引用本文

李容容，李盟，羅瓊，孫鑫，劉成海. 國內(nèi)外藥物性肝損傷臨床診療指南的比較分析 [J] . 中華肝臟病雜志, 2023, 31(4) : 433-439. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20220810-00415.

摘要

藥物性肝損傷的影響因素復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，尚缺乏簡便可靠的診斷方法，毒理機(jī)制等也有待進(jìn)一步明確。針對藥物性肝損傷的診治，國內(nèi)外相關(guān)指南存在諸多差異，部分內(nèi)容未形成共識?，F(xiàn)選擇國內(nèi)外影響較大的5個藥物性肝損傷臨床指南——2021美國胃腸病學(xué)會臨床指南、2021亞太肝病學(xué)會共識指南、2020國際醫(yī)學(xué)組織理事會藥物性肝損傷國際共識、2019歐洲肝病學(xué)會臨床實踐指南、2015中華醫(yī)學(xué)會藥物性肝損傷診治指南等，并參考其他相關(guān)共識意見或指南，就藥物性肝損傷尤其中草藥肝損傷的流行病學(xué)、風(fēng)險因素、診斷評估、治療管理等內(nèi)容進(jìn)行比較分析，以期提高認(rèn)識，為藥物性肝損傷的臨床診斷和治療提供參考。

正文  

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）可引起肝衰竭或肝炎、肝硬化等，其發(fā)病廣、危害重，而診斷與防控管理較為困難。本文選取目前影響較大的5個DILI指南或共識意見，包括2021年美國胃腸病學(xué)會（American College of Gastroenterology，ACG）臨床指南[1]、2021年亞太肝病學(xué)會（Asia Pacific Association of Study of Liver，APASL）共識指南[2]、2020年國際醫(yī)學(xué)組織理事會（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）藥物性肝損傷國際共識[3]、2019年歐洲肝病學(xué)會（European Association for the Study of Liver，EASL）臨床實踐指南[4]、2015年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會指南[5]，并參考國際DILI專家工作組指南、藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)（Drug-Induced Liver Injury Network，DILIN）研究小組指南、2016年《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[6]及2018年中國食品藥品監(jiān)督管理局《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》[7]，比較各指南共識對DILI的概念、臨床流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床診斷、風(fēng)險因素與預(yù)防治療等方面的異同，尤其對于中草藥所致DILI的認(rèn)識異同，以期提高對DILI的認(rèn)識，并促進(jìn)DILI臨床診療。

一、DILI的概念、藥物范圍、發(fā)病率、危險因素

1．概念及可疑藥物范圍：

DILI的概念各指南或共識基本相同，指患者服用藥物后，出現(xiàn)不同程度的肝損傷，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高伴或不伴非特異性癥狀，部分可出現(xiàn)黃疸，極少數(shù)表現(xiàn)為急性肝衰竭和肝性腦病。所涉及的藥物如表1所示。

2．發(fā)病率：

各指南所引用的DILI發(fā)病率有地區(qū)差異（見表1）。發(fā)病率差異與調(diào)查方法學(xué)有關(guān)，確切發(fā)生率有待進(jìn)一步研究。

3．風(fēng)險因素：

各指南均認(rèn)為DILI風(fēng)險因素包括遺傳性和非遺傳性風(fēng)險因素。但在非遺傳性風(fēng)險因素的歸類方面存在一些差異。在宿主因素中，歐洲指南與我國指南尚將基礎(chǔ)肝病列為宿主風(fēng)險因素。美國指南中將環(huán)境因素進(jìn)行了擴(kuò)充，納入了感染與炎癥。對于藥物因素，美國指南還列出藥物的類效應(yīng)和交叉反應(yīng)等，亞太及歐洲指南均指出某些藥物的特殊化學(xué)成份可通過氧化應(yīng)激、線粒體及肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)子而誘發(fā)DILI，妊娠患者因肼屈嗪、甲基多巴、呋喃妥因和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥引起的肝損傷風(fēng)險較高[15]。

