首頁資訊 Nature Reviews重磅綜述：腸神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究

Nature Reviews重磅綜述：腸神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月18日 23:54

腸神經(jīng)系統(tǒng)（Enteric Nervous System, ENS）是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的最大組成部分，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組件和功能極為相似。它是腸道屏障功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，也是腸道穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑。盡管腸神經(jīng)系統(tǒng)在包括先天性巨結(jié)腸以及炎性和功能性腸病在內(nèi)的先天性腸道神經(jīng)病性疾病中的核心作用已廣為人知，但其在全身性疾病中的作用尚不清楚。

目前研究表明腸神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)很可能會導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，如肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、帕金森病和神經(jīng)發(fā)育障礙（例如自閉癥）等。

近期，來自德國海德堡大學(xué)的Beate Niesler等對ENS在胃腸道和全身性疾病中所發(fā)揮的作用進(jìn)行了總結(jié)，并著重介紹了ENS與各種影響疾病表型形成的關(guān)鍵因素的相互作用，該綜述于2021年1月29日發(fā)表于Nature Reviews雜志，題目為“Disorders of the enteric nervous system - a holistic view”。

要點(diǎn)總結(jié)

作為腸道屏障功能和腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的有效調(diào)節(jié)劑，腸神經(jīng)系統(tǒng)是疾病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素。腸神經(jīng)系統(tǒng)在人類健康和疾病中的作用往往被忽視，而且一些胃腸道癥狀也被忽略。除了在傳統(tǒng)的腸神經(jīng)病中發(fā)揮作用，越來越多的研究證明了腸神經(jīng)系統(tǒng)在癌癥、糖尿病、神經(jīng)發(fā)育性疾病和神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用?？紤]到腸神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)胃腸道癥狀在許多疾病的早期診斷中很重要（例如，帕金森綜合征），越早做出診斷很有可能改善患病癥狀甚至可以阻止疾病向重癥發(fā)展。為了更好地研究腸神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制，需要運(yùn)用更先進(jìn)的工具開展研究。

1. 腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育

腸神經(jīng)系統(tǒng)是由腸神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成的網(wǎng)絡(luò)體，它起源于神經(jīng)嵴干細(xì)胞。而神經(jīng)嵴干細(xì)胞在多種細(xì)胞因子及信號分子的參與下，經(jīng)歷增殖、遷移及分化過程，形成各種類型的腸道細(xì)胞。這些細(xì)胞分別表達(dá)不同的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽，共同調(diào)控腸道的功能。外在和內(nèi)在因素的變化，例如個(gè)體的生長因子，激素或維生素缺乏癥，以及發(fā)育過程中的毒性，都可能影響個(gè)體的神經(jīng)元亞型或整個(gè)腸神經(jīng)系統(tǒng)。

2. 腸粘膜屏障和腸神經(jīng)系統(tǒng)

ENS通常嵌入并被保護(hù)在腸壁內(nèi)，但信號分子可以通過完整的粘膜屏障到達(dá)腸壁（圖1）。

圖1：腸神經(jīng)系統(tǒng)在健康和疾病狀態(tài)下的組織

3. 腸神經(jīng)系統(tǒng)疾病

腸神經(jīng)疾病是ENS的主要疾病，表現(xiàn)為腸神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能受損。它們包括先天性原發(fā)性神經(jīng)發(fā)育性ENS疾病，如先天性巨結(jié)腸和食道失弛癥，其中受損的ENS推動(dòng)了疾病的發(fā)生發(fā)展。

4. 腸神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)部因素

遺傳因素塑造腸神經(jīng)系統(tǒng)表型，代表了腸神經(jīng)系統(tǒng)疾病的內(nèi)在因素。該綜述分別總結(jié)了遺傳因素在先天性巨結(jié)腸、食道失弛癥和常見的神經(jīng)胃腸疾病中的作用。其中，與先天性巨結(jié)腸表型相關(guān)的基因不少于25個(gè)，這些基因所在的通路包括膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)通路（RET、GDNF、NTN、SOX10、PHOX2B）、內(nèi)皮素相關(guān)通路（EDN3、EDNRB、SOX10）和TGF-β信號通路（ZFHX1B）等。

