Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1668-3.

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是一種軟組織癌（肉瘤）。大多數(shù)GIST病例是基因突變引起的。人們可以利用藥物高效地靶向這些發(fā)生突變的基因來抑制它們編碼的促進癌癥產(chǎn)生的酶的活性。

不過，據(jù)估計，有10％到20％的GIST病例沒有可識別的或可靶向的突變。如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院、布羅德研究所、麻省總醫(yī)院和達納法伯癌癥研究所的研究人員闡明了允許這些難以治療的癌癥產(chǎn)生的機制，并且在實驗室實驗中鑒定出可能導(dǎo)致有效新療法的策略。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GIST”。

重要的是，這些研究人員展示了“表觀遺傳”變化（指的是腫瘤細胞讀取基因代碼的方式發(fā)生變化，這并不是由基因突變引起的）如何導(dǎo)致GIST和其他癌癥的產(chǎn)生，以及可能如何讓這種致癌機制發(fā)生短路。

論文共同通訊作者Bradley E. Bernstein博士說，“人類基因組由大約6英尺長的DNA組成，它經(jīng)過精心包裹后放入到微觀尺寸的細胞中。細胞用來壓縮這種DNA的技巧之一就是將它綁成較小的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。”

他把這個過程比作系鞋帶，在系鞋帶過程中，每個精心系好的環(huán)被一個結(jié)分開。用科學(xué)的話來說，細胞中的“結(jié)”被稱為“絕緣子（insulator）”。他和他的同事們發(fā)現(xiàn)其中的一個絕緣子通?？梢宰柚怪掳┗騀GF4與一個特定的DNA片段接觸，而這個DNA片段具有一個強大的開關(guān)，可以開啟一個不相關(guān)的基因。在正常細胞中，這個致癌基因和這個開關(guān)位于不同的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，永遠不會相互接觸。但是，在某些形式的GIST中，這個絕緣子無法正常工作，這兩個環(huán)狀結(jié)構(gòu)合并為一個，而且這種啟動開關(guān)錯誤地激活了FGF4致癌基因。

這些研究人員研究了一種缺乏典型致癌突變但失去了一種稱為SHD的酶復(fù)合物功能的GIST形式。SDH缺乏如何導(dǎo)致這種惡性腫瘤是一個謎，但是一個有趣的線索是在SDH缺陷型腫瘤中，一種稱為DNA甲基化的過程受到異常激活。他們發(fā)現(xiàn)過量的甲基化會破壞這些腫瘤中的許多絕緣子，從而導(dǎo)致啟動開關(guān)和致癌基因之間的異常接觸。除了這個受到破壞的絕緣子會激活FGF4癌基因之外，他們還在一個正常的稱為KIT的基因附近鑒定出第二個受到破壞的絕緣子。值得注意的是，KIT基因可被大多數(shù)其他GIST中的突變異常激活。

為了驗證他們的發(fā)現(xiàn)，這些研究人員隨后將人類GIST腫瘤移植到小鼠中，以創(chuàng)建實驗?zāi)Ｐ汀Ｋ麄儼l(fā)現(xiàn)他們的模型“忠實地維持了親本腫瘤的表觀遺傳特征”，包括過度的DNA甲基化和存在缺陷的絕緣子。

最后，這些研究人員發(fā)現(xiàn)一類稱為成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑的藥物單獨使用，或者與一種稱為舒尼替尼（sunitinib）的酶抑制靶向藥物聯(lián)合使用，都可抑制實驗?zāi)Ｐ椭械哪[瘤生長。

論文共同通訊作者George Demetri博士說，“盡管某些靶向藥物可以幫助SDH缺陷型GIST患者，但是患上這種GIST形式的兒童和年輕人通常會對這些標準靶向藥物產(chǎn)生耐藥性。我們的這項合作研究得出的新見解可以為測試新療法的組合使用用于治療這種GIST形式和其他的癌癥開辟新的途徑。”Bernstein補充道，“今年年初，美國食品藥品管理局（FDA）批準了首個用于治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌的FGFR抑制劑藥物，并且有可能在開發(fā)過程中改變這種藥物或類似藥物的用途，用于治療SDH缺陷型GIST?！?/p>

