乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，由于影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展以及生存期的延長，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率越來越高，20% 左右的腦轉(zhuǎn)移瘤來源于乳腺，成為腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅次于肺癌的惡性腫瘤。

年輕女性、腫塊較大（大于 5 cm）、組織學(xué)分級高、ER  陰性、三陰乳腺癌、Her-2  過表達(dá)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者更常出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移最常見的癥狀是顱高壓表現(xiàn)，主要通過顱腦 MRI  或顱腦增強 CT  確診，MRI  比 CT  掃描更敏感，應(yīng)作為首選檢查。

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后與分子亞型、KPS  評分、腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)和顱外轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)。

三陰乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的總生存期大約 3～4  個月。相反的，盡管 Her-2  陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更高，但經(jīng)過抗 Her-2  治療后比三陰乳腺癌生存期更長；確診腦轉(zhuǎn)移時，KPS  評分 ≥ 70  分的患者生存期更長；腦轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)越多以及不可控制的顱外轉(zhuǎn)移，其預(yù)后越差。

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療包括手術(shù)、全腦放射治療（WBRT）或立體定向放療（SRT）、化療和生物治療等，本文我們一起探討一下。

局部治療 

對于孤立腦轉(zhuǎn)移瘤，特別是對于全身疾病控制良好合并腦轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)切除可以提高 OS，手術(shù)切除 + WBRT/ 瘤床 SRS 可以提高局部控制率。

1～3 個的腦轉(zhuǎn)移瘤：外科手術(shù)切除 + WBRT；

局限性腦轉(zhuǎn)移灶，無法耐受外科手術(shù)切除或解剖位置手術(shù)切除困難：SRS+WBRT；

＞3 個的腦轉(zhuǎn)移瘤：WBRT 能減輕癥狀，提高局部控制率；對于預(yù)計生存時間不到 3 個月推薦最佳支持治療或 WBRT。

全身治療

1. ER 陽性的腦轉(zhuǎn)移瘤

可以通過全身化療獲益。內(nèi)分泌治療的獲益未明，但很多研究顯示他莫昔芬、甲地孕酮、芳香化酶抑制劑對腦轉(zhuǎn)移有效。他莫昔芬及其代謝產(chǎn)物在腦組織中的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在血液中的濃度。因此，對于 ER 陽性沒有全身癥狀的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，可以考慮內(nèi)分泌治療。

2. Her-2 陽性的腦轉(zhuǎn)移瘤

部分化療藥及曲妥珠單抗不能通過血腦屏障。然而腦放療能夠開放血腦屏障，從而提高化療藥物在顱內(nèi)的濃度，行腦放療后，化療藥物聯(lián)合曲妥珠單抗能提高總生存率。

小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼，可通過血腦屏障，被廣泛應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤患者。對于初診未治療的 Her-2 陽性乳腺癌患者，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱化療，客觀有效率 65.9%，中位進(jìn)展時間 5.5 個月，1 年的總生存率＞ 70%。

在 LANDSCAPE 試驗中，于全腦放療前應(yīng)用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，67% 的病人腦轉(zhuǎn)移瘤體積縮小超過 80%。

在另一個研究中，在全腦放療后應(yīng)用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，20% 的病人腦轉(zhuǎn)移瘤的體積縮小 ≥ 50%，比單用拉帕替尼組高 6%。

CEREBEL 試驗中，對于 Her-2 陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，T-DM1 與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱比較有生存獲益。

3.  三陰乳腺癌腦轉(zhuǎn)移

目前的治療主要是全身化療。傳統(tǒng)化療的客觀緩解率為 50%。三陰乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者 EP 方案、替莫唑胺 / 順鉑和替莫唑胺 / 卡培他濱三種方案的有效率為別為 38%、40% 和 18%。

預(yù)防和阻止腦轉(zhuǎn)移：探索機制

鑒于一旦確診為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后就很差。預(yù)防及阻止腦轉(zhuǎn)移發(fā)展的第一步是必須明白什么原因促使乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移并定植到腦組織。

1. 轉(zhuǎn)移瘤血管生成

通過抑制血管內(nèi)皮生長因子，減少轉(zhuǎn)移瘤的血管生成。這個結(jié)論需要大宗病例研究評估證實。

2. 血腦屏障修飾

（1）P 物質(zhì)

乳腺癌細(xì)胞（BCCs）穿越血腦屏障并在腦組織中定植的機制需要進(jìn)一步確認(rèn)。例如，BCCs 可分泌 P  物質(zhì)損害內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，從而激活腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血管生成素 2（Ang-2）促進(jìn) BCC  定植于腦組織中。因此減少 P  物質(zhì)分泌的藥物可能阻止腫瘤細(xì)胞通過血腦屏障，這可能是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移高?；颊叩念A(yù)防方式。

（2）相關(guān)基因

與血腦屏障修飾有關(guān)的另一個因素是針對血腦屏障完整性的基因。Cox 2、EGFR  配體 HBDGF、ST6 GALNAC5  這 3  個基因最近已被證實可以介導(dǎo)癌細(xì)胞通過血腦屏障，改變這些基因功能的藥物可能影響癌細(xì)胞在腦組織中的克隆增殖。

