雌激素與女人方方面面的健康都密切相關。2019年12月，美國學者發(fā)表在《Menopause》的一項研究，考察了女性終生雌激素暴露（內源性和外源性補充）的時間長短與晚年認知功能好壞的相關性。

女性一生中雌激素存在的時間長短 影響晚年認知能力

在美國，阿爾茨海默病（AD）患者約三分之二為女性，這表明性別特異性因素可能會增加AD風險。由此，學者們認為，性腺激素發(fā)育和合成的性別差異，是女性AD發(fā)病率較高的潛在因素。

首先，內源性雌激素對女性大腦健康和認知功能有重要影響，一些人類和動物研究已經(jīng)證實，即大腦結構隨著雌激素水平變化而發(fā)生變化，性雌激素水平增加，海馬和內側前額葉皮質樹突棘生長也增加。

其次，生育史可能會影響女性整個生命周期中的雌激素暴露，包括生育時間窗長度（自初潮到更年期的時間）、妊娠次數(shù)和產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)。一些研究表明，生育時間窗持續(xù)時間會影響生命后期的認知以及患神經(jīng)退行性疾病的風險。

一項研究發(fā)現(xiàn)，在996名法國社區(qū)居住老年女性中，生育時間窗越長，語言流利性得分越高。然而，初潮年齡與視覺記憶和精神運動速度得分負相關，而生育窗長度與4年隨訪時測量的認知能力下降無顯著相關性。

其他橫斷面研究則發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性認知功能與生育窗長度之間沒有相關性。納入31～94歲女性的Epidemiologic Catchment Area（ECA）研究顯示，更年期開始時年齡較?。ㄒ虼松拜^短）與12年內簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）每年下降0.03分相關。此外，從基線到隨訪，16～40歲期間絕經(jīng)的女性MMSE得分下降幅度最大，41～50歲女性平均差為2.2分，51～63歲為1.6分。

懷孕和母乳喂養(yǎng)也會影響雌二醇水平，研究表明與認知能力下降有關。

補充外源性激素有益與否結果不一 用藥時機或是關鍵

外源性的激素替代治療（HT）可進一步影響女性終生雌激素的暴露。一些觀察性研究報告，HT對AD和認知能力下降有保護作用。而隨機對照研究Kronos早期雌激素預防研究（KEEPS）中，與安慰劑相比，HT治療4年認知結局沒變化。觀察性研究和隨機對照試驗結果的不一，研究者猜測只有在“關鍵窗口期”啟動HT治療才有認知獲益。

最新研究：女性有雌激素（內源和外源）相伴的時間長 晚年認知更佳

研究者在美國猶他州卡什縣進行了一項為期12年的基于人群的研究，在超過2000名老年女性中，考察了終生雌激素累積暴露（內源性和HT）與晚年認知下降之間的相關性。研究于2019年12月發(fā)表在《Menopause》。

納入2114名基線無癡呆的女性（平均74.94歲，SD=6.71），然后完成一份女性健康問卷，詢問了有關生育史和激素治療（HT）的問題。

內源性雌激素暴露（EEE）以生育窗（初潮年齡至絕經(jīng)年齡）作為計算標準，并調整了懷孕和哺乳的影響。HT變量包括使用持續(xù)時間、HT類型（非拮抗性；拮抗性）和HT初始治療的時間。

應用改良版簡易精神狀態(tài)檢查表（3MS），4次評估認知狀態(tài)，每次間隔3年。用線性混合效應模型考察雌激素暴露與3MS評分隨時間變化的關系。

結果顯示，EEE與認知狀態(tài)正相關（β=0.03，P=0.054）。

此外，長期使用HT與認知狀態(tài)正相關（β=0.02，P=0.046），并與年齡相互作用；老年女性比年輕女性獲益更大。

HT初始治療時間與3MS顯著相關（β=0.55，P=0.048），絕經(jīng)后5年內開始HT女性的得分，高于6年或6年以上開始HT治療的女性。

因此，本研究表明，EEE和HT較長，尤其是老年女性，與晚年認知狀態(tài)更好相關。

開始HT的最佳時機：絕經(jīng)后5年內

對于EEE持續(xù)時間對認知的影響，該研究與其他研究結果一致，即生殖時間窗較長與晚年認知健康更好有關。

細胞和動物模型研究也證實，雌激素能促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）分泌，增加海馬中的突觸棘密度，從而有神經(jīng)保護作用。

當考察EEE的有益作用是否隨HT延長時，結果因年齡而異。與更年輕女性（65～74歲）相比，老年女性（75歲及以上）似乎更能從HT持續(xù)時間較長中獲益。針對這一問題的早期研究CCSMA，第1～第2波數(shù)據(jù)研究結果相似：盡管未直接測量時間，75歲以上女性使用HT有顯著的認知獲益。

這些作用可能有助于將神經(jīng)健康維持至晚年。另外，雖然這些作用較小，但對于出現(xiàn)閉經(jīng)（無月經(jīng)周期）或早期絕經(jīng)（手術或非手術原因造成）的患者具有重要意義。

研究者還發(fā)現(xiàn)，當絕經(jīng)后5年內開始HT時，獲益最大，這與已經(jīng)確定的初始HT臨界窗口一致。然而，本研究結果也表明，與未使用HT的人相比，絕經(jīng)后5年以上開始HT依然會產(chǎn)生獲益。

其他因素可能會改變HT的作用。HT時機對認知影響的不同可能取決于參與者的健康狀況，健康的個體（包括腦部疾病較少）將有認知獲益。然而，隨著受試者年齡增長，年齡相關健康問題發(fā)生率的增加，初始HT治療可能對認知健康無效，甚至有害。在本研究中，HT的使用（或內源性雌激素暴露）并不影響認知的變化率，這表明雌激素的所有有益影響都發(fā)生在生命早期。

其他可能影響HT效應的因素包括劑量（高劑量會增加血栓形成的風險）、制劑（有無孕酮）和APOE基因型。有研究表明APOE E4攜帶者HT治療的認知獲益較小。

總之，內源性雌激素持續(xù)時間越長，老年女性的認知狀態(tài)越好。鑒于這一有益影響，HT使用可進一步擴大，特別是高齡女性。此外，開始HT的最佳時機是絕經(jīng)后5年內。

將來的研究應調查，哪些因素（如癌癥）可破壞內源性雌激素，比較參與者的健康相關因素，以進一步闡明HT對晚年認知的影響。

（選題審校：門鵬 編輯：丁好奇）
（本文由北京大學第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團隊選題并審校，環(huán)球醫(yī)學資訊編輯完成。）

參考資料：
Menopause. 2019 Dec;26(12):1366-1374.
Lifetime estrogen exposure and cognition in late life: the Cache County Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31613825/
 

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