3. Gastroenterology：微生物組與腸癌發(fā)生的關(guān)系

DOI: 10.1053/j.gastro.2019.09.023

最近，根據(jù)來自George Washington大學(xué)研究者們在《Gastroenterology》雜志上發(fā)表的一項新研究，患有結(jié)腸癌的患者體內(nèi)的一種蛋白突變體阻斷了調(diào)節(jié)細胞增殖和擴張的信號通路，從而增加了促進結(jié)腸癌發(fā)展的腸道微生物種群，這最終導(dǎo)致腸癌惡化的后果。這些發(fā)現(xiàn)表明了微生物組中細菌與結(jié)腸癌之間的聯(lián)系。

“調(diào)查表明，年輕群體患結(jié)腸癌的比例正在增加。雖然臨床指南建議對50歲以上的人進行結(jié)腸癌篩查，但是我們發(fā)現(xiàn)15％的結(jié)腸癌患者年齡在50歲以下，”醫(yī)學(xué)博士Lopa Mishra博士說到：“對此，我們猜測飲食及其對微生物組的影響可能是導(dǎo)致年輕群體患癌率上升的主要因素。”

Mishra等人發(fā)現(xiàn)了“癌胚”抗原——細胞粘附分子（CAECAM）家族蛋白與腸道微生物之間的相互作用，從而導(dǎo)致了生長因子β（TGFB）信號通路的改變。研究者們收集了456例結(jié)直腸腺癌病例樣本和另外594份結(jié)直腸腺癌樣本的DNA序列，對比了mRNA表達水平和患者生存時間的數(shù)據(jù)。然后，研究小組對TGFB信號缺陷小鼠的糞便進行了宏基因組測序分析，以鑒定結(jié)腸癌發(fā)生之前微生物組的變化。

該團隊發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌發(fā)生過程中，CEACAMs以及其它調(diào)控細胞“干細胞特征”的基因表達增加，并且與TGFB通路基因的表達呈負相關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者樣本中CEACAM5存在突變，該突變抑制TGFB信號傳導(dǎo)并增加了腫瘤的形成。

GW醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院外科研究助理教授Shuyun Rao博士說：“我們在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)了四種變化特征最為明顯的微生物。下一步，我們計劃在更廣泛的人群中進行更詳細的研究。希望未來年輕的患者可通過對糞便進行檢測以鑒定患結(jié)腸癌的風(fēng)險，并有效阻止其發(fā)展。”

4. Nat Commun：科學(xué)家或有望開發(fā)出抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的新型靶向性療法

DOI:10.1038/s41467-019-11580-4

近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自肯塔基大學(xué)的科學(xué)家們通過研究或為開發(fā)治療結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的靶向性療法提供了新的思路。

文章中，研究人員重點對跨膜蛋白-1（NRP1）進行研究，NRP1是一種特殊的跨膜蛋白，其與癌癥的進展，尤其是轉(zhuǎn)移直接相關(guān)；研究人員在結(jié)直腸癌中鑒別出了兩個新型的人類NRP1剪接突變體，這兩個突變體均在N-糖基化修飾上存在缺陷。這種缺陷會導(dǎo)致在HGF生長因子的刺激下，NRP1突變體不斷穿梭于細胞表面和細胞內(nèi)部，同時還會降低NRP1突變體的降解水平以便其在核內(nèi)體上積累，核內(nèi)體是細胞內(nèi)部一種膜結(jié)合區(qū)室。

這些NRP1突變體會形成一種攜帶MET和β1-整聯(lián)蛋白受體的復(fù)合體，其能將這些受體運輸?shù)胶藘?nèi)體中，這種復(fù)合體還能提供持續(xù)性的核內(nèi)體信號來激活FAK/p130Cas通路，從而促進結(jié)直腸癌細胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移；此外，形成NRP1突變體/MET/β1-整聯(lián)蛋白復(fù)合體的結(jié)腸癌細胞還會對抑制MET酪氨酸激酶活性的藥物出現(xiàn)耐受，這就表明，攜帶這些突變體的結(jié)直腸癌患者很有可能并不會對MET靶向性療法產(chǎn)生反應(yīng)。

