2023 年 10 月 2 日至 6 日，第 59 屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）年會(huì)在德國(guó)漢堡召開。糖尿病領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)、新進(jìn)展在這次會(huì)議上集中展示。

眾所周知，健康的生活方式是 2 型糖尿病預(yù)防和治療的基石，其中運(yùn)動(dòng)是生活方式調(diào)整中的重要一環(huán)；二甲雙胍是 2 型糖尿病治療的一線用藥。如果將運(yùn)動(dòng)和二甲雙胍結(jié)合起來(lái)一起研究，會(huì)產(chǎn)生怎樣的碰撞呢？

ESAD 年會(huì)上，來(lái)自英國(guó)阿伯丁大學(xué)的 Brenda J. Pena Carrillo 介紹了其研究團(tuán)隊(duì)關(guān)于清晨中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)與服用二甲雙胍患者血糖水平的研究。

二甲雙胍、運(yùn)動(dòng)和時(shí)間都很重要

Brenda J. Pena Carrillo 的報(bào)告告訴我們，實(shí)際上，這不是第一次運(yùn)動(dòng)和二甲雙胍的碰撞。

此前，已經(jīng)有研究顯示運(yùn)動(dòng)和二甲雙胍均可改善糖耐量受損患者的血糖水平。2020 年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究了運(yùn)動(dòng)及二甲雙胍對(duì)餐后血糖水平的影響 [1]。

該研究納入了糖耐量受損的肥胖患者，隨機(jī)分為二甲雙胍 + 運(yùn)動(dòng)治療組和安慰劑+運(yùn)動(dòng)治療組，研究結(jié)果顯示在改善餐后血糖水平方面，二甲雙胍 ＋ 運(yùn)動(dòng)治療并不優(yōu)于單獨(dú)的運(yùn)動(dòng)干預(yù)（圖 1）。這說(shuō)明運(yùn)動(dòng)與二甲雙胍之間可能存在相關(guān)作用，運(yùn)動(dòng)似乎減弱了二甲雙胍的降糖作用。

圖 1

在運(yùn)動(dòng)影響血糖、干預(yù) 2 型糖尿病方面，何時(shí)運(yùn)動(dòng)是需要考慮的一個(gè)因素。時(shí)間回溯到 2017 年 10 月，當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了三位研究生物晝夜節(jié)律分子機(jī)制的科學(xué)家。生物節(jié)律、時(shí)間醫(yī)學(xué)（chrono-medicine）越發(fā)受到重視。

在臨床上，改變干預(yù)時(shí)間進(jìn)而改善治療結(jié)果，這對(duì)于 2 型糖尿病治療方案的管理有重要的意義。例如有研究顯示，下午進(jìn)行高強(qiáng)度間歇性運(yùn)動(dòng)（HIIT）比早上進(jìn)行 HIIT 能更有效的降低 2 型糖尿病男性患者的血糖 [2]。

需要指出的是，上述列舉的研究，研究設(shè)計(jì)條件嚴(yán)格，研究的樣本量較小，這些研究都提示運(yùn)動(dòng)時(shí)間對(duì)于 2 型糖尿病患者的血糖產(chǎn)生影響，具體的機(jī)制、產(chǎn)生條件仍需進(jìn)一步探索。

運(yùn)動(dòng)時(shí)間不可忽視

ESAD 年會(huì)上，Brenda J. Pena Carrillo 進(jìn)行報(bào)告時(shí)指出，她所在的團(tuán)隊(duì)想回答的問題是，對(duì)于接受二甲雙胍治療的 2 型糖尿病患者，是否有最佳的運(yùn)動(dòng)時(shí)間呢？

該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)交叉 RCT 試驗(yàn)（圖 2）。兩組患者在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上分別隨機(jī)接受 30 分鐘清晨中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和晚間中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng) 6 周；在經(jīng)歷 2 周洗脫期后，兩組患者的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式進(jìn)行交換，再干預(yù) 6 周。整個(gè)試驗(yàn)過程患者均佩戴手環(huán)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)監(jiān)測(cè)，進(jìn)行持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)以及記錄飲食日記。

圖 2

研究結(jié)果顯示，參與者清晨及晚間的總活動(dòng)量、睡眠、心率以及能量攝入方面無(wú)顯著性差異（圖 3）。無(wú)論參與者是否接受運(yùn)動(dòng)治療，清晨運(yùn)動(dòng)時(shí)與晚間運(yùn)動(dòng)時(shí)的步數(shù)相似；接受運(yùn)動(dòng)治療時(shí)，清晨運(yùn)動(dòng)與晚間運(yùn)動(dòng)睡眠時(shí)長(zhǎng)相似、運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率相似。整個(gè)試驗(yàn)過程中，進(jìn)食卡路里數(shù)基本均衡。

圖 3

但參與者清晨運(yùn)動(dòng)和晚間運(yùn)動(dòng)卻對(duì)血糖水平有不同的影響。具體來(lái)看，清晨運(yùn)動(dòng)顯著降低了運(yùn)動(dòng)治療開始后的 24 小時(shí)血糖（圖 4）。