二、DILI的診斷與評估方法

1．診斷和鑒別診斷：

各指南對DILI的診斷原則基本一致：主要依據(jù)病史資料，結(jié)合血液生物化學(xué)指標(biāo)、肝臟影像學(xué)檢查，必要時行肝活檢，并排除其他可能的肝損傷原因。血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和總膽紅素（total bilirubin，TBil）仍是DILI檢測和分類的主要指標(biāo)。關(guān)于診斷DILI的生物化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，我國及美國指南僅提出生物化學(xué)指標(biāo)異常，但未規(guī)定指標(biāo)的閾值，而歐洲及亞太指南則采納2011年國際不良反應(yīng)協(xié)會制定的標(biāo)準(zhǔn)[16]，其生物化學(xué)指標(biāo)需至少滿足以下條件之一：①ALT≥5×正常值上限（upper limit of normal，ULN）；②ALP≥2×ULN；③ALT≥3×ULN并且TBil > 2×ULN。CIOMS則進(jìn)行了分類，對于發(fā)生DILI前基線在正常范圍的患者，生物化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)有兩種，一種為國際不良反應(yīng)協(xié)會制定的標(biāo)準(zhǔn)，另一種為DILIN所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)[17]，即滿足以下條件之一：①TBil > 42.75 μmol/L并伴有ALT、AST或ALP的升高；②國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）> 1.5并伴有ALT、AST或ALP的升高；③無黃疸或凝血功能障礙，連續(xù)2次ALT或AST > 5×ULN或ALP > 2×ULN。對于基線異常的患者，超過患者初始基線值１倍可能被視為需要密切觀察的閾值，此處與歐洲共識相一致，而終末期肝病或肝硬化的患者，DILI以血清學(xué)肝功能惡化為指征，而對于穩(wěn)定期肝硬化的患者，DILI常表現(xiàn)為急性肝功能失代償。

對于鑒別診斷，各指南均認(rèn)同排除Roussel Uclaf因果關(guān)系評價法（Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM）量表中I組、II組因素。此外，我國及CIOMS均提出需排除威爾遜病（肝豆?fàn)詈俗冃裕?、血色病、?1-抗胰蛋白酶缺乏癥和Budd-Chiari綜合征。CIOMS還提出排除肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），我國指南提出需排除急性戊型肝炎和IgG4膽管炎。

2．分期：

各指南均將DILI分為急性與慢性2期，但界定慢性的病程時間與要素特點(diǎn)有所不同（表1）。此外，中國、美國[1]和歐洲[18]指南均提出膽汁淤積型肝損傷更容易慢性化。

3．臨床分型：

各指南均根據(jù)發(fā)病時的血清肝功能指標(biāo)，以R值將DILI分別定義為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型3種臨床表型。此外，尚有與R值無關(guān)的"血管損傷型"，可由含吡咯里西啶生物堿的草藥或順鉑等化療藥物引起。不同之處在于：我國和歐洲指南對肝功能指標(biāo)設(shè)定了同樣的下限標(biāo)準(zhǔn)，但我國指南認(rèn)為只有ALT、ALP及R值都符合標(biāo)準(zhǔn)才能診斷。歐洲指南僅需滿足其中一個即可分型診斷。需要指出的是：我國指南對于ALP或ALP未達(dá)到上述閾值的定義為"肝臟生物化學(xué)檢查異常"，也可是DILI，但不進(jìn)行臨床分型。美國、亞太與國際其他指南未對ALT或ALP閾值進(jìn)行規(guī)定。我國及CIOMS國際共識尚提出"new R"（nR）值[19]，即選取ALT或AST中的較高者進(jìn)行R值計算。DILI及其臨床分型中是否需要設(shè)定ALT或AST、ALP的最低閾值？如何設(shè)定？等等問題尚有爭議。閾值設(shè)定過高，會漏診部分肝功能指標(biāo)無明顯升高的DILI診斷，過低則容易混淆藥物適應(yīng)性或如脂肪肝等其他合并肝臟疾病的反應(yīng)[20]。

4．嚴(yán)重程度分級：

各指南對DILI的5級嚴(yán)重程度分級如表1所示，不同之處在于：我國結(jié)合肝衰竭指南[21]，在美國DILIN嚴(yán)重程度的分級標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上加入了各等級的臨床癥狀，并將3級定義為：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5×ULN，伴或不伴INR≥1.5；4級定義為：血清ALT和（或）ALP升高，TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L，INR≥2.0，或凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）< 40%，可同時出現(xiàn)：（1）腹水或肝性腦??；或（2）與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。此外，歐洲指南和CIOMS國際共識均采用美國DILIN嚴(yán)重程度的分級標(biāo)準(zhǔn)和國際DILI專家工作組的4級分類標(biāo)準(zhǔn)，這兩種分類標(biāo)準(zhǔn)的不同在于DILIN分級標(biāo)準(zhǔn)建議3級患者住院治療，而國際DILI專家組修改后的4分類量表并未提出住院的標(biāo)準(zhǔn)，兩個指南也未對兩個分級標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用進(jìn)行優(yōu)先排序。

