來(lái)源丨21新健康（Healthnews21）原創(chuàng)作品

作者/季媛媛

編輯/徐旭

圖片/21圖庫(kù)

隨著“減肥神藥”司美格魯肽火遍全球，吸引了眾多藥企跟隨研發(fā)布局，因此推動(dòng)臨床研究規(guī)范化也成為監(jiān)管層面關(guān)注的重點(diǎn)。

為指導(dǎo)我國(guó)司美格魯肽注射液生物類(lèi)似藥的臨床研發(fā)，提供可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，近日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）公開(kāi)發(fā)布了《司美格魯肽注射液生物類(lèi)似藥體重管理適應(yīng)證臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》。

指導(dǎo)原則明確，司美格魯肽注射液生物類(lèi)似藥應(yīng)以在我國(guó)上市的諾和諾德的原研藥為參照藥，開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)和臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)，以支持按生物類(lèi)似藥注冊(cè)上市。

隨后，九源基因司美格魯肽注射液生物類(lèi)似藥上市申請(qǐng)獲得CDE受理，其成為國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào)上市的司美格魯肽生物類(lèi)似藥，這也標(biāo)志著國(guó)內(nèi)司美格魯肽商業(yè)化比拼拉開(kāi)序幕。

目前，國(guó)產(chǎn)藥企司美格魯肽進(jìn)入三期臨床階段的就有九源基因、華東醫(yī)藥、九源基因、博唯生物、四環(huán)醫(yī)藥、珠海聯(lián)邦、齊魯制藥、麗珠集團(tuán)、石藥集團(tuán)、正大天晴、質(zhì)肽生物、倍特藥業(yè)等。

隨著行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，在GLP-1的研發(fā)布局層面，時(shí)間壁壘、藥物的差異化設(shè)計(jì)，以及卓越的藥物療效是成功的關(guān)鍵。同樣的產(chǎn)品如果臨床進(jìn)度更快，商業(yè)化更早，將在院端市場(chǎng)具有較大的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，從過(guò)去的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)也能看出，長(zhǎng)效的GLP-1制劑市場(chǎng)份額在不斷攀升。

“從產(chǎn)品設(shè)計(jì)考慮，提高患者用藥便捷性，包括進(jìn)行長(zhǎng)效藥物的設(shè)計(jì)及口服劑型的設(shè)計(jì)也是避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵。同時(shí)，在激烈競(jìng)爭(zhēng)的GLP-1市場(chǎng)，優(yōu)于或不劣于目前已上市藥物的療效才是管線藥物自身價(jià)值的體現(xiàn)?！鄙鲜龇治鰩熣f(shuō)。

根據(jù)CDE公告，司美格魯肽注射液生物類(lèi)似藥體重管理適應(yīng)癥的研發(fā)應(yīng)遵循生物類(lèi)似藥指導(dǎo)原則的一般要求，目前認(rèn)為臨床相似性評(píng)價(jià)應(yīng)至少包括一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)和一項(xiàng)臨床比對(duì)試驗(yàn)。生物類(lèi)似藥臨床試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行科學(xué)合理的設(shè)計(jì)，需證明試驗(yàn)藥與參照藥的相似性。

另外，藥代動(dòng)力學(xué)比對(duì)試驗(yàn)需要在健康受試者中，完成與原研藥比對(duì)的一項(xiàng)單次給藥生物等效性研究，驗(yàn)證試驗(yàn)藥與原研藥PK（藥代動(dòng)力）特征的相似性。臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)需選擇不合并2型糖尿病的中國(guó)肥胖人群，與原研藥進(jìn)行一項(xiàng)臨床等效性比對(duì)研究。

從現(xiàn)有市場(chǎng)格局來(lái)看，以諾和諾德的司美格魯肽為代表的GLP-1類(lèi)藥物在減重領(lǐng)域取得了巨大成功。隨著減重市場(chǎng)的持續(xù)升溫，預(yù)計(jì)到2024年，司美格魯肽的銷(xiāo)售額將超過(guò)280億美元，可能超越K藥成為全球新藥王。

