近日，交大一附院呂毅教授、張谞豐教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名期刊《肝臟病學(xué)雜志》（Journal of Hepatology）（IF=26）上發(fā)表原創(chuàng)研究論文《Y染色體性別決定基因促進(jìn)肝纖維化，并致其病理生理過程中性別二態(tài)性表現(xiàn)》（“Sex-determining region Y gene promotes liver fibrosis and accounts for sexual dimorphism in its pathophysiology”）。該研究延續(xù)了團(tuán)隊(duì)在肝臟疾病性別差異機(jī)制研究的成果，首次揭示Y染色體及其編碼基因是導(dǎo)致男性相較于女性肝纖維化發(fā)病率更高、進(jìn)展更快的關(guān)鍵遺傳因素。在肝臟病理生理過程性別二態(tài)性中發(fā)揮著重要作用。這項(xiàng)研究在我院精準(zhǔn)外科與再生醫(yī)學(xué)國(guó)家地方聯(lián)合工程中心完成，通訊作者為西安交大一附院肝膽外科呂毅教授和張谞豐教授，第一作者為西安交通大學(xué)外科學(xué)博士研究生武曉寧。

前期，該團(tuán)隊(duì)揭示了肝纖維化全球疾病負(fù)荷中，男性較女性發(fā)病率更高、預(yù)后更差的臨床問題（BMC Public Health. 2024）。而肝纖維化性別差異性的預(yù)防、診斷和治療已經(jīng)有望納入肝病診療指南。 該研究應(yīng)用小鼠模型中再現(xiàn)了肝纖維化性別差異的臨床現(xiàn)象。在未去勢(shì)和去勢(shì)的小鼠肝纖維化模型中，均發(fā)現(xiàn)雄性小鼠相比雌性小鼠更容易出現(xiàn)毒素或膽汁淤積引起的肝纖維化。通過對(duì)Y染色體特異性表達(dá)的眾多候選基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)男性性別決定基因SRY(Sex-Determining Region Y Gene)基因在雄鼠肝纖維化模型和男性肝纖維化標(biāo)本中呈現(xiàn)最顯著上調(diào)。此外，通過構(gòu)建SRY敲入（KI）、敲除（KO）和SRY KI/PDGFRα KO鼠模型，證實(shí)：與年齡和性別匹配的對(duì)照小鼠相比，SRY KI小鼠的肝纖維化加重，而SRY KO小鼠在BDL或給藥CCl4后的肝纖維化減輕。機(jī)制研究中，體內(nèi)和體外研究都表明，肝細(xì)胞中的SRY可以轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)PDGFRα的表達(dá)，促進(jìn)高遷移率組框1 (HMGB1)的釋放和隨后的星狀細(xì)胞激活。在SRY KI小鼠中敲除PDGFRα或用SRY抑制劑DAX1治療可消除SRY誘導(dǎo)的HMGB1分泌和肝纖維化。因此，SRY是一種強(qiáng)促纖維化因子，可解釋肝纖維化的性別差異，提示其作為預(yù)防和治療該疾病的潛在性別特異性治療靶點(diǎn)的關(guān)鍵作用。

肝纖維化是由于肝臟中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過量積累引起的，其中主要包括I型和III型膠原。這些蛋白主要由活化的肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，而肝星狀細(xì)胞是這些肌成纖維細(xì)胞的主要來源。盡管肝星狀細(xì)胞在肝纖維化的發(fā)生中占據(jù)著核心地位，但其他類型的肝臟細(xì)胞，如肝細(xì)胞等，也在該過程中起著重要作用。肝細(xì)胞在肝臟中占據(jù)主導(dǎo)地位，其數(shù)量約占總細(xì)胞數(shù)的60%，是肝臟中功能重要且易受損傷的細(xì)胞群。在肝纖維化的病理過程中，肝細(xì)胞的受損、炎癥反應(yīng)和代謝變化均會(huì)激活靜止?fàn)顟B(tài)下的肝星狀細(xì)胞，促使其轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂性鲋尺w移和收縮能力的肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，進(jìn)而參與纖維化的過程。因此，深入了解肝細(xì)胞與肝星狀細(xì)胞之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用對(duì)于研究肝纖維化的治療具有至關(guān)重要的意義。 在肝臟病理生理中，存在明顯的性別差異現(xiàn)象。具體而言，男性肝纖維化發(fā)病率及死亡率均顯著高于女性，且發(fā)生肝細(xì)胞癌的可能性則是女性的5-6倍。因此，性別差異化的治療對(duì)肝纖維化的治療具有重要指導(dǎo)意義。事實(shí)上，正常生理和疾病狀態(tài)下的生理性別差異主要由性染色體和/或性激素所致。性激素（特別是雌激素）已被發(fā)現(xiàn)在肝纖維化發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮作用。但是關(guān)于激素替代療法對(duì)人體的影響仍缺乏充分證據(jù)。值得注意的是，即使在性激素水平較低的兒童和青少年中，男孩的肝纖維化患病率仍高于女孩（9%比6%）。因此，除了性激素外，可能仍存在其他潛在機(jī)制導(dǎo)致肝纖維化的性別差異。 

編 輯：王美英

責(zé)任編輯：劉炳圻

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