5．肝活檢：

各指南對懷疑DILI需進(jìn)行肝活檢的共同適應(yīng)證，如表1所示。此外，中國指南[5]和美國指南[1,22,23]中均要求：對于接受甲氨蝶呤治療的患者，也應(yīng)考慮肝活檢。國際CIOMS共識[3]提出對于試驗性藥物，初始信息很少，需要深入了解DILI的作用機(jī)制，也可考慮肝活檢。另外，美國指南[1]還提出：對于需要持續(xù)應(yīng)用或再次應(yīng)用疑似肝損傷藥物的DILI患者、既往行肝移植術(shù)后無癥狀的肝功能改變的患者，宜行肝活檢以評估再激發(fā)或免疫排斥的風(fēng)險[24]。

6．診斷評估量表：

各指南均建議使用RUCAM量表作為評估藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的首選方法[25]，不同之處在于美國和亞太指南還提出采用Maria&Victorino系統(tǒng)臨床診斷量表（clinical diagnostic scale，CDS）[26]和2004年日本消化系統(tǒng)疾病周量表（digestive-disease-week Japan 2004 scale，DDW-J）[27]，但這兩種量表在藥物因素或患者特征的賦分權(quán)重方面與RUCAM有所不同，使用較少。歐洲和中國指南還分別提出可參考決策樹模型或貝葉斯模型和諾氏評估量表。另外，2003年美國DILIN設(shè)計的結(jié)構(gòu)性專家觀點(diǎn)程序（structured expert opinion-process，SEOP）在各指南中雖均有提及，但其程序繁瑣且未得到外部驗證，尚缺乏推廣應(yīng)用。

三、DILI的治療

1、停藥標(biāo)準(zhǔn)：

各指南均認(rèn)為及時停用可疑藥物是最為重要的治療措施，但鑒于部分患者表現(xiàn)為藥物性自限性輕度肝損傷（適應(yīng)性肝損傷），可自行完全恢復(fù)。為避免不必要的停藥，中國指南、歐洲指南、CIOMS國際共識列出食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）藥物臨床試驗中的停藥參考標(biāo)準(zhǔn)：①血清ALT或AST > 8×ULN；②ALT或AST > 5×ULN；③ALT或AST > 3×ULN，且TBil > 2×ULN或INR > 1.5；④ALT或AST > 3×ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多。此外，CIOMS共識還指出對于終末期肝病患者，停藥規(guī)則還包括血清膽紅素、INR、肌酐或終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分的增加。不同之處在于美國指南未予具體的停藥標(biāo)準(zhǔn)，僅提出當(dāng)出現(xiàn)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)迅速上升或有肝功能障礙的證據(jù)時，應(yīng)立即停用疑似藥物。亞太指南提出：ALT > 3×ULN，伴有疲勞、黃疸、惡心和/或腹痛癥狀；或ALT > 5×ULN，雖不伴有臨床癥狀時，均需立即停藥。

2、治療指征：

由于機(jī)體具有對藥物肝毒性的適應(yīng)性，可自行修復(fù)一定程度肝損傷，因而根據(jù)肝損傷程度停藥，并再考慮是否針對DILI治療。美國指南對DILI治療指征無具體論述，其他指南均指出當(dāng)出現(xiàn)凝血功能障礙或肝性腦病或有急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）體征時，需住院治療。歐洲和CIOMS共識提出當(dāng)患者出現(xiàn)黃疸，不管有無凝血功能障礙，均應(yīng)及時治療，并密切監(jiān)測。

3、治療方案：

如表1所示。我國及CIOMS國際共識肯定了異甘草酸鎂（magnesium isoglycyrrhizinate，MgIG）在急性DILI、熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）在伴有慢性膽汁淤積DILI中的作用。歐洲及亞太指南均提出N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）與潑尼松龍、消膽胺、左旋肉堿、UDCA、抗組胺藥（如苯海拉明）等在DILI中的治療適應(yīng)證及其作用；此外，二者還指出可使用人工肝、活性炭等方法于DILI-ALF而未能行肝移植的患者，但美國指南則未對此進(jìn)行討論。此外，歐洲指南和亞太指南還提出人工肝和生物人工肝臟支持系統(tǒng)，包括高容量血漿置換術(shù)及粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocytes-colony stimulating factor，G-CSF）可用于DILI-ALF的治療，但未顯示出生存獲益。

