1司美格魯肽：網(wǎng)紅“減肥藥”

如果疫情有后遺癥，那必有一癥是胖。

感染者是病毒傳染的主要載體。要阻斷病毒的傳染，就得限制人的流動(dòng)。人不動(dòng)，就會(huì)胖。

至少在美國(guó)，之前很多人因?yàn)橐咔檫x擇在家上班，等到線下再見(jiàn)面，發(fā)現(xiàn)已經(jīng)胖若兩人。

所以，減肥藥就成了剛需。

目前有一款網(wǎng)紅減肥藥，叫司美格魯肽（semaglutide）。

2021年4月，司美格魯肽在國(guó)內(nèi)獲得批準(zhǔn)，屬于處方藥，用于2型糖尿病患者的血糖控制，以及減少此類患者中心血管疾病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。總之，只是2型糖尿病患者才能用。

作為糖尿病治療藥物，司美格魯肽有口服的片劑（Rybelsus），也有注射劑（Ozempic）?？诜瑒┬枰刻旆?mg，連續(xù)服用30天，然后增加到每天7mg的口服劑量。在30天之后，如果還需要加大劑量控制血糖，則提高到14mg。作為注射劑，司美格魯?shù)谝浑A段的皮下注射劑量為每周0.25 mg，連續(xù)4周；然后提高到每周0.5 mg，連續(xù)4周；之后如果需要，可以提高到每周 1 mg的最高劑量。不同劑量的注射筆，會(huì)標(biāo)有不同的顏色，避免錯(cuò)誤使用。

但在美國(guó)，皮下注射劑版本的司美格魯肽已于2021年6月獲批用于減肥，適用人群為患有肥胖癥（BMI ≥ 30）或超重（BMI ≥ 27）且存在與體重相關(guān)醫(yī)學(xué)問(wèn)題的成年人。

這個(gè)減肥版的藥品名字為Wegovy，也是個(gè)處方藥，每周需要注射一次。在標(biāo)準(zhǔn)減肥治療方案中，第一周每次注射劑量為0.25 mg，第二周為 0.5 mg，第三周為 1 mg，第四周升高到 1.7 mg，第五周后可升至最高劑量：每周2.4mg。

圖：特斯拉創(chuàng)始人馬斯克在社交媒體表示：通過(guò)禁食和司美格魯肽控制體重

在中國(guó)，雖然司美格魯肽尚未正式批準(zhǔn)用于減肥，但是懂的人都懂，都在找途徑開(kāi)藥。有人為了用司美格魯肽減肥，甚至不惜往糖尿病上靠。

2司美格魯肽的機(jī)制：GLP－1激動(dòng)劑

司美格魯肽的工作原理，是模仿體內(nèi)一種叫人胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的激素。GLP－1作用于大腦中調(diào)節(jié)食欲的區(qū)域，增加飽腹感，減少進(jìn)食欲望，讓“管住嘴”更容易，從而達(dá)到減輕體重的目的。

支持司美格魯肽獲批減肥適應(yīng)癥的3期臨床試驗(yàn)，總共有4個(gè)，共入組了4500人。在第一個(gè)3期試驗(yàn)中，入組了1,961名患有肥胖或超重者，經(jīng)68周的治療之后，安慰劑組人均減重 2.6公斤（約 2.4% 的體重），而司美格魯肽組平均減掉了15.3公斤（約 15% 的體重）[1]。

減掉5%體重的受試者，司美格魯肽組有86.4%，安慰劑組只有31.5%；減掉了15%體重的受試者，司美格魯肽組有50.5%，安慰劑組只有4.9%。

看平均減重曲線，司美格魯肽組確實(shí)是兩月瘦9斤，一年瘦30斤。

圖：參加司美格魯肽臨床試驗(yàn)者的體重改變曲線[1]

但是，需要注意一下這些參試者的平均起始體重基數(shù)：105公斤。同時(shí)需要注意的是，這些參試者除了用藥之外，還參加了減少卡路里的膳食計(jì)劃，并且有增加運(yùn)動(dòng)的健康管理。

還值得一提的是，藥總是有副作用的。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，司美格魯肽有甲狀腺瘤（癌）的風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床中常見(jiàn)的不良反應(yīng)，有惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛。

不是所有人使用司美格魯肽之后都能減重，也不是所有人都會(huì)出現(xiàn)上述副作用。在減肥的臨床試驗(yàn)中，有 7%（92 人）因司美格魯肽治療后出現(xiàn)的副作用而退出，相比之下，對(duì)照組也有3.1%（20 人）退出。

臨床試驗(yàn)也表明，在使用司美格魯肽減重之后，如果換用安慰劑，大約在20周后，參試者又找回了之前丟失的體重。這說(shuō)明司美格魯肽用了之后能減肥，很爽，但需要一直用，才能一直爽。

3司美格魯肽不是唯一的GLP－1受體激動(dòng)劑

目前的GLP-1受體激動(dòng)劑，除了司美格魯肽，還有艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽（dulaglutide）、 聚乙二醇洛塞那肽等，主要用于糖尿病治療。目前美國(guó)正式批準(zhǔn)的GLP-1受體激動(dòng)劑減肥藥，只有利拉魯肽和司美格魯肽，而且僅針對(duì)BMI超過(guò)30的肥胖人群或BMI在27-30之間且存在一種及以上與體重相關(guān)合并癥的超重人群。

利拉魯肽是第一款批準(zhǔn)用于減肥的GLP-1受體激動(dòng)劑，時(shí)間為2014年12月。但是，因?yàn)槔旊陌胨テ诒容^短， 需要每天注射，使用極不方便。