最后研究者Qing-Bai She表示，這些突變體或能作為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測標志物，本文研究中，我們提供了一種新型策略，即通過阻斷NRP1突變體/MET/β1-整聯(lián)蛋白復(fù)合體的形成或內(nèi)化，或通過抑制激活FAK/p130Cas通路的核內(nèi)體信號來開發(fā)抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的新型靶向性療法。

5. Cell：新發(fā)現(xiàn)！腸道菌群或有望幫助抑制甚至治療人類輪狀病毒感染！

doi:10.1016/j.cell.2019.09.028

近日，來自喬治亞州立大學(xué)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，消化道中特殊微生物菌群的存在或能幫助抑制并治療輪狀病毒的感染，輪狀病毒是一種引發(fā)兒童嚴重致死性腹瀉的主要病原體，相關(guān)研究發(fā)表在了國際雜志Cell上。文章中研究人員解釋了輪狀病毒引發(fā)某些人群嚴重致死性疾病的分子機制，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助開發(fā)輪狀病毒感染的治療和預(yù)防性策略。

除了補充液體避免患者脫水外，目前并沒有針對輪狀病毒感染的有效治療手段，輪狀病毒是一種高度傳染性病毒，其會引發(fā)嚴重的腹瀉、嘔吐、發(fā)燒、腹痛甚至死亡；輪狀病毒感染的發(fā)生通常是因為直接接觸了患者或暴露于患者的糞便，嬰幼兒是輪狀病毒的易感人群，感染會引發(fā)患者出現(xiàn)嚴重的脫水癥狀，嚴重者甚至?xí)l(fā)生死亡，據(jù)美國CDC數(shù)據(jù)顯示，在5歲及以上的幼兒中，輪狀病毒會引發(fā)大約21.5萬幼兒死亡。

目前研究人員并不清楚輪狀病毒的易感性，而且輪狀病毒感染在個體和地區(qū)之間存在很大差異，輪狀病毒在發(fā)達國家和中美洲貧困地區(qū)會引起相對溫和的疾病，但在撒哈拉以南非洲地區(qū)和印度貧困地區(qū)每年則會導(dǎo)致數(shù)千名兒童死亡，即使在特定的社會中，輪狀病毒也會引發(fā)一些人群出現(xiàn)輕微的癥狀，而在另一些人群中則會引發(fā)嚴重甚至危及生命的疾病。研究者Andrew Gewirtz教授表示，本文研究結(jié)果表明，決定輪狀病毒感染傾向的一個重要因素就是微生物群落的組成，腸道微生物是生活在腸道中的微生物的一個總稱，其會影響宿主機體的細菌性感染，但目前研究人員并不清楚腸道菌群在影響病毒感染中所扮演的角色。

本文研究結(jié)果是研究人員偶然發(fā)現(xiàn)的，當他們在培育小鼠時發(fā)現(xiàn)，有些小鼠對輪狀病毒感染擁有完全的抵抗力，而有些則高度敏感，于是研究者調(diào)查了原因，他們發(fā)現(xiàn)，對輪狀病毒感染耐受的小鼠攜帶著不同的微生物群落，糞便菌群移植會將對輪狀病毒的耐受性轉(zhuǎn)移到新的宿主中去。

隨后的研究結(jié)果表明，對輪狀病毒感染耐受的主要因素就是一種名為分節(jié)絲狀菌（segmented filamentous bacteria，SFB）的微生物的存在，SFB能夠減少輪狀病毒的感染并通過促進上皮細胞的生長及被未感染的新細胞的移除來抵御輪狀病毒的感染。研究者Gewirtz表示，本文研究結(jié)果或能幫助理解輪狀病毒感染的傾向性，本文研究結(jié)果活不能立即應(yīng)用于人類治療，但其提供了一種潛在的機制來解釋不同人群對腸道病毒感染的易感性差異，此外，相關(guān)研究結(jié)果或許也有望幫助研究人員開發(fā)抑制和治療病毒感染的新型策略。目前研究人員正在調(diào)查是否腸道菌群能夠幫助解釋人類對輪狀病毒感染的易感性的差異。

