藥物毒理學(xué)：藥物安全性評(píng)價(jià)

藥物安全性評(píng)價(jià),藥物的基本要求,安全、有效、質(zhì)量可控,藥理學(xué),毒理學(xué),藥物毒理學(xué)的研究領(lǐng)域,發(fā)現(xiàn)和識(shí)別藥物 “潛在危害（potential hazard）”的“證據(jù)(evident)”,探討作用原理，為解毒和安全使用提供“理論基礎(chǔ)”,系統(tǒng)的毒性研究，明確安全性范圍。,安全性評(píng)價(jià)（safety evaluation）和管理法規(guī)（regulation）及措施的制訂。,毒性研究,毒理機(jī)制,毒理學(xué)資料,管理和控制,毒性? 毒性反應(yīng)的性質(zhì)與靶器官? 藥理作用的延伸? NOAEL (No Obvious Adverse Effect level)? 毒性是否不可逆或不可控? 毒性反應(yīng)是否可預(yù)測(cè)? 有無(wú)種屬間的差異？ 有無(wú)個(gè)體間的差異(基因多態(tài)性)?,藥物毒理學(xué)研究關(guān)注的問(wèn)題,LO= 先導(dǎo)化合物優(yōu)化 CE=候選藥物評(píng)價(jià) CS=候選藥物選擇 FHD=首次用于人 PD=產(chǎn)品決策 Submission=申報(bào),藥物毒理學(xué)在藥物評(píng)價(jià)中的應(yīng)用,1、藥物的安全性評(píng)價(jià)一般分三個(gè)階段,非臨床前安全性評(píng)價(jià)（GLP） 臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)（GCP） 臨床應(yīng)用安全性評(píng)價(jià)（ADR）,藥物非臨床安全性評(píng)價(jià),非臨床（Non-clinical)安全性評(píng)價(jià)又稱藥物臨床前(Pre-clinical)安全性研究 用實(shí)驗(yàn)毒理模型（包括整體動(dòng)物、離體器官或組織、細(xì)胞或受體等）研究藥物毒性的性質(zhì)、強(qiáng)度以及其可逆性程度 結(jié)合藥效學(xué)等資料，預(yù)測(cè)新藥臨床試驗(yàn)的安全性。,2、藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容,體內(nèi)的靶部位,藥物,急性毒性,長(zhǎng)期毒性,全身毒性,局部毒性,刺激性,過(guò)敏性,免疫毒性,皮膚刺激、肌肉刺激、血管刺激、眼刺激、直腸刺激、陰道刺激等,ASA PCA,免疫源性,制劑毒性,毒代動(dòng)力學(xué) Toxicokinetics,Safety pharmacology,general toxicity,Topical toxicity,Systemic toxicity,Single dose toxicity,Repeat dose toxicity,Immuno- toxicity,Genetic toxicity mutagenicity,Reproductive & develomental toxicity,carcinogenicity,Drug dependency,3、藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的要求,試驗(yàn)管理應(yīng)遵循GLP 發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng) 找出中毒劑量或無(wú)觀察到不良反應(yīng)的劑量水平（NOAEL） 確定毒性靶器官 搞清毒性是否可逆 確定安全范圍,4、藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的程序,申請(qǐng)I期臨床試驗(yàn) 單次給藥毒性試驗(yàn) ：一般用兩種動(dòng)物、兩種給藥途徑。不強(qiáng)求精確的LD50，重視毒性反應(yīng)。 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)：兩種動(dòng)物，不短于臨床擬用周期 安全性藥理試驗(yàn)：核心組合 致突變?cè)囼?yàn)：基因突變、染色體畸變、微核試驗(yàn) 生殖毒性試驗(yàn)：致畸敏感期試驗(yàn)需用兩種動(dòng)物 致癌試驗(yàn)：短期試驗(yàn) 其他毒性試驗(yàn),申請(qǐng)II期臨床試驗(yàn) 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)：兩種動(dòng)物，臨床擬用周期的3-4倍 安全性藥理試驗(yàn)：擴(kuò)展試驗(yàn) 生殖毒性試驗(yàn)：三段試驗(yàn)（一般生殖、致畸敏感期、圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)） 致癌試驗(yàn)：動(dòng)物終生試驗(yàn) 其他安全性評(píng)價(jià)。,5、如何做好藥物非臨床安全性評(píng)價(jià),A、緊扣藥品注冊(cè)管理辦法(2007年10月1日起施行) ： （ 根據(jù)新藥的類別，提供所要求的對(duì)應(yīng)資料。 中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求,B、遵循新藥臨床前毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則 a. 我國(guó)CFDA的各種技術(shù)指導(dǎo)原則（ 中藥、天然藥物 化學(xué)藥品 生物技術(shù)藥物（治療用或預(yù)防用，重組多肽或蛋白、單克隆抗體、DNA疫苗、基因治療、體細(xì)胞等）,b. ICH 的相關(guān)指南: ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human，人用藥品注冊(cè)國(guó)際協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu),www.ich.org,)是美、歐、日三方藥品注冊(cè)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議的簡(jiǎn)稱 目的是在三方通過(guò)協(xié)調(diào)達(dá)成藥品注冊(cè)程序、文件、標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)的同一化。,c. 