撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

如今，肥胖已成為一個(gè)全球性問題，影響著6.5億成年人和1.24億兒童和青少年。更重要的是，肥胖與死亡率和發(fā)病率增加以及許多合并癥有關(guān)，例如心血管疾病和2型糖尿?。═2D），并構(gòu)成巨大的健康負(fù)擔(dān)。

女性的肥胖發(fā)病率高于男性，女性往往有更多的體脂，這些體脂優(yōu)先以皮下脂肪的形式儲(chǔ)存在下半身，而男性更容易在腹部區(qū)域積累內(nèi)臟脂肪。肥胖的這些性別差異影響了幾種肥胖相關(guān)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)，如高血壓和糖尿病。然而，針對不同性別的肥胖研究并不多，大多數(shù)基因研究只是根據(jù)性別進(jìn)行調(diào)整，而不是分別分析男性和女性的數(shù)據(jù)。

據(jù)估計(jì)，體重指數(shù)（BMI）的個(gè)體間差異約有40%-70%可歸因于遺傳因素。之前的大規(guī)模研究已經(jīng)確定了900多個(gè)與成年人BMI相關(guān)的遺傳位點(diǎn)。這些遺傳變異雖然很常見，但大多數(shù)都位于非編碼區(qū)，總的來說只能解釋成年人BMI個(gè)體間差異的6%。體重指數(shù)（BMI）是衡量超重（BMI≥25kg/m2）和肥胖（BMI≥30kg/m2）的最常見指標(biāo)。

最近，全外顯子組測序（WES）開始應(yīng)用于大規(guī)模人群研究，使得對疾病和相關(guān)性狀中罕見的編碼基因變異的評估成為可能。

2023年8月2日，劍橋大學(xué)的研究人員在 Cell 子刊 Cell Genomics 上發(fā)表了題為：Large-scale exome sequence analysis identifies sex- and age-specific determinants of obesity 的研究論文。這項(xiàng)針對40多萬成年人的最新研究表明，某些基因?qū)Ψ逝诛L(fēng)險(xiǎn)的影響取決于個(gè)體的性別和年齡。

這項(xiàng)針對近42萬人的大規(guī)模全外顯子組測序（WES）數(shù)據(jù)分析，確定了與成年女性體重指數(shù)（BMI）增加相關(guān)的3個(gè)基因——DIDO1、PTPRG 和 SLC12A5，以及與成年男性體重指數(shù)（BMI）增加相關(guān)的1個(gè)基因——SLTM。它們的罕見雜合性功能缺失突變會(huì)顯著增加成年人BMI，效應(yīng)量高達(dá)8kg/m2。該研究還發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)基因與兒童期體型相關(guān)的罕見基因變異 OBSCN 和 MADD，攜帶 OBSCN 變異者與兒童期易肥胖，攜帶 MADD 變異兒童期體型較小，成年后不太可能肥胖。

對這些基因的功能分析顯示，神經(jīng)元死亡、細(xì)胞凋亡和DNA損傷反應(yīng)機(jī)制在整個(gè)生命歷程中對肥胖的易感性中起作用。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在肥胖的基因調(diào)控中考慮性別特異性和生命歷程效應(yīng)的重要性。

基因和飲食等環(huán)境因素之間的相互作用決定了人們的體重和體型。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對來自英國生物樣本庫（UK Biobank）中近42萬名成年參與者的全外顯子組測序（WES）數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，進(jìn)而研究男性和女性中與體重指數(shù)（BMI）相關(guān)的基因變異，以及與參與者在10歲時(shí)報(bào)告的體型相關(guān)的基因變異。

分析結(jié)果顯示，DIDO1、PTPRG、SLC12A5 這三個(gè)基因的罕見功能缺失突變與成年女性較高的BMI有關(guān)，而 SLTM 基因變異則與成年男性較高的BMI有關(guān)。特別是，超過80%攜帶 DIDO1 和 SLC12A5 基因變異的女性患有肥胖癥。此外，DIDO1 基因變異與更高的睪酮（一種雄性激素）水平和更大的腰臀比有關(guān)，而這兩者都是糖尿病和心臟病等肥胖相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素。該研究還表明，攜帶 SLC12A5 基因變異的女性患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高。

基于年齡的分析強(qiáng)調(diào)了與兒童肥胖和成人高BMI相關(guān)的幾個(gè)基因，包括 MC4R 和CALCR。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的與兒童體型有關(guān)的基因——OBSCN 和 MADD。攜帶 OBSCN 基因變異的人更有可能在兒童時(shí)期肥胖，而攜帶 MADD 基因變異的人在兒童時(shí)期則體型較小，且成年后不太可能肥胖。

肥胖在全世界都已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的問題。僅在美國，2019年因肥胖產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用就超過1700億美元。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，2016年全世界約有6.5億成年人肥胖。像這樣的大規(guī)模人口研究可以闡明影響肥胖的重要通路，并有望成為治療肥胖的藥物的靶標(biāo)。

該論文的通訊作者、劍橋大學(xué)遺傳學(xué)家 John Perry 教授表示，該研究發(fā)現(xiàn)的一些肥胖相關(guān)基因中有幾個(gè)與DNA損傷反應(yīng)和細(xì)胞死亡有關(guān)。目前還沒有很好地理解DNA損傷反應(yīng)是如何影響體型的。但這些發(fā)現(xiàn)給了我們一個(gè)提示，DNA損傷這一重要生物過程的變異可能在肥胖的病因中發(fā)揮作用。

他還表示，希望這項(xiàng)研究能揭示新的生物學(xué)通路，在將來能為發(fā)現(xiàn)治療肥胖的新藥鋪平道路。此外，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在更大、更多樣化的人群中重復(fù)這項(xiàng)研究。他們還計(jì)劃在動(dòng)物中驗(yàn)證這些基因與肥胖之間的關(guān)系。

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