封面新聞?dòng)浾?車家竹 周卓玥

限制卡路里攝入被認(rèn)為能改善健康并延長壽命，雖然研究熱量限制的理論很多，但科學(xué)界長期以來并不清楚這背后的機(jī)制，尤其是在保護(hù)大腦方面的效用，其中的原理仍然是個(gè)謎......

日前，巴克衰老研究所的研究人員的最新研究揭示，名為OXR1的基因在限制飲食從而減緩大腦老化過程中發(fā)揮著重要作用，該研究報(bào)告近期發(fā)表在《自然·通訊》雜志上。

巴克衰老研究所的研究人員在《自然·通訊》上發(fā)表的論文

發(fā)揮關(guān)鍵作用的OXR1基因

“當(dāng)人們限制食物攝入量時(shí)，通常會(huì)認(rèn)為這可能會(huì)影響消化道和脂肪堆積，但這其實(shí)也會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生影響。我們這項(xiàng)研究證明，對(duì)飲食進(jìn)行熱量限制會(huì)影響一個(gè)對(duì)大腦很重要的基因—OXR1?！闭撐牡谝蛔髡逰enneth Wilson博士表示。

記者查閱資料發(fā)現(xiàn)，抗氧化基因1 (oxidation resistance gene 1, OXR1)是一種僅存在于真核生物中，具有清除活性氧、防止細(xì)胞氧化損傷的抗氧化調(diào)節(jié)基因，近年來相關(guān)研究甚多。在哺乳動(dòng)物中，OXR1高表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的抗氧化保護(hù)起到至關(guān)重要的作用，其功能在人類神經(jīng)退行性疾病的靶向基因治療中具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

該研究揭示了熱量限制飲食延緩衰老和減少神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展的具體機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)名為OXR1的基因發(fā)揮了關(guān)鍵作用，它對(duì)于飲食限制所帶來的壽命延長和大腦保護(hù)至關(guān)重要。這項(xiàng)在果蠅和人類細(xì)胞中進(jìn)行的研究還確定了OXR1是減緩衰老和年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

該團(tuán)隊(duì)之前的研究已經(jīng)提出了一些熱量限制飲食提高壽命和健康壽命的機(jī)制，但不同個(gè)體和組織對(duì)減少熱量攝入的反應(yīng)存在很大差異。這表明還有未被發(fā)現(xiàn)的機(jī)制在發(fā)揮作用。而這項(xiàng)研究的目的就是嘗試?yán)斫鉃槭裁床煌娜藢?duì)熱量限制飲食有不同的反應(yīng)。

同時(shí)，論文共同通訊作者Lisa Ellerby表示：“這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種神經(jīng)元特異性反應(yīng)，間接表明了熱量限制飲食的神經(jīng)保護(hù)作用。OXR1基因是保護(hù)大腦免受衰老和神經(jīng)疾病影響的重要大腦彈性因子，間歇性禁食或熱量限制飲食等策略，限制營養(yǎng)物質(zhì)的攝入量，可能會(huì)增強(qiáng)OXR1基因表達(dá)水平，從而促進(jìn)其發(fā)揮保護(hù)作用?！?/p>

熱量限制可減緩健康成年人衰老

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)大約200個(gè)具有不同遺傳背景的果蠅品系進(jìn)行了全面評(píng)估。這些果蠅被喂食兩種不同的飲食，一種是正常飲食，另一種是只有正常營養(yǎng)10%的熱量限制飲食。研究團(tuán)隊(duì)從中發(fā)現(xiàn)了五個(gè)基因，它們具有特定的變異，在熱量限制飲食模式下顯著影響壽命，其中兩個(gè)在人類中有對(duì)應(yīng)基因。

之前的許多研究在線蟲、果蠅和小鼠中證實(shí)了熱量限制可以減緩衰老的生物過程并延長健康壽命。更重要的是，近期的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，熱量限制可以減緩健康成年人的衰老，為期2年的減少25%能量攝入的熱量限制飲食，將健康成年人的衰老速度減緩了2%-3%，這對(duì)應(yīng)著10%-15%的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)選擇了一個(gè)基因進(jìn)行深入研究，該基因在果蠅中名為mtd，在人類和小鼠中名為OXR1，該基因負(fù)責(zé)保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，但其功能機(jī)制尚不清楚。在人類中，OXR1基因的缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)缺陷和過早死亡。而在小鼠中，提高OXR1基因表達(dá)則可以改善漸凍癥（ALS）模型的生存率。