四、中草藥相關(guān)肝損傷

1、相關(guān)認(rèn)識及流行病學(xué)：

中草藥種類繁多，不同國家與地區(qū)對中草藥及其相關(guān)產(chǎn)品的定義有所不同。在美國等地中草藥多屬于"草藥與膳食補(bǔ)充劑（herbs and dietary supplements，HDS）"的范圍，包括維生素、礦物質(zhì)、植物、氨基酸、酶、器官或腺體組織和代謝物等。而我國與世界衛(wèi)生組織規(guī)定，中草藥（herbal medicines，HMs）指民間草藥、民族藥及相關(guān)制劑等，其概念可以涵蓋HDS。其次，我國中成藥需要按照《藥品注冊管理辦法》完成安全性與有效性評價，中藥飲片除藥食兩用者外也需按照處方藥進(jìn)行管理，而美國等的中草藥及膳食補(bǔ)充劑則無需按照藥品要求進(jìn)行安全性與有效性評價[28]。中草藥肝損傷（herb-induced liver injury，HILI）報道逐年增多，引起民眾與行業(yè)日益增加的關(guān)注。但是，其藥物復(fù)雜性、上市前安全性評價的缺乏[29]等，給HILI的臨床評價與管理帶來很大困難與挑戰(zhàn)。

HILI的確切發(fā)生率尚不清楚[30]，現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要通過統(tǒng)計分析HILI在全部藥源性肝損傷中的構(gòu)成比，以判斷HILI的發(fā)病情況（表2）。HILI占DILI的構(gòu)成比調(diào)查容易受到調(diào)查樣本的地區(qū)、醫(yī)院、科室等的影響，且構(gòu)成比的中西藥物分類法不一致，因此，不能單以構(gòu)成比來衡量中草藥肝損傷發(fā)生的嚴(yán)重程度，尚需要多中心、大樣本的前瞻性藥物流行病學(xué)調(diào)查資料。

2、診斷差異：

HILI是DILI中的病因分類診斷。因此，需了解使用的可疑中草藥、排除其他西藥的肝損傷影響。除歐洲指南未提及外，各指南均提及RUCAM量表診斷HILI。但該量表對HILI診斷有局限性[17,31]：（1）疾病的動態(tài)發(fā)展會導(dǎo)致分析結(jié)果的不同。（2）RUCAM量表未對停藥超過15 d或30 d的進(jìn)行評分，導(dǎo)致某些藥物（如阿莫西林-克拉維酸）肝毒性的遺漏，且評分權(quán)重由專家組確定的，可導(dǎo)致主觀差異。（3）尚存在一些DILI患者不適用于RUCAM標(biāo)準(zhǔn)（適應(yīng)性肝損傷、年齡≥55歲與慢性乙醇攝入對DILI易感性的證據(jù)不充分）。（4）同時服用兩種或多種藥物，且具有相同的時間序列時，因果關(guān)系很難確定。（5）其他可能病因（如慢性乙型肝炎等急性加重）RUCAM量表未予考慮，以及藥物再激發(fā)試驗也會造成評估結(jié)果的不準(zhǔn)確。（6）對于潛在肝損傷及草藥和膳食補(bǔ)充劑的肝毒性信息尚未納入因果關(guān)系評分，將導(dǎo)致評估的差異。