Yonemori  等也注意到 GLUT1  和 / 或 BCRP  的表達(dá)與 Her-2  陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移正相關(guān)，GLUT1 和 / 或 BCRP  與基底細(xì)胞樣或三陰乳腺癌腦轉(zhuǎn)移負(fù)相關(guān)。這些研究結(jié)論表明：三陰乳腺癌或基底細(xì)胞樣乳腺癌腦轉(zhuǎn)移經(jīng)常破壞血腦屏障，而 Her-2  陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移可以不破壞血腦屏障。

3. 遺傳學(xué)改變與侵襲性

比較乳腺癌腦轉(zhuǎn)移病灶和原發(fā)乳腺癌的表觀遺傳基因改變也提供了一些信息。

Pangeni  等通過對 TCGA  項目乳腺腫瘤全基因組甲基化數(shù)據(jù)的生物學(xué)信息篩選和文獻(xiàn)回顧確定了 82  個候選基因，并研究了這些基因的甲基化狀態(tài)發(fā)現(xiàn)：乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者 21  個基因甲基化頻率高，其中 GALNT9、CCDC8  和 BNC1  甲基化的頻率分別是 55%、73%  和 71%。

GALNT9 和 BNC1  只在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移灶中出現(xiàn)甲基化和沉默突變，而原發(fā)灶沒有出現(xiàn)甲基化和沉默突變。CCDC8  在兩種病灶都有出現(xiàn)甲基化和沉默突變。

這個結(jié)果說明 CCDC8 甲基化發(fā)生在轉(zhuǎn)移早期，而 GANLT9  和 BNC1  甲基化發(fā)生在轉(zhuǎn)移進(jìn)化晚期。這 3  個基因表達(dá)下降和沉默導(dǎo)致癌細(xì)胞的遷徙潛能和侵襲潛能增強。

此外，GALNT9  和 CCDC8  表達(dá)減少與無復(fù)發(fā)生存率差顯著相關(guān)。

在原發(fā)腫瘤中可以檢測到腫瘤轉(zhuǎn)移早期的相關(guān)基因，與腫瘤細(xì)胞在循環(huán)中存活與進(jìn)展以及在轉(zhuǎn)移部位中存活相關(guān)的基因在原發(fā)與轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞中都存在，這些相同的基因在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中可能承擔(dān)著不同的功能。它們似乎在原發(fā)乳腺癌轉(zhuǎn)移到腦的過程中起作用。

如果這樣的表觀遺傳學(xué)改變可以在患者血液循環(huán)腫瘤 DNA  或循環(huán)腫瘤細(xì)胞或處于休眠狀態(tài)腦轉(zhuǎn)移瘤中檢出，它們可以作為一個非常有價值的預(yù)后標(biāo)志物，并有可能提供新的治療靶點。

多個研究確認(rèn)了乳腺癌不同固有亞型存在優(yōu)先轉(zhuǎn)移到不同部位的易感性。表達(dá)穿透血腦屏障能力和增加細(xì)胞外滲基因的細(xì)胞更容易定植到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的假設(shè)是合理的。

4. 基因與腦復(fù)發(fā)

2009 年，Bos 等人確定了 17 個基因的表達(dá)與腦復(fù)發(fā)相關(guān)。

Harrell 等分析了包括原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移癌和癌細(xì)胞株在內(nèi)的 1319 例人類基因表達(dá)微陣列。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤及其相關(guān)的轉(zhuǎn)移灶中相似多于差異，在該研究的配對中 298 個基因標(biāo)志中大于 90% 有相似的表達(dá)。

乳腺癌固有亞型在整個疾病進(jìn)展過程中都存在。分化最差的乳腺癌細(xì)胞一般表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志并優(yōu)先轉(zhuǎn)移到腦和肺。各種亞型中，Claudin-low 腫瘤分化最差，luminal 腫瘤分化最好。

Harrell 等將 HR 狀態(tài)、轉(zhuǎn)移部位和固有亞型進(jìn)行相關(guān)分析后，發(fā)現(xiàn)在非 luminal 患者中更常出現(xiàn)腦復(fù)發(fā)， claudin-low 和 basal-like 亞型的肺復(fù)發(fā)更常見。不管什么亞型骨轉(zhuǎn)移都是最常見的。

由于腫瘤的基因表達(dá)模式可以預(yù)測轉(zhuǎn)移行為，它可能有助于識別高?；颊卟⒉捎酶芮械碾S訪，包括更頻繁的腦部影像學(xué)檢查，如果有可能的話，采用液體活檢篩查血液和腦脊液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞。

5. 宿主組織微環(huán)境變化

另外宿主組織微環(huán)境對轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞的影響是未來進(jìn)一步研究的重要領(lǐng)域。

腦組織中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和及小膠質(zhì)細(xì)胞對定植腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)可能有助于促進(jìn)定植的過程。也有研究認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞可能以一種新的方式改變神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境之間的相互作用。

從兩個方向阻斷這些因素的流向可能是另一種阻止成功定植的方法。

近年來，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存數(shù)據(jù)的改善與早期檢測、外科技術(shù)的細(xì)化、引入放射外科和根據(jù)某些生物標(biāo)志的治療等因素有關(guān)，基于生物標(biāo)志物的治療是一個不斷發(fā)展的領(lǐng)域，而它對腦轉(zhuǎn)移患者生存期的影響仍然有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

本文作者：福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院放療科 蔡文杰 陳雅云

編輯： 張瑩

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