是HIV/AIDS的全病程管理，需要關注非艾滋病相關疾病的診斷和治療。

首先，我們需要了解HIV患者肝損害的病因，主要包括以下幾個方面：     

HIV 感染者 發(fā)生肝損害的原因 包括 乙肝和丙肝病毒的合并感染、酗酒、抗逆轉錄病毒治療引起的肝毒性、 HIV 本身以及導致非酒精性脂肪肝的常見代謝合并癥 等

1.HIV感染

2.病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV）

有研究顯示，11-14%和10%的HIV感染者分別同時感染HCV和HBV。

3.機會感染相關性肝損害（細菌、真菌、病毒、寄生蟲、MTB、NTM）

4.藥物性肝損害（ART、抗結核藥、抗真菌藥、抗腫瘤藥、中藥）

5.自身免疫性肝病

6.酒精性肝損害

7.代謝相關性脂肪性肝病

8.其他（肝臟占位、中毒、肝內外膽道梗阻等）

HIV感染者不同肝病中ALT和AST的典型升高模式，如下圖：   

其次，我們需要了解HIV相關肝損害的機制及與HBV/HCV合并感染的相互影響。

HIV直接作用于肝細胞和非實質細胞（如Kupffer細胞等免疫細胞）誘導肝損傷，這些細胞經感染后，與未感染的細胞相互作用，導致肝損傷的擴散；導致HIV感染者發(fā)生肝臟炎癥和纖維化的機制很多，以HIV對肝細胞的促凋亡作用和HIV相關的微生物移位最為重要；二次打擊可大幅加劇HIV對肝細胞的損傷，以酒精最重要。對HIV感染者的管理需要及時發(fā)現其肝損傷狀況，以有針對性地診治[5]。

最后，由于免疫功能抑制，HIV患者可出現各種細菌、真菌感染。    

HIV相關細菌感染主要包括普通細菌感染、結核/非結核分枝桿菌感染（MAC），臨床上需要關注的是MAC。在缺乏有效的抗逆轉錄病毒治療或化學預防治療的嚴重免疫抑制HIV患者中，MAC的發(fā)生率為20%至40%。隨著抗逆轉錄病毒治療的普及，患者免疫功能不斷重建，出現MAC感染的比例有所下降。臨床上，MAC除了引起肺部疾病外，通常是一種播散性多器官感染，表現為發(fā)燒、盜汗、體重減輕、疲勞、腹瀉和腹痛，出現貧血、ALP升高、肝脾腫大或淋巴結病變。該病主要通過在臨床癥狀、體征基礎上，結合血液、淋巴結、骨髓以及其他無菌組織或體液中培養(yǎng)出MAC來確診。在呼吸道或胃腸道中檢測到MAC可能代表這些部位的定植，可能是播散性MAC感染的先兆。因此，臨床高度懷疑MAC感染時，需采取標本進行涂片和培養(yǎng)，進行菌種的鑒定及精準治療[6]。    

HIV患者臨床上常見的真菌感染主要包括新型隱球菌、組織胞漿菌、肺孢子菌、馬爾尼菲籃狀菌、曲霉菌等，其中，隱球菌和馬爾尼菲藍狀菌占比較高。馬爾尼菲藍狀菌主要分布在東南亞及我國南方地區(qū)[7,8]，近年來HIV合并馬爾尼菲藍狀菌病的發(fā)病率逐年上升[9]。該病在臨床上引起全身播散性感染，累及多個系統(tǒng)，皮膚、黏膜受到累及的可能性大，可以影響到消化系統(tǒng)，出現肝功能異常，有研究顯示8%的患者出現黃疸，51%出現肝臟腫大[10]。    

HIV患者慢性轉氨酶升高的處理路徑，如下圖： 

總結

HIV患者肝損害的原因復雜多樣，其中各種感染是常見原因。HIV本身導致的肝損害需要引起重視。合并乙肝、丙肝感染促進疾病進展，HIV患者建議常規(guī)篩查HCV和HBV感染；機會感染包括細菌、真菌、病毒、結核桿菌、非結核分枝桿菌是常見原因。處理措施包括盡可能明確病因，排除非感染因素，針對各種感染給予相應的治療，并盡早啟動抗病毒治療。    

參考文獻（上下滑動查看）：

1.Luo B, Sun J, Cai R, et al. Spectrum of Opportunistic Infections and Risk Factors for In-Hospital Mortality of Admitted AIDS Patients in Shanghai. Medicine (Baltimore). 2016;95(21):e3802.

2.Qi T, Zhang R, Shen Y, et al. Etiology and clinical features of 229 cases of bloodstream infection among Chinese HIV/AIDS patients: a retrospective cross-sectional study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016;35(11):1767-1770.

3.Cai J, Osikowicz M, Sebastiani G. Clinical significance of elevated liver transaminases in HIV-infected patients. AIDS. 2019;33(8):1267-1282.

4.Qin F, Jiang J, Qin C, et al. Liver damage in patients living with HIV on antiretroviral treatment with normal baseline liver function and without HBV/HCV infection: an 11-year retrospective cohort study in Guangxi, China. BMJ Open. 2019;9(4):e023140.

5.Ganesan M, Poluektova LY, Kharbanda KK, Osna NA. Liver as a target of human immunodeficiency virus infection. World J Gastroenterol. 2018 Nov 14;24(42):4728-4737.

6.Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in adults and adolescents with HIV, Updated: June 9, 2022.

7.Narayanasamy S, Dat VQ, Thanh NT, et al. A global call for talaromycosis to be recognised as a neglected tropical disease. Lancet Glob Health. 2021;9(11):e1618-e1622.

8.Li Z, Li Y, Chen Y, et al. Trends of pulmonary fungal infections from 2013 to 2019: an AI-based real-world observational study in Guangzhou, China. Emerg Microbes Infect. 2021;10(1):450-460.

9.Ying RS, Le T, Cai WP, et al. Clinical epidemiology and outcome of HIV-associated talaromycosis in Guangdong, China, during 2011-2017. HIV Med. 2020;21(11):729-738.

10.Ustianowski AP, Sieu TP, Day JN. Penicillium marneffei infection in HIV. Curr Opin Infect Dis. 2008;21(1):31-36.

專家簡介

沈銀忠 教授

復旦大學內科學（傳染病學）博士，主任醫(yī)師，教授   復旦大學博士研究生導師   WHO新冠病毒感染指南制定工作組成員   中華醫(yī)學會熱帶病與寄生蟲病學分會常委   上海市預防醫(yī)學會艾滋病性病防治專業(yè)委員會副主任委員   中國性病艾滋病防治協會HIV合并結核病專業(yè)委員會副主任委員   中華醫(yī)學會感染病學分會艾滋病專業(yè)學組委員兼秘書   上海市醫(yī)學會感染病?？品謺瘑T兼秘書   上海市醫(yī)師協會感染科醫(yī)師分會委員兼秘書   上海市醫(yī)學會感染病?？品謺掳l(fā)和再現傳染病學組組長   中國性病艾滋病防治協會學術委員會委員兼副秘書長   上海市藥學會抗生素專業(yè)委員會副主任委員   上海市藥學會藥物治療專業(yè)委員會委員  

整理/感染前沿 審校/沈銀忠教授

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網址: 沈銀忠教授：HIV患者感染相關肝損害的識別與處理 http://m.u1s5d6.cn/newsview638801.html