圖 4

并且，二甲雙胍的服用時(shí)間對(duì)血糖也有影響。在早餐前口服二甲雙胍的參與者身上，這種血糖降低效應(yīng)更加明顯（圖 5）。

圖 5

研究者也追蹤了這種降血糖效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。該研究顯示，早上運(yùn)動(dòng)以及早餐前口服二甲雙胍的降血糖效應(yīng)持續(xù)到了試驗(yàn)的最后兩周（圖 6）。

圖 6

該研究的數(shù)據(jù)目前尚未發(fā)表，在預(yù)印本網(wǎng)站上，大家可以找到并閱讀該研究。該研究為 2 型糖尿病干預(yù)中的運(yùn)動(dòng)時(shí)間、服藥時(shí)間又增加了一條證據(jù)。Brenda J. Pena Carrillo 在報(bào)告的最后提出，也許對(duì)于口服二甲雙胍的 2 型糖尿病患者來(lái)講，為了獲得更高的降糖效果，我們也許可以提醒其在運(yùn)動(dòng)和服藥時(shí)做出一些小小的改變。

同樣的治療成分，時(shí)間順序不同，結(jié)果有所差異。時(shí)間醫(yī)學(xué)，不是成語(yǔ)故事中的 「朝三暮四」，而更可能是值得更大樣本來(lái)驗(yàn)證的治療藝術(shù)。

點(diǎn)評(píng)專家

點(diǎn)評(píng)內(nèi)容

雙胍類藥物通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降糖。規(guī)律運(yùn)動(dòng)也可增加胰島素敏感性、改善體成分，有助于降低血糖、減少心血管危險(xiǎn)因素，對(duì)糖尿病高危人群一級(jí)預(yù)防效果顯著。

中國(guó) 2 型糖尿病防治指南、美國(guó) ADA 糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)及許多國(guó)際組織制定的糖尿病診治指南均將生活方式干預(yù)中的運(yùn)動(dòng)治療和藥物干預(yù)中的二甲雙胍放在了 T2DM 的一線治療地位。

然而運(yùn)動(dòng)與二甲雙胍的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于血糖管理是否可以達(dá)到「一加一大于二的協(xié)同效應(yīng)」呢？

在第 59 屆 EASD 年會(huì)上，Brenda J. Pena Carrillo 的研究回答了這個(gè)問題：相比于夜間運(yùn)動(dòng)，清晨運(yùn)動(dòng)顯著降低了運(yùn)動(dòng)治療開始后的 24 小時(shí)血糖；相比于餐后口服二甲雙胍，早餐前口服二甲雙胍的降糖效應(yīng)更加顯著。

這一研究突顯出了時(shí)間醫(yī)學(xué)的概念 —— 相同的治療手段，可以通過改變干預(yù)的時(shí)間或者先后順序來(lái)獲得不同的治療效果，這種治療效果的差異可能源于我們生物晝夜節(jié)律（Circadian rhythm）程序。

生物節(jié)律是能調(diào)節(jié)幾乎所有細(xì)胞生理反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)器，它可以調(diào)控體內(nèi)重要能量代謝激酶 ——5' 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的活性，從而影響個(gè)體的糖耐量水平、胰島素敏感性、肌肉氧化能力。

二甲雙胍能激活 AMPK，抑制線粒體活性氧的釋放。運(yùn)動(dòng)也可以激活 AMPK，使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 4 轉(zhuǎn)運(yùn)到肌膜下，促進(jìn)肌肉對(duì)葡萄糖的攝取。AMPK 活性的日間波動(dòng)可能影響運(yùn)動(dòng)和改善胰島素敏感性藥物的療效。

晝夜節(jié)律的紊亂本身也導(dǎo)致肥胖和糖尿病等多種代謝疾病的發(fā)生。晝夜節(jié)律調(diào)控下晨間運(yùn)動(dòng)和夜間運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的不同燃料利用模式可能帶來(lái)不同的降糖效果，而胰島素主要靶器官骨骼肌與其他胰島素敏感器官的節(jié)律同步化可以改善整個(gè)機(jī)體葡萄糖代謝的穩(wěn)態(tài)模式，這些可能部分解釋 Brenda J. Pena Carrillo 的研究結(jié)果 —— 清晨運(yùn)動(dòng)、早餐前口服二甲雙胍、AMPK 活性在晨間處于高峰的三者協(xié)同使胰島素的敏感性在晨間均處于峰值，更好地促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。

因此，胰島素敏感性晝夜節(jié)律變化，結(jié)合運(yùn)動(dòng)、二甲雙胍三者共同優(yōu)化了個(gè)體葡萄糖的利用模式，更好地改善了血糖。至于前期其他學(xué)者發(fā)現(xiàn)下午進(jìn)行高強(qiáng)度間歇性運(yùn)動(dòng)（HIIT）比早上進(jìn)行 HIIT 能更有效的降低 2 型糖尿病男性患者的血糖，可能源于晨間高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致急性晝夜激素節(jié)律失調(diào)。

時(shí)間醫(yī)學(xué)是未來(lái)晝夜生物學(xué)領(lǐng)域最重要的主題之一。如果將運(yùn)動(dòng)的時(shí)間優(yōu)化到與生物節(jié)律調(diào)控同步，那么運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的包括降糖在內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)可以進(jìn)一步增強(qiáng)。通過對(duì)生物節(jié)律調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的深入研究，時(shí)間醫(yī)學(xué)優(yōu)化的治療模式可以更好地改善很多現(xiàn)有治療手段的治療效果。

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