替西帕肽（Tirzepatide）是一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑，目前正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，已經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)于司美格魯肽的降糖和減重效果。在72周的時(shí)間內(nèi)，參試者平均減少近50斤的體重。2022年5月，美國(guó)批準(zhǔn)替西帕肽注射液上市，商品名為Mounjaro，但適應(yīng)癥僅限于2型糖尿病。9月7日，替西帕肽注射液上市申請(qǐng)也獲得中國(guó)NMPA受理。

另外一款來(lái)自美國(guó)安進(jìn)（Amgen）制藥公司的長(zhǎng)效藥物AMG133，每月只需一針，臨床試驗(yàn)入組的是BMI在30到40之間的肥胖人群，參試者在12周內(nèi)平均減重15%。

4多功能的黃連素：也是GLP－1激動(dòng)劑

黃連素又名小檗堿，是毛莨科黃連屬植物黃連的根狀莖中提取物的主要有效成分。黃連素制劑產(chǎn)品在國(guó)家基本藥物目錄中被列為抗微生物藥物甲類品種，是第一批進(jìn)入我國(guó)非處方藥行列的藥物品種。

但是，現(xiàn)在有研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)表明，黃連素有降脂、降血糖的效果。

2004年，一份發(fā)表于《自然醫(yī)學(xué)》雜志的研究表明，32名高膽固醇血癥患者口服黃連素進(jìn)行治療，每天兩次，每次0.5g，在堅(jiān)持治療3個(gè)月后，血清膽固醇平均降低29％，甘油三酸酯平均降低35％，LDL膽固醇平均減少25％[2]。這些人士都沒(méi)有服用其他的降脂藥。

在另外一個(gè)臨床試驗(yàn)中，116名血脂異常的2型糖尿病患者，隨機(jī)分組接受黃連素和安慰劑治療。黃連素組患者治療3個(gè)月后， 空腹血糖從7.0降至5.6 mm / L，餐后血糖從12.0降至8.9 mm / L，HbA1c從7.5降低至6.6，甘油三酸酯從2.51降至1.61毫米/升，總膽固醇從5.31降至4.35毫米/升，低密度脂蛋白膽固醇從3.23降至2.55毫米/升 [3]。與安慰劑組相比，這些改變非常明顯。

不僅如此，在一項(xiàng)針對(duì)184名非酒精性脂肪肝患者的臨床試驗(yàn)中，黃連素組的肝脂肪含量大大減少了（52.7％ vs 36.4％，p = 0.008），同時(shí)體重、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、血脂都有有了更好的改善（p＜0.05) [4]。

黃連素組受試者體重的減輕，不但優(yōu)于單純改進(jìn)生活方式的安慰劑組，甚至比服用藥物治療（加吡格列酮，PGZ）的人還明顯。

圖：黃連素組（BBR＋LSI)在臨床試驗(yàn)中體重降低更為明顯（圖片來(lái)自文獻(xiàn)[4]）

黃連素為什么會(huì)有減肥的效果？可能的機(jī)理有很多，但是值得一提的是跟GLP-1有關(guān)的機(jī)理。

有研究表明，黃連素降血糖的功效，是通過(guò)誘導(dǎo)GLP-1分泌實(shí)現(xiàn)的。而黃連素之所以能誘導(dǎo)GLP-1分泌，是因?yàn)槟茏饔糜凇翱唷蔽妒荏w蛋白TAS2R38 [5]。

“啞巴吃黃連，有苦說(shuō)不出”。黃連素的這個(gè)苦不是白吃的。

“苦”味受體蛋白TAS2R38是一個(gè)關(guān)鍵的蛋白，如果沒(méi)有了這個(gè)蛋白，就感受不到這苦味了，但是黃連素誘導(dǎo)GLP-1的作用也就沒(méi)有了。

苦的對(duì)立面是甜，吃甜食讓人長(zhǎng)胖。吃“苦”讓人變瘦。

嘗到苦味，人就少了食欲；但是，并不是非要讓舌尖嘗到黃連素的苦，才有減肥的效果。在臨床試驗(yàn)中，受試者也吃的的膠囊，沒(méi)有嘗黃連素的苦，也減肥了。在腸道里也有“苦”味受體，而且跟GLP-1分泌更有關(guān)系。

有人可能說(shuō)，疫情三年，我也“吃苦”了啊，為什么還是胖？

很顯然，寶寶心里覺(jué)得苦的“苦”，并不是啞巴吃黃連的“苦”。

只有黃連素的苦，才能撬動(dòng)GLP-1，才能像司美格魯肽一樣“減肥”。

是否可以說(shuō)，黃連素就是一款天然的司美格魯肽呢？

注：本文僅對(duì)減肥的機(jī)理進(jìn)行科普，并不推薦任何產(chǎn)品。無(wú)論是司美格魯肽還是黃連素，在中國(guó)都沒(méi)有正式批準(zhǔn)用于減肥。

參考文獻(xiàn)：

1. Wilding, J.P.H., et al., Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine, 2021. 384(11): p. 989-1002.2. Kong, W., et al., Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. Nat Med, 2004. 10(12): p. 1344-51.3. Zhang, Y., et al., Treatment of Type 2 Diabetes and Dyslipidemia with the Natural Plant Alkaloid Berberine. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008. 93(7): p. 2559-2565.4. Yan, H.-M., et al., Efficacy of berberine in patients with non-alcoholic fatty liver disease. PloS one, 2015. 10(8): p. e0134172.5. Yu, Y., et al., Berberine induces GLP-1 secretion through activation of bitter taste receptor pathways. Biochemical Pharmacology, 2015. 97(2): p. 173-177.

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