乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，由于影像學技術的進展以及生存期的延長，乳腺癌腦轉移的發(fā)病率越來越高，20% 左右的腦轉移瘤來源于乳腺，成為腦轉移發(fā)生率僅次于肺癌的惡性腫瘤。

年輕女性、腫塊較大（大于 5 cm）、組織學分級高、ER  陰性、三陰乳腺癌、Her-2  過表達、淋巴結轉移的乳腺癌患者更常出現(xiàn)腦轉移。

乳腺癌腦轉移最常見的癥狀是顱高壓表現(xiàn)，主要通過顱腦 MRI  或顱腦增強 CT  確診，MRI  比 CT  掃描更敏感，應作為首選檢查。

乳腺癌腦轉移的預后與分子亞型、KPS  評分、腦轉移瘤個數(shù)和顱外轉移等因素有關。

三陰乳腺癌腦轉移的總生存期大約 3～4  個月。相反的，盡管 Her-2  陽性乳腺癌腦轉移的發(fā)生率更高，但經過抗 Her-2  治療后比三陰乳腺癌生存期更長；確診腦轉移時，KPS  評分 ≥ 70  分的患者生存期更長；腦轉移瘤個數(shù)越多以及不可控制的顱外轉移，其預后越差。

乳腺癌腦轉移的治療包括手術、全腦放射治療（WBRT）或立體定向放療（SRT）、化療和生物治療等，本文我們一起探討一下。

局部治療 

對于孤立腦轉移瘤，特別是對于全身疾病控制良好合并腦轉移的患者，手術切除可以提高 OS，手術切除 + WBRT/ 瘤床 SRS 可以提高局部控制率。

1～3 個的腦轉移瘤：外科手術切除 + WBRT；

局限性腦轉移灶，無法耐受外科手術切除或解剖位置手術切除困難：SRS+WBRT；

＞3 個的腦轉移瘤：WBRT 能減輕癥狀，提高局部控制率；對于預計生存時間不到 3 個月推薦最佳支持治療或 WBRT。

全身治療

1. ER 陽性的腦轉移瘤

可以通過全身化療獲益。內分泌治療的獲益未明，但很多研究顯示他莫昔芬、甲地孕酮、芳香化酶抑制劑對腦轉移有效。他莫昔芬及其代謝產物在腦組織中的濃度遠遠高于在血液中的濃度。因此，對于 ER 陽性沒有全身癥狀的腦轉移瘤患者，可以考慮內分泌治療。

2. Her-2 陽性的腦轉移瘤

部分化療藥及曲妥珠單抗不能通過血腦屏障。然而腦放療能夠開放血腦屏障，從而提高化療藥物在顱內的濃度，行腦放療后，化療藥物聯(lián)合曲妥珠單抗能提高總生存率。

小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼，可通過血腦屏障，被廣泛應用于腦轉移瘤患者。對于初診未治療的 Her-2 陽性乳腺癌患者，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱化療，客觀有效率 65.9%，中位進展時間 5.5 個月，1 年的總生存率＞ 70%。

在 LANDSCAPE 試驗中，于全腦放療前應用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，67% 的病人腦轉移瘤體積縮小超過 80%。

在另一個研究中，在全腦放療后應用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，20% 的病人腦轉移瘤的體積縮小 ≥ 50%，比單用拉帕替尼組高 6%。

CEREBEL 試驗中，對于 Her-2 陽性乳腺癌腦轉移患者，T-DM1 與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱比較有生存獲益。

3.  三陰乳腺癌腦轉移

目前的治療主要是全身化療。傳統(tǒng)化療的客觀緩解率為 50%。三陰乳腺癌腦轉移患者 EP 方案、替莫唑胺 / 順鉑和替莫唑胺 / 卡培他濱三種方案的有效率為別為 38%、40% 和 18%。

預防和阻止腦轉移：探索機制

鑒于一旦確診為乳腺癌腦轉移預后就很差。預防及阻止腦轉移發(fā)展的第一步是必須明白什么原因促使乳腺癌細胞轉移并定植到腦組織。

1. 轉移瘤血管生成

通過抑制血管內皮生長因子，減少轉移瘤的血管生成。這個結論需要大宗病例研究評估證實。

2. 血腦屏障修飾

（1）P 物質

乳腺癌細胞（BCCs）穿越血腦屏障并在腦組織中定植的機制需要進一步確認。例如，BCCs 可分泌 P  物質損害內皮細胞的緊密連接，從而激活腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血管生成素 2（Ang-2）促進 BCC  定植于腦組織中。因此減少 P  物質分泌的藥物可能阻止腫瘤細胞通過血腦屏障，這可能是乳腺癌腦轉移高?；颊叩念A防方式。

（2）相關基因

與血腦屏障修飾有關的另一個因素是針對血腦屏障完整性的基因。Cox 2、EGFR  配體 HBDGF、ST6 GALNAC5  這 3  個基因最近已被證實可以介導癌細胞通過血腦屏障，改變這些基因功能的藥物可能影響癌細胞在腦組織中的克隆增殖。

Yonemori  等也注意到 GLUT1  和 / 或 BCRP  的表達與 Her-2  陽性乳腺癌腦轉移正相關，GLUT1 和 / 或 BCRP  與基底細胞樣或三陰乳腺癌腦轉移負相關。這些研究結論表明：三陰乳腺癌或基底細胞樣乳腺癌腦轉移經常破壞血腦屏障，而 Her-2  陽性乳腺癌腦轉移可以不破壞血腦屏障。