5. 腸神經(jīng)系統(tǒng)的外部因素

許多疾病發(fā)作都與飲食有關(guān)，胃腸道疾病和ENS疾病也是如此（圖2）。

圖2：塑造腸神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的外部和內(nèi)部因素

6. 腸神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)退行性疾病

人類最常見的神經(jīng)退行性疾病有肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化和帕金森病，這些疾病的病因目前尚不清楚。腸神經(jīng)系統(tǒng)是發(fā)掘這些疾病發(fā)病機(jī)制的一個(gè)新方向。該綜述詳細(xì)介紹了腸神經(jīng)系統(tǒng)在這些疾病發(fā)病機(jī)理中的可能作用。1989年，β淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病患者和正常老年人腸道組織中被發(fā)現(xiàn)。我們都知道，APP在ENS中是正常表達(dá)的，其對胃腸道的活動(dòng)性、免疫和分泌均起著重要的作用。APP轉(zhuǎn)基因小鼠模型表現(xiàn)出腸神經(jīng)元的β淀粉樣蛋白沉積，隨后神經(jīng)元組織減少，導(dǎo)致胃腸對炎癥反應(yīng)易感并出現(xiàn)功能失調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)提示ENS可能參與到阿爾茨海默病的病理生理機(jī)制中，提醒著臨床醫(yī)生需要重視患者的胃腸道癥狀。

7. 腸神經(jīng)系統(tǒng)和腫瘤

有關(guān)ENS與腫瘤相互作用的現(xiàn)有研究主要集中在胃腸道中ENS組分的形態(tài)變化，特別是在大腸癌（CRC）的環(huán)境下（圖3）。

圖3. ENS和腫瘤

8. 糖尿病和腸神經(jīng)系統(tǒng)

腸神經(jīng)系統(tǒng)通過腸-胰腺環(huán)路參與激活胰腺的過程。由于腸神經(jīng)系統(tǒng)具有葡萄糖傳感器，并與腸壁的營養(yǎng)敏感腸嗜鉻細(xì)胞偶聯(lián)，因此它與營養(yǎng)狀況緊密相關(guān)，并且對代謝異常（例如與糖尿病有關(guān)的異常）敏感。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病動(dòng)物模型中存在大量的腸神經(jīng)元丟失，并且也有證據(jù)表明2型糖尿病患者的胃腸道神經(jīng)元受損，尤其在胃部，這一結(jié)果可能解釋存在胃腸道癥狀的人群有較高的風(fēng)險(xiǎn)罹患糖尿病。

9. 當(dāng)前研究的缺陷

在過去的十年里，結(jié)合表觀遺傳學(xué)、微生物群學(xué)和體外電生理學(xué)等方法，關(guān)于腸神經(jīng)系統(tǒng)的研究已經(jīng)取得了豐富的成果。但是由于一直以來我們?nèi)狈ξ改c道的不同解剖區(qū)域影響正常功能以及疾病表型的了解，因此相較于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究，腸神經(jīng)系統(tǒng)的研究并不充分。另外，雖然高通量測序方法的發(fā)展使我們能夠在很短的時(shí)間內(nèi)獲得大量數(shù)據(jù)，但是如何濾除與疾病機(jī)制相關(guān)的遺傳變異并在功能上進(jìn)行解釋是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。迄今為止，由于腸神經(jīng)系統(tǒng)在人類中不容易評估和分析，以及缺乏胃腸道活檢，腸神經(jīng)系統(tǒng)在其病理生理和臨床表型中的作用很大程度上被忽略。

結(jié) 論

除了腸道疾病，腸神經(jīng)系統(tǒng)還在其他疾病中起重要作用，包括自閉癥和神經(jīng)退行性疾病以及癌癥。研究表明，腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道可能是神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的起始部位。由于個(gè)體遺傳易感性和暴露于特定的因素（包括飲食或炎癥）之間沒有線性關(guān)系，我們很難預(yù)測某個(gè)個(gè)體的疾病的發(fā)生和發(fā)展。腸神經(jīng)系統(tǒng)是否以及怎樣在個(gè)體疾病中發(fā)揮作用，需要將個(gè)體遺傳因素和環(huán)境因素（例如營養(yǎng)、毒素和腸道微生物組）或者生命周期中某個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)結(jié)合起來判斷。

臨床醫(yī)生需要改變他們對腸神經(jīng)系統(tǒng)在不同表型疾病中作用的看法：腸神經(jīng)系統(tǒng)以及腸道運(yùn)動(dòng)和胃腸功能可以成為任何疾病的起點(diǎn)或靶標(biāo)；同時(shí)，腸神經(jīng)系統(tǒng)不僅是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要因子，也可能是實(shí)現(xiàn)疾病治療的潛在介導(dǎo)因子。腸神經(jīng)系統(tǒng)可以通過營養(yǎng)、特定細(xì)菌、益生菌和益生元等進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而預(yù)防、治愈或至少緩解神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病和過敏等疾病的發(fā)生或發(fā)展。

編譯作者：Charlie Brown (Brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì))

校審：小言 (Brainnews編輯部)

本文由brainnews團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)編譯，轉(zhuǎn)載請聯(lián)系授權(quán)。