6. Cell Host Microbe：新研究揭示“西方化生活”對腸道菌群的影響

DOI: 10.1016/j.chom.2019.08.018

腸道微生物組是一個精致的生態(tài)系統(tǒng)，它由數(shù)十億個微生物（尤其是細菌）組成。這些微生物支持我們的免疫系統(tǒng)，保護我們免受病毒和病原體的侵害，并幫助我們吸收營養(yǎng)并產(chǎn)生能量。

最近一項對“?tzi冰人（iceman）”腸道細菌的研究表明，西方國家的工業(yè)化進程對腸道微生物構(gòu)成產(chǎn)生了巨大影響?！?tzi冰人（iceman）”最早于1991年從意大利與奧地利接壤的?tztal阿爾卑斯山的冰中被挖掘。 Eurac Research的科學(xué)家檢查了這些古老人類樣本腸道中的細菌，而特倫托大學(xué)的研究人員結(jié)合對來自各大洲的6500多人的腸道微生物的基因組分析，得出了上述結(jié)果。

以前的研究表明，微生物組的細菌含量與西方國家肥胖，自身免疫和胃腸道疾病，過敏及其他復(fù)雜狀況的增加之間存在聯(lián)系。在今天發(fā)表在《Cell Host Microbe》雜志上的研究中，來自特倫托大學(xué)的研究人員證明，西方與非西方或史前微生物組之間的差異在于腸道某些類型細菌以及復(fù)雜植物纖維的減少。

西方國家飲食的變化（脂肪含量高，纖維含量低），在城市久坐的生活方式，新的衛(wèi)生習(xí)慣的發(fā)展以及抗生素和其他醫(yī)療產(chǎn)品的廣泛使用無疑使我們的生活更加安全，但是影響了我們微生物組的微妙平衡。

位于Bolzano / Bozen的Eurac Research的科學(xué)家對冰人的DNA進行了測序，從而鑒定出細菌的組成，而特倫托大學(xué)的研究人員則將其與當代非西化人群的微生物組進行了比較（特別是坦桑尼亞和加納）。

該研究特別關(guān)注了普氏桿菌，這種微生物在我們的腸道豐度最高。

特倫托大學(xué)的Adrian Tet與該研究的協(xié)調(diào)員Nicola Segata解釋說：“首先，我們發(fā)現(xiàn)科普氏桿菌不是單型物種，而是由四個不同但相似的進化枝組成。然后我們注意到，這四個進化枝中至少有三個幾乎總是出現(xiàn)在非西方化的人群中，但在西方化的個體中卻不那么普遍。西方國家的工業(yè)化過程對這種細菌的逐漸消失產(chǎn)生了相當大的影響。

7. Science重大突破：腸道細菌竟然可以預(yù)防肥胖！

DOI： 10.1126/science.aat9351

猶他大學(xué)健康學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，腸道中有一種特定的細菌可以防止老鼠變胖，這表明這些細菌也可以控制人類的體重。這種有益的細菌被稱為梭狀芽孢桿菌（Clostridia），是微生物群落的一部分--腸道內(nèi)共有數(shù)萬億的細菌和其他微生物。

近日發(fā)表在《Science》雜志上的這項研究表明，健康的老鼠體內(nèi)有大量梭狀芽孢桿菌(一種由20到30種細菌組成的細菌)，但那些免疫系統(tǒng)受損的老鼠隨著年齡的增長會失去這些微生物。即使喂食健康的食物，老鼠也不可避免地會變胖。把這類微生物還給這些動物可以讓它們保持苗條。

