2023 年 10 月 2 日至 6 日，第 59 屆歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）年會在德國漢堡召開。糖尿病領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)、新進展在這次會議上集中展示。

眾所周知，健康的生活方式是 2 型糖尿病預防和治療的基石，其中運動是生活方式調(diào)整中的重要一環(huán)；二甲雙胍是 2 型糖尿病治療的一線用藥。如果將運動和二甲雙胍結(jié)合起來一起研究，會產(chǎn)生怎樣的碰撞呢？

ESAD 年會上，來自英國阿伯丁大學的 Brenda J. Pena Carrillo 介紹了其研究團隊關(guān)于清晨中等強度運動與服用二甲雙胍患者血糖水平的研究。

二甲雙胍、運動和時間都很重要

Brenda J. Pena Carrillo 的報告告訴我們，實際上，這不是第一次運動和二甲雙胍的碰撞。

此前，已經(jīng)有研究顯示運動和二甲雙胍均可改善糖耐量受損患者的血糖水平。2020 年發(fā)表的一項隨機對照試驗（RCT）研究了運動及二甲雙胍對餐后血糖水平的影響 [1]。

該研究納入了糖耐量受損的肥胖患者，隨機分為二甲雙胍 + 運動治療組和安慰劑+運動治療組，研究結(jié)果顯示在改善餐后血糖水平方面，二甲雙胍 ＋ 運動治療并不優(yōu)于單獨的運動干預（圖 1）。這說明運動與二甲雙胍之間可能存在相關(guān)作用，運動似乎減弱了二甲雙胍的降糖作用。

圖 1

在運動影響血糖、干預 2 型糖尿病方面，何時運動是需要考慮的一個因素。時間回溯到 2017 年 10 月，當年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了三位研究生物晝夜節(jié)律分子機制的科學家。生物節(jié)律、時間醫(yī)學（chrono-medicine）越發(fā)受到重視。

在臨床上，改變干預時間進而改善治療結(jié)果，這對于 2 型糖尿病治療方案的管理有重要的意義。例如有研究顯示，下午進行高強度間歇性運動（HIIT）比早上進行 HIIT 能更有效的降低 2 型糖尿病男性患者的血糖 [2]。

需要指出的是，上述列舉的研究，研究設(shè)計條件嚴格，研究的樣本量較小，這些研究都提示運動時間對于 2 型糖尿病患者的血糖產(chǎn)生影響，具體的機制、產(chǎn)生條件仍需進一步探索。

運動時間不可忽視

ESAD 年會上，Brenda J. Pena Carrillo 進行報告時指出，她所在的團隊想回答的問題是，對于接受二甲雙胍治療的 2 型糖尿病患者，是否有最佳的運動時間呢？

該團隊設(shè)計了一項交叉 RCT 試驗（圖 2）。兩組患者在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上分別隨機接受 30 分鐘清晨中等強度運動和晚間中等強度運動 6 周；在經(jīng)歷 2 周洗脫期后，兩組患者的運動干預方式進行交換，再干預 6 周。整個試驗過程患者均佩戴手環(huán)進行運動監(jiān)測，進行持續(xù)血糖監(jiān)測以及記錄飲食日記。

圖 2

研究結(jié)果顯示，參與者清晨及晚間的總活動量、睡眠、心率以及能量攝入方面無顯著性差異（圖 3）。無論參與者是否接受運動治療，清晨運動時與晚間運動時的步數(shù)相似；接受運動治療時，清晨運動與晚間運動睡眠時長相似、運動時的心率相似。整個試驗過程中，進食卡路里數(shù)基本均衡。

圖 3

但參與者清晨運動和晚間運動卻對血糖水平有不同的影響。具體來看，清晨運動顯著降低了運動治療開始后的 24 小時血糖（圖 4）。

圖 4

并且，二甲雙胍的服用時間對血糖也有影響。在早餐前口服二甲雙胍的參與者身上，這種血糖降低效應更加明顯（圖 5）。

圖 5

研究者也追蹤了這種降血糖效應的持續(xù)時間。該研究顯示，早上運動以及早餐前口服二甲雙胍的降血糖效應持續(xù)到了試驗的最后兩周（圖 6）。

圖 6

該研究的數(shù)據(jù)目前尚未發(fā)表，在預印本網(wǎng)站上，大家可以找到并閱讀該研究。該研究為 2 型糖尿病干預中的運動時間、服藥時間又增加了一條證據(jù)。Brenda J. Pena Carrillo 在報告的最后提出，也許對于口服二甲雙胍的 2 型糖尿病患者來講，為了獲得更高的降糖效果，我們也許可以提醒其在運動和服藥時做出一些小小的改變。