3. 遺傳學改變與侵襲性

比較乳腺癌腦轉移病灶和原發(fā)乳腺癌的表觀遺傳基因改變也提供了一些信息。

Pangeni  等通過對 TCGA  項目乳腺腫瘤全基因組甲基化數(shù)據(jù)的生物學信息篩選和文獻回顧確定了 82  個候選基因，并研究了這些基因的甲基化狀態(tài)發(fā)現(xiàn)：乳腺癌腦轉移患者 21  個基因甲基化頻率高，其中 GALNT9、CCDC8  和 BNC1  甲基化的頻率分別是 55%、73%  和 71%。

GALNT9 和 BNC1  只在乳腺癌腦轉移灶中出現(xiàn)甲基化和沉默突變，而原發(fā)灶沒有出現(xiàn)甲基化和沉默突變。CCDC8  在兩種病灶都有出現(xiàn)甲基化和沉默突變。

這個結果說明 CCDC8 甲基化發(fā)生在轉移早期，而 GANLT9  和 BNC1  甲基化發(fā)生在轉移進化晚期。這 3  個基因表達下降和沉默導致癌細胞的遷徙潛能和侵襲潛能增強。

此外，GALNT9  和 CCDC8  表達減少與無復發(fā)生存率差顯著相關。

在原發(fā)腫瘤中可以檢測到腫瘤轉移早期的相關基因，與腫瘤細胞在循環(huán)中存活與進展以及在轉移部位中存活相關的基因在原發(fā)與轉移腫瘤細胞中都存在，這些相同的基因在原發(fā)灶和轉移灶中可能承擔著不同的功能。它們似乎在原發(fā)乳腺癌轉移到腦的過程中起作用。

如果這樣的表觀遺傳學改變可以在患者血液循環(huán)腫瘤 DNA  或循環(huán)腫瘤細胞或處于休眠狀態(tài)腦轉移瘤中檢出，它們可以作為一個非常有價值的預后標志物，并有可能提供新的治療靶點。

多個研究確認了乳腺癌不同固有亞型存在優(yōu)先轉移到不同部位的易感性。表達穿透血腦屏障能力和增加細胞外滲基因的細胞更容易定植到中樞神經系統(tǒng)的假設是合理的。

4. 基因與腦復發(fā)

2009 年，Bos 等人確定了 17 個基因的表達與腦復發(fā)相關。

Harrell 等分析了包括原發(fā)腫瘤、轉移癌和癌細胞株在內的 1319 例人類基因表達微陣列。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤及其相關的轉移灶中相似多于差異，在該研究的配對中 298 個基因標志中大于 90% 有相似的表達。

乳腺癌固有亞型在整個疾病進展過程中都存在。分化最差的乳腺癌細胞一般表達干細胞標志并優(yōu)先轉移到腦和肺。各種亞型中，Claudin-low 腫瘤分化最差，luminal 腫瘤分化最好。

Harrell 等將 HR 狀態(tài)、轉移部位和固有亞型進行相關分析后，發(fā)現(xiàn)在非 luminal 患者中更常出現(xiàn)腦復發(fā)， claudin-low 和 basal-like 亞型的肺復發(fā)更常見。不管什么亞型骨轉移都是最常見的。

由于腫瘤的基因表達模式可以預測轉移行為，它可能有助于識別高危患者并采用更密切的隨訪，包括更頻繁的腦部影像學檢查，如果有可能的話，采用液體活檢篩查血液和腦脊液中的循環(huán)腫瘤細胞。

5. 宿主組織微環(huán)境變化

另外宿主組織微環(huán)境對轉移瘤細胞的影響是未來進一步研究的重要領域。

腦組織中，神經膠質細胞和及小膠質細胞對定植腫瘤細胞的反應可能有助于促進定植的過程。也有研究認為，轉移性腫瘤細胞可能以一種新的方式改變神經膠質細胞，導致腫瘤細胞和微環(huán)境之間的相互作用。

從兩個方向阻斷這些因素的流向可能是另一種阻止成功定植的方法。

近年來，乳腺癌腦轉移患者生存數(shù)據(jù)的改善與早期檢測、外科技術的細化、引入放射外科和根據(jù)某些生物標志的治療等因素有關，基于生物標志物的治療是一個不斷發(fā)展的領域，而它對腦轉移患者生存期的影響仍然有待進一步研究確認。

本文作者：福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院放療科 蔡文杰 陳雅云

編輯： 張瑩

相關知識

部分肺癌患者腦轉移灶完全消失！這位專家公開了“治療秘密”
骨轉移＝沒救了？新型核素治療為晚期前列腺癌增添有力武器
腎盂癌和輸尿管癌一定會發(fā)生轉移嗎？
三陰乳腺癌=治療差？不能“一刀切”
乳腺癌
早期乳腺癌患者過分擔憂轉移復發(fā)風險會降低生活質量
癌細胞轉移擴散時身體會有那些癥狀？
關口前移 共建共享——聚焦心腦血管疾病、癌癥防治行動實施方案（2023—2030年）
乳腺癌患者不僅要關注乳腺癌的治療，還要避免心臟病風險
乳腺癌輔助化療進展

網址: 乳腺癌腦轉移=病危？一文帶你了解腦轉移的治療和進展 http://m.u1s5d6.cn/newsview625886.html