June Round博士是猶他大學(xué)的病理學(xué)副教授，是該研究的共同高級作者，助理教授W. Zac Stephens博士是該研究的負責人，Charisse Petersen博士領(lǐng)導(dǎo)了這項研究。

Round說："現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)生這種減肥效果的細菌，我們有可能真正了解這些微生物在做什么，以及它們是否具有治療價值。"

這項研究的結(jié)果已經(jīng)指向這個方向。Petersen和他的同事發(fā)現(xiàn)梭狀芽孢桿菌通過阻斷腸道吸收脂肪的能力來防止體重增加。實驗中，梭狀芽孢桿菌是小鼠腸道中唯一的細菌，與完全沒有微生物群的小鼠相比，梭狀芽孢桿菌的小鼠更瘦，脂肪更少。他們還擁有較低水平的CD36基因，該基因控制著身體對脂肪酸的吸收。

Round說，這些發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致一種治療方法，它比糞便移植和益生菌更有優(yōu)勢--目前正被廣泛研究作為恢復(fù)健康微生物群的方法?；趯⒒罹恨D(zhuǎn)移到腸道的治療方法并不適用于所有人，因為不同的飲食和其他因素會影響哪些細菌能夠存活和繁殖。

目前的研究發(fā)現(xiàn)梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的一個或多個分子阻止了腸道吸收脂肪。下一步是分離這些分子，并進一步確定它們的工作方式，以確定它們是否能夠激發(fā)針對肥胖、2型糖尿病和其他相關(guān)代謝紊亂的集中治療。

Petersen說："這些細菌已經(jīng)進化到與我們生活在一起，并使我們受益。我們有很多東西要向他們學(xué)習(xí)。"

好的防守是最好的進攻

發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)受損的老鼠會變得肥胖是一個幾乎沒用發(fā)現(xiàn)。機緣巧合使Petersen在正確的時間進入了實驗室，發(fā)現(xiàn)基因工程導(dǎo)致缺乏myd88的老鼠"像煎餅一樣胖"。myd88是免疫反應(yīng)的核心基因。她讓這些嚙齒類動物比平常衰老得更久，揭示了免疫和肥胖之間未被認識到的聯(lián)系。

盡管如此，這項觀察并沒有回答為什么這些動物會變得超重這個問題。

根據(jù)她之前在Round實驗室進行的研究，她懷疑這與微生物有關(guān)。她幫助證明了免疫系統(tǒng)的一個作用是維持腸道內(nèi)各種細菌之間的平衡。削弱身體的防御能力會導(dǎo)致某些細菌種類控制其他種類。有時，這種轉(zhuǎn)變會對健康產(chǎn)生負面影響。

按照類似的邏輯，Petersen和他的同事們確定，在免疫功能受損的小鼠中觀察到的肥胖，是由于機體的防御系統(tǒng)無法正確識別細菌。這些小鼠產(chǎn)生的抗體較少，而這些抗體通常附著在微生物群上，就像尋目標導(dǎo)彈一樣。這種變化使腸道不太適合梭狀芽孢桿菌，導(dǎo)致更多的脂肪吸收和體重過度增加。隨著時間的推移，小鼠也出現(xiàn)了2型糖尿病的癥狀。

Round指出，其他人的研究表明，肥胖的人同樣缺乏梭狀芽胞桿菌，這與這些小鼠的情況類似。還有一些跡象表明，肥胖或2型糖尿病患者的免疫反應(yīng)可能不佳。希望了解這些聯(lián)系將為預(yù)防和治療這些普遍存在的健康狀況提供新的見解。

"我們無意中發(fā)現(xiàn)了2型糖尿病和肥胖癥的一個相對未被探索的方面，"Round說。"這項工作將開啟新的研究，研究免疫反應(yīng)如何調(diào)節(jié)微生物群和代謝疾病。"