而在GLP-1類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)中，替爾泊肽以其雙靶點(diǎn)的設(shè)計(jì)（GIPR/GLP-1R）在臨床試驗(yàn)SURMOUNT-3中展現(xiàn)出了更好的減重效果，相比之下，單靶點(diǎn)的司美格魯肽在STEP 1試驗(yàn)中的表現(xiàn)較為一般。這表明，雙靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)可能會(huì)成為GLP-1藥物差異化的突破口。其他如GLP1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑瑪仕度肽、GLP1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide等藥物正在III期臨床階段，它們是否能展現(xiàn)出更好的臨床效果尚待驗(yàn)證。

“藥效是評(píng)判一款藥物好壞的核心因素。與傳統(tǒng)的減肥藥奧利司他相比，大多數(shù)GLP-1受體激動(dòng)劑不僅在減重效果上更為優(yōu)越，而且可以滿足減少不良效應(yīng)的需求。此外，與每天三次的奧利司他相比，司美格魯肽等長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑只需要每周注射一次，大幅提升了患者的依從性?！鄙鲜龇治鰩熣f(shuō)。

在新靶點(diǎn)布局層面，更多的研究正在加速布局中。NodThera在今年早期發(fā)布了一則公告稱(chēng)旗下處于臨床階段的透腦性NLRP3抑制劑在臨床前模型中展現(xiàn)出了不錯(cuò)的減肥和炎癥改善的效果。在本研究中，來(lái)自NodThera的研究人員首次展示了旗下NLRP3抑制劑NT-0796和NT-0249在小鼠模型中逆轉(zhuǎn)DIO（飲食誘導(dǎo)的肥胖）的能力，并與司美格魯肽進(jìn)行了對(duì)比，以NT-0796為例，NT-0796組的小鼠在28天內(nèi)體重減輕了19%，與司美格魯肽組的21.5%效果相當(dāng)。

“從PD-1的市場(chǎng)發(fā)展歷史中我們可以看出當(dāng)某個(gè)靶點(diǎn)的藥物爆火后，無(wú)數(shù)藥企蜂擁而至，開(kāi)啟快速跟隨模式。作為當(dāng)前的熱點(diǎn)方向，GLP-1藥物已然受到來(lái)自國(guó)內(nèi)外生物制藥企業(yè)的重點(diǎn)關(guān)注和投入，最終的結(jié)果可能將從創(chuàng)新戰(zhàn)變成成本戰(zhàn)。”CIC灼識(shí)咨詢(xún)董事總經(jīng)理劉立鶴此前在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，作為降糖和減重藥物，GLP-1藥物具有明確的量化指標(biāo)，因此最終可能會(huì)出現(xiàn)療效、性?xún)r(jià)比、依從性等方面最具優(yōu)勢(shì)的幾家企業(yè)脫穎而出，成為市場(chǎng)的主導(dǎo)者。但對(duì)大多數(shù)企業(yè)來(lái)說(shuō)，這種內(nèi)卷競(jìng)爭(zhēng)可能帶來(lái)一定的壓力，甚至有可能導(dǎo)致生存考驗(yàn)。然而，從產(chǎn)品生命周期的角度而言，這種內(nèi)卷又是一種必然，對(duì)科技創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)鏈的完善都有所幫助，最終傳導(dǎo)到患者身上使其受益。

目前，以諾和諾德的司美格魯肽為代表的GLP-1類(lèi)藥物在減重領(lǐng)域取得了巨大成功。

2023年，諾和諾德司美格魯肽產(chǎn)品共獲得了1458.11億丹麥克朗（212.01億美元）的銷(xiāo)售額。其中司美格魯肽注射液Ozempic（2型糖尿?。┦杖?57.18億丹麥克朗（139.17億美元），同比增長(zhǎng)60%；司美格魯肽片劑Rybelsus（2型糖尿?。┦杖?87.50億丹麥克朗（27.26億美元），同比增長(zhǎng)66%；司美格魯肽注射液Wegovy（肥胖）收入313.43億丹麥克朗（45.57億美元）；同比增長(zhǎng)407%。

這也是由于，GLP-1被認(rèn)為是最有可能走向消費(fèi)醫(yī)療市場(chǎng)的一大醫(yī)藥單品。不過(guò)，從當(dāng)前市場(chǎng)環(huán)境來(lái)看，GLP-1作為處方藥，進(jìn)入消費(fèi)醫(yī)療市場(chǎng)仍有較遠(yuǎn)距離，但目前已呈現(xiàn)出了消費(fèi)化的傾向，并且事實(shí)上這部分市場(chǎng)正在成為傳統(tǒng)藥企新的收入增長(zhǎng)點(diǎn)。