衰老，是一個(gè)復(fù)雜、多階段、漸進(jìn)的過程，發(fā)生在生命的整個(gè)過程。隨著時(shí)間的流逝，人體的器官、肌肉會(huì)逐漸衰老，一些疾病也伴隨著年齡的增長而發(fā)生。為了弄清楚這個(gè)在神經(jīng)元中活躍的基因是如何影響整體壽命的，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列深入研究。他們發(fā)現(xiàn)，在成年果蠅中敲低mtd基因，會(huì)抑制熱量限制飲食帶來的壽命延長效果。

穩(wěn)定Retrome可挽救mtd/OXR1缺失帶來的神經(jīng)缺陷

該研究還發(fā)現(xiàn)，mtd/OXR1表達(dá)水平會(huì)隨年齡增長而下降，并與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)哪嫦蜣D(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體（Retrome）相互作用。mtd/OXR1的缺失使Retrome不穩(wěn)定，導(dǎo)致蛋白質(zhì)運(yùn)輸不當(dāng)和內(nèi)溶酶體缺陷。過表達(dá)Retrome或使用藥物促進(jìn)其穩(wěn)定，能夠挽救mtd缺陷果蠅的壽命和神經(jīng)退行性疾病，以及OXR1突變患者的成纖維細(xì)胞內(nèi)溶酶體缺陷。對(duì)果蠅和人類的多組學(xué)分析也表明，mtd/OXR1的降低與衰老和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。而mtd/OXR1過表達(dá)則挽救了果蠅模型中與年齡相關(guān)的視力下降和tau蛋白病。

長期熱量限制警惕帶來健康風(fēng)險(xiǎn)

熱量限制，是指在充分保證生物體營養(yǎng)成分（如必需氨基酸、維生素和各種微量元素）的情況下限制生物體每天只攝入少量、有限的能量，是目前在多種模式動(dòng)物中驗(yàn)證過的最有效的改善健康狀況和延長壽命的方法之一。

李佳容 成都市第一人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)科營養(yǎng)師

熱量限制雖然能帶來健康益處，但長期熱量限制可能帶來健康風(fēng)險(xiǎn)，成都市第一人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)科營養(yǎng)師：李佳容在接受記者采訪時(shí)表示：“長期熱量限制下，人體的營養(yǎng)素?cái)z入不足，較為明顯的就是肌肉的流失，造成消瘦、乏力、免疫力下降、掉發(fā)脫發(fā)等。同時(shí)加上身體水分大量流失，肌肉蛋白質(zhì)分解，易造成暫時(shí)性的肝、腎功能失調(diào)，并且可能影響腸胃功能，易發(fā)生消化不良或腸胃疾病等不良后果?！?/p>

“而且我們需要重視的是，長期過低能量攝入，對(duì)于我們的食欲穩(wěn)定是非常不利的，容易出現(xiàn)暴飲暴食，厭食等問題，可能還會(huì)造成基礎(chǔ)代謝的下降、身體代謝和激素水平的紊亂。女孩子可能出現(xiàn)月經(jīng)周期的紊亂，甚至無月經(jīng)。限制能量的飲食，前提是營養(yǎng)均衡的限制，能量缺口在300-500大卡，也有就是全日總能量的15%-25%，個(gè)體之間存在差異，這需要專業(yè)的營養(yǎng)科工作人員進(jìn)行評(píng)估?！?/p>

李佳容建議，成年人如果想要延緩大腦衰老最重要的是保護(hù)好血管。因?yàn)榇竽X能夠正常運(yùn)行離不開血液提供的氧氣和營養(yǎng)成分，所用的通道就是血管。首先應(yīng)當(dāng)控制體重，適宜的體重和體脂，對(duì)于保護(hù)血管，減少心腦血管疾病的發(fā)生有利；有基礎(chǔ)疾病的患者需要積極治療和控制（慢性）疾?。蛔詈蟊闶潜３忠?guī)律且富含營養(yǎng)的飲食，搭配充足的睡眠和適量增加運(yùn)動(dòng)。

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