8. Gastroenterology：喝紅酒或能提高腸道微生物多樣性 增強機體腸道健康降低肥胖風(fēng)險

doi:10.1053/j.gastro.2019.08.024

近日，一項刊登在國際雜志Gastroenterology上的研究報告中，來自倫敦國王學(xué)院的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，與不喝紅酒的人群相比，喝紅酒的人群機體腸道微生物多樣性較高（腸道健康的一個標志），同時其患肥胖風(fēng)險較低，機體壞膽固醇水平較低。文章中，研究人員對916對英國女性雙胞胎進行研究，分析了啤酒、蘋果汁、紅酒、白酒和烈酒對其機體腸道微生物群落的影響。

研究者表示，喝紅酒的個體機體中腸道微生物組的多樣性要比不喝紅酒的人群高，而且這種現(xiàn)象并未在喝白葡萄酒、啤酒或烈性酒的人群中觀察到；Caroline Le Roy博士說道，盡管長期以來我們一直知道紅酒對機體健康有很多無法解釋的好處，但本文研究結(jié)果表明，適量攝入紅葡萄酒與機體腸道健康和腸道微生物組的多樣性之間有著密切的關(guān)聯(lián)，這或許在一定程度上能夠解釋長期以來人們一直爭論的紅葡萄酒對機體健康的有益影響。

攜帶者高水平不同細菌群落的腸道微生物組常常被認為是個體腸道健康的一個主要標志，研究者觀察到，相比不喝紅酒的人群而言，喝紅酒的個體機體的腸道微生物群落含有大量不同的細菌群落；研究者在英國、美國和荷蘭的三個不同的研究群體中觀察到了這一研究結(jié)果，同時他們還納入了參與者的年齡、體重、日常飲食和社會經(jīng)濟狀況等因素；研究者認為，引發(fā)上述關(guān)聯(lián)的主要原因或許是紅酒所含的多種多酚類物質(zhì)，其是許多水果和蔬菜中存在的天然化合物，具有多種有益特性，比如抗氧化特性等。

研究者Tim Spector教授說道，這是有史以來進行的一項最大的研究，我們在三個不同的國家對將近3000人進行研究分析了攝入紅酒對其機體腸道健康的影響；研究結(jié)果表明，葡萄中富含的多酚類物質(zhì)在適度使用的情況下或許能給機體帶來一定的健康益處。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，攝入紅酒能夠降低個體肥胖風(fēng)險，而且機體有害膽固醇的水平更低，這或許與機體腸道菌群有關(guān)。

最后研究者表示，盡管喝紅酒與機體腸道菌群多樣性有關(guān)，但喝紅酒較少（比如每兩周喝一次）似乎不足以達到提高腸道菌群多樣性的目的，如果有一天你必須選擇一種酒精飲料的話，那么紅酒或許是最好的選擇，因為其會對機體腸道微生物組帶來潛在的益處，而且還能幫助有效減肥、降低心臟病的風(fēng)險，但一定要確保適量飲酒，不然過猶不及。

9. Cell：生酮飲食有益新證據(jù)！酮體產(chǎn)生增強腸道干細胞的再生能力

doi:10.1016/j.cell.2019.07.048.

在一項新的研究中，來自美國麻省理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了生酮飲食或高脂肪飲食的意外效果：高水平的酮體（ketone body），即脂肪分解產(chǎn)生的分子，有助于腸道維持大量的成體干細胞，這是對于保持腸道內(nèi)壁健康至關(guān)重要。他們還發(fā)現(xiàn)即便在沒有攝入高脂肪飲食的情形下，腸道干細胞會也產(chǎn)生異常高水平的酮體。這些酮體激活了一種眾所周知的稱為Notch的信號通路，該通路之前已被證實有助于調(diào)節(jié)干細胞分化。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet”。

論文通訊作者、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所成員、生物學(xué)副教授Omer Yilmaz說，“酮體是代謝物如何指導(dǎo)腸道干細胞命運的首批例子之一。這些酮體通常被認為在營養(yǎng)壓力期間在能量維持中起關(guān)鍵作用，它們通過激活Notch通路來增強干細胞功能。不同營養(yǎng)狀態(tài)或飲食中酮體水平的變化使得干細胞能夠適應(yīng)不同的生理學(xué)條件?！?/p>