此外，其在HILI診斷中尚有特殊困難性：（1）對潛在肝毒性中草藥的認(rèn)識局限：中草藥成分復(fù)雜，且受產(chǎn)地、生產(chǎn)過程的影響變化較大，中藥-中藥配伍也可產(chǎn)生成分與效用變化，中草藥不良反應(yīng)的研究與報道尚少，哪些中草藥或成分有毒？哪些中草藥配伍后毒性增強(qiáng)？等等認(rèn)識不足。（2）中藥-西藥聯(lián)合用藥的病因判斷困難。有研究發(fā)現(xiàn)：是否排除聯(lián)合用藥中的可疑西藥，HILI在所有原因DILI中的占比相差一倍之多。然而，中西藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅僅是肝損傷西藥的排除問題，藥物之間的相互作用是否誘導(dǎo)或促進(jìn)肝損傷更為復(fù)雜。（3）可疑中草藥信息資料缺失或不全，溯源困難。有的患者認(rèn)為中草藥尤其是保健品等不是藥物，無意隱瞞了用藥史；有的雖然反映用過中草藥，但是無法提供處方信息等。新版RUCAM量表較舊版能更有效地避免評估者之間對數(shù)據(jù)質(zhì)量較低病例的討論，減少觀察者內(nèi)部和觀察者之間的評估差異。但仍然解決不了上述問題，也不適用于評估慢性HILI和已有肝病患者的疑似HILI，而且再激發(fā)反應(yīng)陰性也并不能作為排除藥源性肝損傷的證據(jù)。美國指南推薦選擇專家意見流程，亞太指南和CIOMS國際共識則推薦采用最新版中國FDA的《中藥致肝損傷臨床評價指南》[32]中推薦的證據(jù)鏈方法，但亞太指南對該方法的有效性和實用性存有疑問。其對于因果關(guān)系判斷與HILI診斷較為理想，但是中藥溯源困難，基源鑒定、排除偽品、檢測中藥特征代謝物或特異生物標(biāo)志物等均十分困難，難以做出"肯定"的確切診斷[33]。生物標(biāo)志物是HILI診斷研究的重要發(fā)展方向，如吡咯里西啶生物堿的代謝物-吡咯蛋白加合物可用于菊三七等HILI的診斷[34]。但其他可能的DILI生物標(biāo)志物，如細(xì)胞角蛋白18、高遷移率族蛋白B1、微小核糖核酸122等與具體肝損傷中草藥的關(guān)系目前尚缺乏可靠證據(jù)。

3、治療管理：

美國、亞太指南關(guān)于中草藥相關(guān)肝損傷的治療原則保持一致，與DILI基本相同。亞太指南重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了MgIG在急性DILI治療中的有效性和安全性，是被中國FDA批準(zhǔn)用于治療急性DILI的藥物[35]；而歐洲指南及CIOMS國際共識對傳統(tǒng)中醫(yī)藥（traditional chinese medicine，TCM）/HDS相關(guān)肝毒性的治療缺乏推薦。我國《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》提出治療原則同DILI保持一致，還可采取中醫(yī)辯證治療；CIOMS國際共識提出要提高公眾對這種潛在風(fēng)險的認(rèn)識，建立關(guān)于HDS誘導(dǎo)肝損傷病例的評估和診斷信息的國際數(shù)據(jù)庫。

五、小 結(jié)

藥物性肝損傷的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年增加，影響用藥安全與民眾健康，引起廣泛關(guān)注。包括文中所列的各種指南或共識意見，極大提高對藥物性肝損傷的診斷、治療、預(yù)警與毒理機(jī)制研究等的認(rèn)識。然而，DILI發(fā)生復(fù)雜，臨床管理仍然極具挑戰(zhàn)。這些指南或共識在DILI風(fēng)險因素、臨床診斷分型、評估量表及治療管理等方面存在一些差異，一方面是不同地區(qū)的DILI流行病學(xué)或管理等特點(diǎn)，另一方面，也反映出DILI尚有諸多有待研究解決的問題。如特異性診斷生物標(biāo)志物？基礎(chǔ)疾病尤其是慢性肝病對DILI的影響？多種藥物的相互作用？尤其是中草藥肝損傷，可疑藥物、人們的認(rèn)知水平等均在不斷變化，如新近美國肝病學(xué)會的DILI共識[36]指出：膳食補(bǔ)充劑的肝損傷標(biāo)注常常被誤導(dǎo)，因關(guān)注特定成分的肝毒性而不是復(fù)雜多變的藥材及其組合產(chǎn)品等。相信通過對存在問題的不斷研究，各指南共識將會完善，促進(jìn)用藥安全。

參考文獻(xiàn)

[1]Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. ACG clinical guideline: diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J]. Am J Gastroenterol, 2021, 116(5): 878-898. DOI: 10.14309/ajg.0000000000001259.

[2]DevarbhaviH, AithalG, TreeprasertsukS, et al. Drug-induced liver injury: Asia Pacific Association of Study of Liver consensus guidelines[J]. Hepatol Int, 2021, 15(2): 258-282. DOI: 10.1007/s12072-021-10144-3.