“對(duì)于禮來(lái)、諾和諾德等成熟玩家來(lái)說(shuō)，需要在滿足當(dāng)前需求的基礎(chǔ)上，做好品牌建設(shè)與消費(fèi)者教育，維持線上線下的銷(xiāo)售渠道等。更重要的是作為行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者，需要進(jìn)一步進(jìn)行口服化、長(zhǎng)效化、新靶點(diǎn)、新適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)及拓展，以鞏固自身的領(lǐng)先地位?！眲⒘ⅩQ指出。

而在GLP-1類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)中，替爾泊肽以其雙靶點(diǎn)的設(shè)計(jì)（GIPR/GLP-1R）在臨床試驗(yàn)SURMOUNT-3中展現(xiàn)出了更好的減重效果，相比之下，單靶點(diǎn)的司美格魯肽在STEP 1試驗(yàn)中的表現(xiàn)較為一般。這表明，雙靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)可能會(huì)成為GLP-1藥物差異化的突破口。其他如GLP1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑瑪仕度肽、GLP1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide等藥物正在III期臨床階段。

“對(duì)于以國(guó)內(nèi)廠商為代表的新入局玩家來(lái)說(shuō)，在存量市場(chǎng)方面，需要通過(guò)提升藥物效果、口服化、長(zhǎng)效化、性?xún)r(jià)比等方面吸引消費(fèi)者，在增量市場(chǎng)方面，要努力與領(lǐng)先企業(yè)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，在新靶點(diǎn)、新適應(yīng)癥等方向中搶得先機(jī)。”劉立鶴說(shuō)。

如此，對(duì)于本土藥企而言，還有哪些競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)？如何發(fā)力才能搶占較大的市場(chǎng)份額？在此問(wèn)題上，不少企業(yè)將目光瞄準(zhǔn)海外市場(chǎng)。對(duì)此，劉立鶴認(rèn)為，在GLP-1出海的規(guī)劃上，需要對(duì)目標(biāo)市場(chǎng)監(jiān)管的要求及商業(yè)化模式進(jìn)行充分的分析，從而選擇適合公司產(chǎn)品出海的商業(yè)戰(zhàn)略。在前期研發(fā)時(shí)期，需要明確相應(yīng)監(jiān)管臨床試驗(yàn)需求從而制定相應(yīng)的臨床試驗(yàn)規(guī)劃，對(duì)于本土企業(yè)來(lái)說(shuō)可能相關(guān)經(jīng)驗(yàn)較少，需要和具有跨國(guó)經(jīng)驗(yàn)的CRO團(tuán)隊(duì)進(jìn)行合作研發(fā)。同時(shí)，在商業(yè)化規(guī)劃中，本土公司也需要尋找具有海外銷(xiāo)售經(jīng)驗(yàn)及渠道的公司進(jìn)行商業(yè)化的合作。

在國(guó)際市場(chǎng)上，諾和諾德、禮來(lái)等國(guó)際藥企是中國(guó)藥企出海過(guò)程中不可忽視的強(qiáng)大競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。這些公司憑借著豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)、成熟的生產(chǎn)技術(shù)和廣泛的全球銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建了強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

“盡管面臨著多重挑戰(zhàn)，但這并不意味著中國(guó)藥企在國(guó)際市場(chǎng)上沒(méi)有機(jī)會(huì)。舉例來(lái)說(shuō)，2023年11月，誠(chéng)益生物與阿斯利康達(dá)成了一項(xiàng)價(jià)值超過(guò)20億美元的GLP-1獨(dú)家許可協(xié)議，將其核心產(chǎn)品ECC5004在中國(guó)以外的所有地區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利出售給了阿斯利康。這一交易體現(xiàn)了國(guó)際巨頭藥企對(duì)國(guó)產(chǎn)GLP-1藥物研發(fā)實(shí)力和創(chuàng)新能力的認(rèn)可，為中國(guó)國(guó)產(chǎn)GLP-1藥物進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)樹(shù)立了良好的榜樣。”劉立鶴說(shuō)，預(yù)計(jì)未來(lái)，國(guó)產(chǎn)GLP-1藥物出海國(guó)際市場(chǎng)的環(huán)境將更加成熟，存在較大的市場(chǎng)機(jī)遇。

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