在這項針對小鼠的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，與攝入正常飲食的小鼠體內(nèi)的腸道干細胞相比，生酮飲食增強腸道干細胞的再生能力，使得它們能夠更好地從腸道內(nèi)壁的損傷中恢復(fù)過來。

一種意料之外的作用

成體干細胞可以分化成許多不同的細胞類型，存在于整個身體的多種組織中。這些干細胞在腸道中特別重要，這是因為腸道內(nèi)壁每隔幾天就會更換一次。Yilmaz實驗室此前已證實禁食可以增強年老小鼠的干細胞功能，而且高脂肪飲食可以刺激腸道干細胞的快速生長。

在這項研究中，Yilmaz及其團隊想要研究代謝在腸道干細胞功能中的潛在作用。通過分析基因表達數(shù)據(jù)，論文第一作者、Yilmaz實驗室成員Chia-Wei Cheng發(fā)現(xiàn)參與酮體產(chǎn)生的幾種酶在腸道干細胞中要比在其他類型的細胞中更豐富。

當攝入高脂肪飲食時，細胞利用這些酶將脂肪分解成酮體，在沒有碳水化合物的情況下，身體可以將這些酮體用作燃料。然而，鑒于這些酶在腸道干細胞中如此活躍，即使在攝入正常飲食的情形下，這些干細胞也會產(chǎn)生異常高水平的酮體。

這些研究人員吃驚地發(fā)現(xiàn)這些酮體激活Notch信號通路，已知這種信號通道在調(diào)節(jié)干細胞功能（比如再生受損組織）中起著至關(guān)重要的作用。

Cheng說，“腸道干細胞可以自我產(chǎn)生酮體，并通過微調(diào)一種控制細胞譜系和命運的內(nèi)在發(fā)育途徑來維持它們自身的干性（stemness）?！?/p>

在小鼠中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)生酮飲食可以增強這種效果，而攝入這種飲食的小鼠能夠更好地再生新的腸道組織。當他們給小鼠喂食高糖飲食時，他們觀察到了相反的效果：酮體產(chǎn)生和干細胞功能都下降了。

干細胞功能

這項研究有助于回答Yilmaz在證實禁食和高脂肪飲食均可增強腸道干細胞功能的之前研究中提出的一些問題。這些新發(fā)現(xiàn)表明任何限制碳水化合物攝入的飲食都可刺激酮體產(chǎn)生，從而有助于促進干細胞增殖。

Yilmaz說，“在食物被剝奪期間，酮體在腸道中大量產(chǎn)生并且在保存和增強腸道干細胞活性的過程中發(fā)揮著重要作用。當食物不易獲得時，腸道可能需要保存干細胞功能，以便當營養(yǎng)物充足時，你會有一群非?；钴S的腸道干細胞，這些干細胞能夠繼續(xù)在腸道中定植。”

Yilmaz說，這些研究結(jié)果表明，生酮飲食可以促進腸道內(nèi)的酮體產(chǎn)生，這可能有助于修復(fù)腸道內(nèi)壁遭受的損傷。腸道損傷可能發(fā)生在接受放療或化療的癌癥患者身上。

這些研究人員如今計劃研究其他類型組織中的成體干細胞是否使用酮體來調(diào)節(jié)它們的功能。另一個關(guān)鍵問題是酮體誘導(dǎo)的干細胞活性是否與癌癥產(chǎn)生有關(guān)，這是因為有證據(jù)表明腸道和其他組織中的某些腫瘤來自干細胞。

Yilmaz說，“如果一種干預(yù)措施促進干細胞---一群作為某些腫瘤起源的細胞---增殖，那么這樣的干預(yù)是否可能會增加癌癥風(fēng)險？這是我們想要了解的。這些酮體在腫瘤形成的早期階段發(fā)揮了什么作用？通過飲食或小分子過多地驅(qū)動這種通路是否會影響癌癥產(chǎn)生？我們?nèi)匀徊恢肋@些問題的答案?！保ㄉ锕菳ioon.com）

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