胰島素及其類似物在糖尿病治療中占重要地位。胰島素按照來源大致可以分為四種，動(dòng)物來源胰島素、半合成人胰島素、基因重組人胰島素、胰島素類似物。

胰島素類似物就是利用重組 DNA 技術(shù)，通過對(duì)「人胰島素」的氨基酸序列進(jìn)行修飾生成新的胰島素類似物，而該類似物可以模擬正常胰島素分泌和作用的一類物質(zhì)，它們具有與普通胰島素不同的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)特征。

可溶性人胰島素的基本結(jié)構(gòu)為六聚體，皮下注射后要解離成為二聚體和單體才能吸收。

胰島素的六聚體形成以及緩慢地解離二聚體和單體，延長(zhǎng)了可溶性人胰島素皮下給藥時(shí)的起效時(shí)間，因此應(yīng)在餐前 30min 注射以使單體胰島素能夠在血糖水平升高前進(jìn)入血循環(huán)，但這種注射時(shí)間對(duì)患者是很不方便的。

而且事實(shí)上已知大部分患者未能做到餐前注射胰島素，而在進(jìn)餐時(shí)才注射，這種注射時(shí)間提前量不夠的結(jié)果是：

①患者會(huì)出現(xiàn)餐后血糖峰值過高。

②由于餐后高血糖消退后血胰島素水平仍然維持在高水平，因而還增加了發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性。

綜上原因，人們開始致力于研究注射后能快速吸收的胰島素制劑，可以在餐前即刻注射，給患者帶來方便。

而胰島素類似物的出現(xiàn)則更能貼合人體需要。

目前已經(jīng)用于臨床的主要有四種（不包括預(yù)混的）。

1. 賴脯胰島素

構(gòu)成：將人胰島素的 B28 和 B29 位脯氨酸和賴氨酸的順序調(diào)換，減少了二聚體內(nèi)單體間的非極性接觸，使胰島素的自發(fā)聚合特性發(fā)生改變，從而易于解離。

適應(yīng)癥：適用于治療需要胰島素維持正常血糖穩(wěn)態(tài)的成人糖尿病患者。

禁忌：賴脯胰島素在低血糖發(fā)作時(shí)嚴(yán)禁使用。對(duì)賴脯胰島素或其賦形劑過敏者嚴(yán)禁使用。

2. 門冬胰島素

構(gòu)成：利用啤酒酵母屬，將人胰島素 B 鏈第 28 位的脯氨酸由天門冬氨酸代替，利用電荷的排斥作用阻止胰島素單體或者二聚體的自我聚集，從而迅速吸收。

歷史：2001 年作為首個(gè)且唯一可進(jìn)行胰島素泵治療的胰島素類似物通過 FDA 審批。2002 年正式宣布在中國(guó)上市。

適應(yīng)癥：用于治療糖尿病。

禁忌：低血糖發(fā)作時(shí)嚴(yán)禁使用。對(duì)門冬胰島素或本品中任何成份過敏者禁用。

看到這里有沒有發(fā)現(xiàn)一個(gè)共同點(diǎn)？賴脯胰島素和門冬胰島素皆為超短效胰島素類似物——短時(shí)間內(nèi)迅速起效，所以在使用后必須盡快補(bǔ)充碳水化合物防止出現(xiàn)低血糖癥狀。

下面就該超長(zhǎng)效胰島素了。

3. 甘精胰島素

構(gòu)成：通過甘氨酸代替胰島素 A 鏈 21 位門冬氨酸，并在 B 鏈末端增加兩個(gè)精氨酸，從而改變分子間的相互作用。

當(dāng) PH=4 時(shí)為澄清液體狀態(tài)，當(dāng)注射到皮下 PH 變?yōu)?7.4 時(shí)則形成細(xì)小的微沉淀。從而使分子六聚體的穩(wěn)定性增加，使得吸收延遲，有效作用呈平坦直線。

歷史：2000 年 4 月 FDA 批準(zhǔn)使用，歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評(píng)價(jià)管理局在 2000 年 6 月批準(zhǔn)使用。4 年之后來到中國(guó)。

2011 年 7 月，正式被納入北京醫(yī)保目錄，目前已經(jīng)進(jìn)入全國(guó)醫(yī)保目錄。

但是必須注意的是，2009 年 7 月 1 日，F(xiàn)DA 告知醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士和患者，有 4 項(xiàng)近期公布的觀察性研究對(duì)在糖尿病患者中使用甘精胰島素與可能存在的癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系進(jìn)行了研究。其中 3 項(xiàng)研究顯示，癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加與使用甘精胰島素相關(guān)。

FDA 同時(shí)指出，患者在停止使用甘精胰島素之前必須咨詢醫(yī)生避免因血糖變化產(chǎn)生其他作用。這是唯一一個(gè)被 FDA 發(fā)布警告的胰島素類似藥物。

4. 地特胰島素

構(gòu)成：地特胰島素在第 B 鏈 29 位連接了一個(gè) C14 游離脂肪酸，同時(shí)去掉 B30 位氨基酸。本身是澄清溶液，分子以六聚體形式存在，但是可以和循環(huán)中的白蛋白可逆性結(jié)合，從而進(jìn)一步延長(zhǎng)作用時(shí)間。

歷史：2010 年 2 月 26 日長(zhǎng)效胰島素類似物地特胰島素獲得 CFDA 批準(zhǔn)，獲準(zhǔn)在中國(guó)上市。

2012 年 4 月 3 日美國(guó) FDA 批準(zhǔn)地特胰島素妊娠用藥等級(jí)為 B 級(jí)，這是首個(gè)也是唯一一個(gè)基礎(chǔ)胰島素類似物中的妊娠 B 類藥物。

2012 年 5 月 22 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)地特胰島素用于年齡 2-5 歲的 1 型糖尿病患兒，從而使適用人群擴(kuò)展到更小年齡的患兒。地特胰島素此前已獲準(zhǔn)用于年齡超過 5 歲的兒童、青少年以及成人 1 型糖尿病患者，并適用于成人 2 型糖尿病患者。

作者：靜水走遠(yuǎn)

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編輯： 何宏業(yè)

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