導(dǎo)讀：阿爾茨海默病(AD)又稱老年癡呆,是全球十大死因之一,因發(fā)病隱秘,且發(fā)病率隨年齡增大會(huì)持續(xù)上升,目前已席卷全世界各個(gè)角落,無情吞噬著患者的健康以及家庭的幸福。隨著社會(huì)老

阿爾茨海默病(AD)又稱“老年癡呆”,是全球十大死因之一,因發(fā)病隱秘,且發(fā)病率隨年齡增大會(huì)持續(xù)上升,目前已席卷全世界各個(gè)角落,無情吞噬著患者的健康以及家庭的幸福。隨著社會(huì)老齡化加速,阿爾茨海默病患者人數(shù)不斷攀升,多國已將該疾病列入重要的公共衛(wèi)生管理議題之一。

但是,阿爾茨海默病尚缺乏治愈的手段,上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院老年科主任醫(yī)師郭起浩接受采訪時(shí)表示:“認(rèn)知功能下降是阿爾茨海默病能最早觀察到的前兆。我國認(rèn)知功能下降人群日趨龐大,如果忽視對(duì)這類人群的早篩與干預(yù),或?qū)⒁鐣?huì)的‘癡呆危機(jī)’”。

“癡呆危機(jī)”或?qū)⒁?病恥感、認(rèn)知誤區(qū)是主要因素

阿爾茨海默病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病,隨著疾病的發(fā)展,患者大腦神經(jīng)元持續(xù)受損,導(dǎo)致包括思考、學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能下降、減退,直至進(jìn)入癡呆,最終喪失一切生活自理能力,最后往往死于各種并發(fā)癥。

近年來,這種致命疾病的患者人數(shù)正以驚人的速度增長。據(jù)《2019世界阿爾茨海默病報(bào)告》統(tǒng)計(jì),世界上每3秒就會(huì)多一名阿爾茨海默病患者,全球患病人數(shù)已有5000萬人,到2050年將達(dá)1.52億人。而中國是全球患病人數(shù)最多的國家,占全球的25%,目前已經(jīng)超過1000萬人。

令人擔(dān)憂的是,患者病恥感是導(dǎo)致阿爾茨海默病的認(rèn)知程度低、就診率低、接納醫(yī)治占比低的主要原因之一。世界最大規(guī)模對(duì)該疾病態(tài)度調(diào)查顯示,遍布155個(gè)國家的7萬名樣本中,有超出85%的老年癡呆癥病人表示,在社交活動(dòng)中覺得“被忽略”、“被抵觸”,并且在有全國癡呆癥計(jì)劃和宣傳活動(dòng)的國家,即便意識(shí)到自己有問題時(shí),仍然會(huì)推遲尋求幫助。報(bào)告顯示,60%的家庭回避談?wù)摶颊叩牟∏?。不少臨床醫(yī)生反映,患者得知病情后產(chǎn)生病恥感,從而回避交流、脫離醫(yī)院治療,導(dǎo)致病情加速。

此外,公眾對(duì)疾病的誤解和忽視也是阿爾茨海默病無法被早期干預(yù)的重要原因。2019年《阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報(bào)告》顯示,85%的阿爾茨海默病患者家庭認(rèn)為老人記憶下降是自然衰老過程,沒有必要治療而延遲就診。。而一但阿爾茨海默病患者“癡呆”階段,會(huì)失去自理能力,給家庭、社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任賈建平教授及其團(tuán)隊(duì)在《阿爾茨海默癥在中國以及世界范圍內(nèi)疾病負(fù)擔(dān)的重新評(píng)估》論文中指出,在阿爾茨海默癥的疾病負(fù)擔(dān)中,門診費(fèi)、住院費(fèi)等直接醫(yī)療費(fèi)用僅占總花費(fèi)的32.51%,剩下的67.49%均為非直接醫(yī)療費(fèi)用,包括就醫(yī)的交通住宿費(fèi)、家庭正規(guī)護(hù)理費(fèi)以及照護(hù)者的精神痛苦和意外受傷等。2015年,中國阿爾茨海默癥患者的年人均花費(fèi)為19144.36美元(約合人民幣13萬元),我國阿爾茨海默癥所致社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)總額達(dá)到1677.4億美元(約合人民幣11406億元)。預(yù)計(jì)到2030年,我國阿爾茨海默癥經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將達(dá)到2.54萬億美元(折合成人民幣約17萬億元)。

在承擔(dān)高額經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí),照料資源稀缺也將成為未來的社會(huì)問題。

“專業(yè)護(hù)理機(jī)構(gòu)相對(duì)較少,如果有的話也比較昂貴,一般養(yǎng)老機(jī)構(gòu)(一個(gè)月)四五千,如果對(duì)失智癥專業(yè)照顧的話基本上是(一個(gè)月)一萬上下,所以很多老人沒法承擔(dān)這樣的費(fèi)用?！敝袊夏瓯＝f(xié)會(huì)阿爾茨海默病分會(huì)常務(wù)委員兼副秘書長、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生張楠表示,阿爾茨海默病患者的照護(hù),不僅僅是個(gè)醫(yī)學(xué)問題,更是一個(gè)社會(huì)問題。

“目前中國老齡化速度正在加快,表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降的人群將越來越龐大,如果沒有及時(shí)意識(shí)到早篩的重要性,可能會(huì)引爆社會(huì)‘癡呆危機(jī)’,給家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)?！瘪T起浩補(bǔ)充道,中國將在2022年時(shí)正式進(jìn)入老齡社會(huì),65歲及以上人口將占總?cè)丝诘?4%以上。與此同時(shí),高發(fā)于65歲以上的阿爾茨海默病也正以每年新增30萬患者的速度爆發(fā)式蔓延。據(jù)估計(jì),到2050年中國阿爾茨海默病患者將超過4000萬人,超出加拿大總?cè)丝凇?/p>