同樣的治療成分，時間順序不同，結(jié)果有所差異。時間醫(yī)學，不是成語故事中的 「朝三暮四」，而更可能是值得更大樣本來驗證的治療藝術(shù)。

點評專家

點評內(nèi)容

雙胍類藥物通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降糖。規(guī)律運動也可增加胰島素敏感性、改善體成分，有助于降低血糖、減少心血管危險因素，對糖尿病高危人群一級預防效果顯著。

中國 2 型糖尿病防治指南、美國 ADA 糖尿病診療標準及許多國際組織制定的糖尿病診治指南均將生活方式干預中的運動治療和藥物干預中的二甲雙胍放在了 T2DM 的一線治療地位。

然而運動與二甲雙胍的聯(lián)合應用對于血糖管理是否可以達到「一加一大于二的協(xié)同效應」呢？

在第 59 屆 EASD 年會上，Brenda J. Pena Carrillo 的研究回答了這個問題：相比于夜間運動，清晨運動顯著降低了運動治療開始后的 24 小時血糖；相比于餐后口服二甲雙胍，早餐前口服二甲雙胍的降糖效應更加顯著。

這一研究突顯出了時間醫(yī)學的概念 —— 相同的治療手段，可以通過改變干預的時間或者先后順序來獲得不同的治療效果，這種治療效果的差異可能源于我們生物晝夜節(jié)律（Circadian rhythm）程序。

生物節(jié)律是能調(diào)節(jié)幾乎所有細胞生理反應的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)器，它可以調(diào)控體內(nèi)重要能量代謝激酶 ——5' 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的活性，從而影響個體的糖耐量水平、胰島素敏感性、肌肉氧化能力。

二甲雙胍能激活 AMPK，抑制線粒體活性氧的釋放。運動也可以激活 AMPK，使葡萄糖轉(zhuǎn)運體 4 轉(zhuǎn)運到肌膜下，促進肌肉對葡萄糖的攝取。AMPK 活性的日間波動可能影響運動和改善胰島素敏感性藥物的療效。

晝夜節(jié)律的紊亂本身也導致肥胖和糖尿病等多種代謝疾病的發(fā)生。晝夜節(jié)律調(diào)控下晨間運動和夜間運動帶來的不同燃料利用模式可能帶來不同的降糖效果，而胰島素主要靶器官骨骼肌與其他胰島素敏感器官的節(jié)律同步化可以改善整個機體葡萄糖代謝的穩(wěn)態(tài)模式，這些可能部分解釋 Brenda J. Pena Carrillo 的研究結(jié)果 —— 清晨運動、早餐前口服二甲雙胍、AMPK 活性在晨間處于高峰的三者協(xié)同使胰島素的敏感性在晨間均處于峰值，更好地促進葡萄糖轉(zhuǎn)運和利用。

因此，胰島素敏感性晝夜節(jié)律變化，結(jié)合運動、二甲雙胍三者共同優(yōu)化了個體葡萄糖的利用模式，更好地改善了血糖。至于前期其他學者發(fā)現(xiàn)下午進行高強度間歇性運動（HIIT）比早上進行 HIIT 能更有效的降低 2 型糖尿病男性患者的血糖，可能源于晨間高強度運動導致急性晝夜激素節(jié)律失調(diào)。

時間醫(yī)學是未來晝夜生物學領(lǐng)域最重要的主題之一。如果將運動的時間優(yōu)化到與生物節(jié)律調(diào)控同步，那么運動帶來的包括降糖在內(nèi)的生物學效應可以進一步增強。通過對生物節(jié)律調(diào)控網(wǎng)絡的深入研究，時間醫(yī)學優(yōu)化的治療模式可以更好地改善很多現(xiàn)有治療手段的治療效果。

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