國(guó)際間藥品主要監(jiān)管、認(rèn)證機(jī)構(gòu)的相關(guān)指南及要求 FDA: Food and Drug Administration of USA ( http:/www.fda.gov/cder/guidance ) EMEA： European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (www.emea.eu.int) Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International （AAALAC ，www.aaalac.org ）,C. 遵循藥品研究監(jiān)督管理辦法貫徹執(zhí)行GLP,GAP: Good Agriculture Practices GLP: Good Laboratory Practices GCP: Good Clinical Practices GMP: Good Manufacture Practices GSP: Good Supply Practices GUP : Good Using Practices,6、藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的局限性,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人對(duì)藥物反應(yīng)存在著種屬差異 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的數(shù)量有限，發(fā)生率低的毒性反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn) 臨床病人可能對(duì)某種藥物非常敏感而出現(xiàn)特異性反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)所用的動(dòng)物多是健康的，而臨床病人則可能患有多種疾病 動(dòng)物毒性試驗(yàn)中采用大劑量的做法也與臨床相差甚遠(yuǎn)，特別是那些毒性低、給藥量很大的藥物，有時(shí)會(huì)給實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成假象,7、中藥非臨床安全性評(píng)價(jià),傳統(tǒng)中藥的特點(diǎn)：安全、低毒、不良反應(yīng)少 傳統(tǒng)的中藥毒性研究方法：臨床觀察 現(xiàn)代的中藥臨床前安評(píng)研究：“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物點(diǎn)頭”？ 共識(shí)： 傳統(tǒng)的名方、傳統(tǒng)的制劑與制法、不含有毒藥材：放心 單體、有效部位：參照“化學(xué)藥” 注射劑：可怕，從嚴(yán) 改工藝或劑型：進(jìn)行“比較試驗(yàn)”,8、生物技術(shù)藥品非臨床安全性評(píng)價(jià),重組蛋白類： 生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、激素、 受體、酶類、凝血因子 單克隆抗體類： 嵌合、人源化 基因治療類： 基因轉(zhuǎn)移產(chǎn)品、細(xì)胞治療 疫苗類： 普通疫苗、DNA疫苗 組織器官移植產(chǎn)品：自身、異體,生物技術(shù)藥品(biotech product)分類,結(jié)構(gòu)確證不完全性 種屬特異性 多功能性 免疫原性,9、手性藥物非臨床安全評(píng)價(jià),消旋體,左旋,理化性質(zhì)：比例、穩(wěn)定性 藥代：體內(nèi)ADME、相互轉(zhuǎn)化？ 藥理活性：相同、不同、比例 毒性：相同、不同、比例,右旋,10、抗體耦聯(lián)藥物非臨床安全評(píng)價(jià),抗體耦聯(lián)藥物 (ADC)是將具有靶向性質(zhì)的抗體和強(qiáng)細(xì)胞毒性的藥物偶聯(lián)而成的一種抗腫瘤藥。 安全性評(píng)價(jià)應(yīng)考慮： 細(xì)胞毒類小分子藥物全身暴露。與連接子的不穩(wěn)定、ADC 的代謝、不適當(dāng)?shù)乃幬?抗體比例和偶聯(lián)部位等有關(guān) ADC 介導(dǎo)的非期望的細(xì)胞毒性。ADC 與表達(dá)同樣抗原的正常組織結(jié)合、ADC 與正常組織有交叉反應(yīng)( 脫靶效應(yīng)) 、非抗原介導(dǎo)的ADC攝取( 如Fc 介導(dǎo)的攝取、胞飲作用) 等因素均可導(dǎo)致這類毒性 免疫原性和/或免疫毒性。,21,11、納米藥物非臨床安全性評(píng)價(jià),納米藥物的藥代和毒性與普通制劑不同 納米藥物的藥學(xué)特性對(duì)其毒理特性有重要影響，如不同粒徑的納米藥物會(huì)影響到體內(nèi)特征，繼而影響其毒性 生物分布研究：組織分布和蓄積性、半衰期、載體藥物結(jié)合物的降解。組織分布發(fā)生改變很可能帶來(lái)毒性靶器官的改變 納米藥物載體：生物相容性、安全藥理學(xué)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)以及其他安全性試驗(yàn)等,23,12、藥用新輔料的安全性評(píng)價(jià)策略,13、干細(xì)胞治療的非臨床安全評(píng)價(jià),Stem cells,靶部位？,分布？,分泌生物因子？,致癌？,如何分化？,思考題,簡(jiǎn)述藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的要求。 新藥申請(qǐng)臨床試驗(yàn)應(yīng)呈交哪些毒理學(xué)資料，舉例說(shuō)明。,期末考試考題型式,名詞解釋 選擇題、填空或判斷題 簡(jiǎn)答題、問(wèn)答題。,

相關(guān)知識(shí)

環(huán)境化學(xué)物的安全性評(píng)價(jià)和健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià).pdf
藥物安全性
化妝品安全性評(píng)價(jià)聚焦成分物質(zhì)
藥物有效性和安全性
化妝品安全性評(píng)價(jià)聚焦成分物質(zhì)——?dú)W盟化妝品安全評(píng)估概況（下）
鋸葉棕果實(shí)提取物治療BPH的療效及安全性評(píng)價(jià)
化學(xué)物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)
合理使用藥物治療,具有良好的安全性的藥物,適合長(zhǎng)期使用。()
減肥藥物的效果與安全性
藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：醫(yī)院藥學(xué)的安全網(wǎng)

網(wǎng)址: 藥物毒理學(xué)：藥物安全性評(píng)價(jià) http://m.u1s5d6.cn/newsview638052.html