避免癡呆“束手無策”,認(rèn)知功能下降亟需早辨別、早干預(yù)

據(jù)了解,阿爾茨海默病病程主要分為三大階段:第一階段,無法觀察到明顯癥狀,但大腦已發(fā)生諸如A?沉積等病理變化;第二階段,輕度認(rèn)知功能障礙(MCI),表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降;第三階段為癡呆階段。

“早辨別、早干預(yù)”是醫(yī)學(xué)專家對(duì)延緩疾病的一致建議。張楠表示,阿爾茨海默病要特別強(qiáng)調(diào)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,讓病人盡量維持在輕中度的水平。北醫(yī)六院記憶中心主任王華麗教授也有同樣的建議,她認(rèn)為患者和家屬應(yīng)該在發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)癥狀時(shí)就進(jìn)行專業(yè)篩查,以盡早確診和治療,“對(duì)于阿爾茨海默病來說,越早發(fā)現(xiàn),越早干預(yù),效果越好?！?/p>

2019年,國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布阿爾茨海默病預(yù)防與干預(yù)核心信息時(shí)明確指出,患者和家人應(yīng)知曉阿爾茨海默病早期跡象,加以積極預(yù)防干預(yù)。

“在日常生活當(dāng)中,當(dāng)人們最早能夠辨別出患者變化時(shí),往往處于MCI階段,患者表現(xiàn)出記憶、語言、計(jì)算等認(rèn)知功能下降,比如買菜忘了付錢、要買五樣菜只買了三樣菜等生活細(xì)節(jié)?！惫鸷普J(rèn)為,由于起病癥狀不明顯,大部分人把認(rèn)知功能下降誤解為“老糊涂”,也有不少患者及家屬因?yàn)椴u感而錯(cuò)過認(rèn)知功能下降階段的篩查和干預(yù)。

郭起浩表示,在認(rèn)知功能下降階段如果無法及時(shí)篩查、干預(yù),待疾病發(fā)展至第三階段時(shí)將束手無策,“有一點(diǎn)需要特別警惕,65歲以上人群的MCI患病率高達(dá)20%,超過一半的MCI患者會(huì)在5年內(nèi)進(jìn)展為癡呆階段?！?/p>

藥物研發(fā)如大型“墳場(chǎng)”,中國創(chuàng)新藥九期一或成新希望

郭起浩說,“早期篩查意味著實(shí)施早期治療,藥物干預(yù)認(rèn)知功能下降是治療疾病的重要手段之一?！?/p>

然而,由于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制尚不明確等原因,該領(lǐng)域如同藥物研發(fā)的大型墳場(chǎng),使得國際制藥巨頭幾近全軍覆沒,其中包括羅氏、禮來、阿斯利康、默沙東、強(qiáng)生等藥企。

2019年3月,基于A?沉積以及Tau蛋白假說進(jìn)行研發(fā)的新藥阿杜那單抗(Aducanumab)因臨床試驗(yàn)效果不佳而終止項(xiàng)目。雖然研究人員重新分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn),長時(shí)間使用高劑量能夠時(shí)患者認(rèn)知功能得到改善,并于今年正式提交新藥上市申請(qǐng),但其數(shù)據(jù)的爭議和明顯的副作用,仍然使得業(yè)內(nèi)對(duì)其前景非常謹(jǐn)慎。

藥物研發(fā)屢次失敗,使得學(xué)術(shù)界不斷尋找新的發(fā)病機(jī)制假說和治療阿爾茨海默病的新策略。近年,科學(xué)家對(duì)阿爾茨海默病的發(fā)病原理進(jìn)行了多角度研究。令人欣喜的是,中國的研究團(tuán)隊(duì)通過二十年的潛心研究,為靶向腦-腸軸治療阿爾茨海默病這一新策略提供了翔實(shí)證據(jù)。

“基于阿爾茨海默病患者腸道菌群具有其特殊組成,我們(研究團(tuán)隊(duì))推測(cè)腸道中大量動(dòng)態(tài)平衡的促炎和抑炎菌群在外界壓力刺激條件下失去平衡、進(jìn)而導(dǎo)致促炎發(fā)生,最終通過‘腦-腸軸’促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。”中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授朱書在解讀研究成果時(shí)指出,神經(jīng)炎癥與A?沉積密切相關(guān),中國研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了這一猜想,并且提供了阿爾茨海默病腸道菌群失調(diào)誘導(dǎo)大腦神經(jīng)炎癥的具體分子機(jī)制。

具體來說,中國研究團(tuán)隊(duì)通過系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)GV-971通過重塑腸道菌群平衡,降低腸道菌群代謝產(chǎn)物特別時(shí)苯丙氨酸和異亮氨酸的產(chǎn)生,降低外周及中樞炎癥,減少腦內(nèi)A?沉積和Tau過度磷酸化,從而改善認(rèn)知功能下降。除了靶向調(diào)節(jié)腸道菌群失衡外,GV-971還能直接透過血腦屏障,通過多位點(diǎn)、多片段、多狀態(tài)地捕獲A?,抑制A?聚集體的形成,并使已形成的聚集體解聚。

公開資料顯示,基于上述研究成果研發(fā)的阿爾茨海默病新藥“九期一”已于去年年底獲批上市。該藥物臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,藥物有效率高達(dá)78%,服用9個(gè)月以后將顯著改善患者認(rèn)知功能下降的趨勢(shì)。今年4月,FDA正式批準(zhǔn)該藥物的國際多中心三期臨床試驗(yàn),據(jù)悉該項(xiàng)研究預(yù)計(jì)在2024年完成,爭取2025年完成新藥全球注冊(cè)。

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