[3]Council for International Organizations of Medical Sciences. Drug-induced liver injury (DILI): current status and future directions for drug development and the post-market setting[M]. Geneva, 2020.

[4]ColomboM. EASL clinical practice guidelines for the management of occupational liver diseases[J]. Liver Int, 2020, 40Suppl 1: 136-141. DOI: 10.1111/liv.14349.

[5]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組. 藥物性肝損傷診治指南[J]. 中華肝臟病雜志, 2015, 23(11): 810-820. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2015.11.004.

[6]中華中醫(yī)藥學(xué)會肝膽病分會，中華中醫(yī)藥學(xué)會中成藥分會. 中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(5): 835-843. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.05.003.

[7]國家藥品監(jiān)督管理局. 中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則[J]. 臨床肝膽病雜志, 2018, 34(7): 1403-1409. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.07.008.

[8]賴榮陶, 于樂成, 陳成偉. 2021藥物性肝損傷研究回顧和臨床關(guān)注的問題[J]. 肝臟, 2022, 27(1): 1-3. DOI: 10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2022.01.001.

[9]WaiCT, TanBH, ChanCL, et al. Drug-induced liver injury at an Asian center: a prospective study[J]. Liver Int, 2007, 27(4): 465-474. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2007.01461.x.

[10]de AbajoFJ, MonteroD, MadurgaM, et al. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study[J]. Br J Clin Pharmacol, 2004, 58(1): 71-80. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2004.02133.x.

[11]De ValleMB, Av KlintebergV, AlemN, et al. Drug-induced liver injury in a Swedish University hospital out-patient hepatology clinic[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2006, 24(8): 1187-1195. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.03117.x.

[12]SgroC, ClinardF, OuazirK, et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study[J]. Hepatology, 2002, 36(2): 451-455. DOI: 10.1053/jhep.2002.34857.

[13]Bj?rnssonES, BergmannOM, Bj?rnssonHK, et al. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland[J]. Gastroenterology, 2013, 144(7): 1419-1925. DOI: 10.1053/j.gastro.2013.02.006.

[14]VegaM, VermaM, BeswickD, et al. The incidence of drug- and herbal and dietary supplement-induced liver injury: preliminary findings from gastroenterologist-based surveillance in the population of the state of delaware[J]. Drug Saf, 2017, 40(9): 783-787. DOI: 10.1007/s40264-017-0547-9.

[15]LaoTT. Drug-induced liver injury in pregnancy[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2020, 68: 32-43. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2020.03.005.

[16]AithalGP, WatkinsPB, AndradeRJ, et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury[J]. Clin Pharmacol Ther, 2011, 89(6): 806-815. DOI: 10.1038/clpt.2011.58.

[17]FontanaRJ, WatkinsPB, BonkovskyHL, et al. Drug-induced liver injury network (DILIN) prospective study: rationale, design and conduct[J]. Drug Saf, 2009, 32(1): 55-68. DOI: 10.2165/00002018-200932010-00005.

[18]FontanaRJ, HayashiPH, GuJ, et al. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset[J]. Gastroenterology, 2014, 147(1): 96-108. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.03.045.

[19]Robles-DiazM, LucenaMI, KaplowitzN, et al. Use of Hy's law and a new composite algorithm to predict acute liver failure in patients with drug-induced liver injury[J]. Gastroenterology, 2014, 147(1): 109-118. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.03.050.

[20]ClevelandE, BandyA, VanWagnerLB. Diagnostic challenges of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis[J]. Clin Liver Dis (Hoboken), 2018, 11(4): 98-104. DOI: 10.1002/cld.716.

[21]中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組. 肝衰竭診治指南(2012年版)[J]. 中華肝臟病雜志, 2013, 21(3): 177-183. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2013.03.006.

[22]Kalb RobertE, StroberB, WeinsteinG, et al. Methotrexate and psoriasis: 2009 national psoriasis foundation consensus conference[J]. J Am Acad Dermatol, 2009, 60(5): 824-837. DOI: 10.1016/j.jaad.2008.11.906.

[23]SaagKG, TengGG, PatkarNM, et al. American college of rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum, 2008, 59(6): 762-784. DOI: 10.1002/art.23721.

[24]Jiménez-PérezM, González-GrandeR, García-CortésM, et al. Drug-induced liver injury after liver transplantation[J]. Liver Transpl, 2020, 26(9): 1167-1176. DOI: 10.1002/lt.25804.

[25]DananG, BenichouC. Causality assessment of adverse reactions to drugs--I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries[J]. J Clin Epidemiol, 1993, 46(11): 1323-1330. DOI: 10.1016/0895-4356(93)90101-6.

[26]MariaVA, VictorinoRM. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis[J]. Hepatology, 1997, 26(3): 664-669. DOI: 10.1002/hep.510260319.

[27]TakikawaH, OnjiM. A proposal of the diagnostic scale of drug-induced liver injury[J]. Hepatol Res, 2005, 32(4): 250-251. DOI: 10.1016/j.hepres.2005.05.007.

[28]Food and Drug Administration. Dietary Supplements[EB/OL]. 2016, http://www.fda.gov/Food/DietarySupplements/default.htm.

[29]賴榮陶, 陳成偉, 于樂成. 歐洲肝病學(xué)會2019版藥物性肝損傷指南值得借鑒和討論的若干問題[J]. 中華肝臟病雜志, 2019, 27(11): 910-912. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2019.11.018.

[30]JingJ, TeschkeR. Traditional Chinese medicine and herb-induced liver injury: comparison with drug-induced liver injury[J]. J Clin Transl Hepatol, 2018, 6(1): 57-68. DOI: 10.14218/JCTH.2017.00033.

[31]García-CortésM, StephensC, LucenaMI, et al. Causality assessment methods in drug induced liver injury: strengths and weaknesses[J]. J Hepatol, 2011, 55(3): 683-691. DOI: 10.1016/j.jhep.2011.02.007.

[32]XiaoX, TangJ, MaoY, et al. Guidance for the clinical evaluation of traditional Chinese medicine-induced liver injury Issued by China Food and Drug Administration[J]. Acta Pharm Sin B, 2019, 9(3): 648-658. DOI: 10.1016/j.apsb.2018.12.003.

[33]TeschkeR, ZhuY, JingJ. Herb-induced liver injury in Asia and current role of RUCAM for causality assessment in 11, 160 published cases[J]. J Clin Transl Hepatol, 2020, 8(2): 200-214. DOI: 10.14218/JCTH.2020.00009.

[34]ZhuL, ZhangCY, LiDP, et al. Tu-San-Qi (Gynura japonica): the culprit behind pyrrolizidine alkaloid-induced liver injury in China[J]. Acta Pharmacol Sin, 2021, 42(8): 1212-1222. DOI: 10.1038/s41401-020-00553-9.

[35]WangY, WangZ, GaoM, et al. Efficacy and safety of magnesium isoglycyrrhizinate injection in patients with acute drug-induced liver injury: A phase II trial[J]. Liver Int, 2019, 39(11): 2102-2111. DOI: 10.1111/liv.14204.

[36]FontanaRJ, LiouI, ReubenA, et al. AASLD practice guidance on drug, herbal and dietary supplement-induced liver injury[J]. Hepatology, 2023, 77(3): 1036-1065. DOI: 10.1002/hep.32689.

版權(quán)聲明

本文為《中華肝臟病雜志》原創(chuàng)文章，版權(quán)歸中華醫(yī)學(xué)會所有。其他媒體、網(wǎng)站、公眾號等如需轉(zhuǎn)載本文，請聯(lián)系本刊編輯部獲得授權(quán)，并在文題下醒目位置注明“原文刊發(fā)于《中華肝臟病雜志》，卷（期）：起止頁碼”。謝謝合作！

本文由“健康號”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識

指南推薦｜2021年亞太肝病學(xué)會共識指南：藥物性肝損傷
中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南
指南推薦｜2022年美國肝病學(xué)會實踐指南：藥物、草藥和膳食補(bǔ)充劑誘導(dǎo)的肝損傷
述評｜楊長青：藥物性肝損傷治療的進(jìn)展與困惑
中國成人患者腸外腸內(nèi)營養(yǎng)臨床應(yīng)用指南 (2023版)
中國正常分娩臨床實踐指南
運(yùn)用Delphi法構(gòu)建基于國際功能殘疾和健康分類的手外傷康復(fù)療效評價量表
碧生源減肥茶致藥物性肝損傷
早產(chǎn)兒118例臨床分析
治療運(yùn)動損傷的藥物

網(wǎng)址: 劉成海/孫鑫：國內(nèi)外藥物性肝損傷臨床診療指南的比較分析 http://m.u1s5d6.cn/newsview638779.html