雌激素與女人方方面面的健康都密切相關(guān)。2019年12月，美國(guó)學(xué)者發(fā)表在《Menopause》的一項(xiàng)研究，考察了女性終生雌激素暴露（內(nèi)源性和外源性補(bǔ)充）的時(shí)間長(zhǎng)短與晚年認(rèn)知功能好壞的相關(guān)性。

女性一生中雌激素存在的時(shí)間長(zhǎng)短 影響晚年認(rèn)知能力

在美國(guó)，阿爾茨海默?。ˋD）患者約三分之二為女性，這表明性別特異性因素可能會(huì)增加AD風(fēng)險(xiǎn)。由此，學(xué)者們認(rèn)為，性腺激素發(fā)育和合成的性別差異，是女性AD發(fā)病率較高的潛在因素。

首先，內(nèi)源性雌激素對(duì)女性大腦健康和認(rèn)知功能有重要影響，一些人類和動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)，即大腦結(jié)構(gòu)隨著雌激素水平變化而發(fā)生變化，性雌激素水平增加，海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)樹突棘生長(zhǎng)也增加。

其次，生育史可能會(huì)影響女性整個(gè)生命周期中的雌激素暴露，包括生育時(shí)間窗長(zhǎng)度（自初潮到更年期的時(shí)間）、妊娠次數(shù)和產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)。一些研究表明，生育時(shí)間窗持續(xù)時(shí)間會(huì)影響生命后期的認(rèn)知以及患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在996名法國(guó)社區(qū)居住老年女性中，生育時(shí)間窗越長(zhǎng)，語(yǔ)言流利性得分越高。然而，初潮年齡與視覺(jué)記憶和精神運(yùn)動(dòng)速度得分負(fù)相關(guān)，而生育窗長(zhǎng)度與4年隨訪時(shí)測(cè)量的認(rèn)知能力下降無(wú)顯著相關(guān)性。

其他橫斷面研究則發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性認(rèn)知功能與生育窗長(zhǎng)度之間沒(méi)有相關(guān)性。納入31～94歲女性的Epidemiologic Catchment Area（ECA）研究顯示，更年期開始時(shí)年齡較?。ㄒ虼松拜^短）與12年內(nèi)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）每年下降0.03分相關(guān)。此外，從基線到隨訪，16～40歲期間絕經(jīng)的女性MMSE得分下降幅度最大，41～50歲女性平均差為2.2分，51～63歲為1.6分。

懷孕和母乳喂養(yǎng)也會(huì)影響雌二醇水平，研究表明與認(rèn)知能力下降有關(guān)。

補(bǔ)充外源性激素有益與否結(jié)果不一 用藥時(shí)機(jī)或是關(guān)鍵

外源性的激素替代治療（HT）可進(jìn)一步影響女性終生雌激素的暴露。一些觀察性研究報(bào)告，HT對(duì)AD和認(rèn)知能力下降有保護(hù)作用。而隨機(jī)對(duì)照研究Kronos早期雌激素預(yù)防研究（KEEPS）中，與安慰劑相比，HT治療4年認(rèn)知結(jié)局沒(méi)變化。觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的不一，研究者猜測(cè)只有在“關(guān)鍵窗口期”啟動(dòng)HT治療才有認(rèn)知獲益。

最新研究：女性有雌激素（內(nèi)源和外源）相伴的時(shí)間長(zhǎng) 晚年認(rèn)知更佳

研究者在美國(guó)猶他州卡什縣進(jìn)行了一項(xiàng)為期12年的基于人群的研究，在超過(guò)2000名老年女性中，考察了終生雌激素累積暴露（內(nèi)源性和HT）與晚年認(rèn)知下降之間的相關(guān)性。研究于2019年12月發(fā)表在《Menopause》。

納入2114名基線無(wú)癡呆的女性（平均74.94歲，SD=6.71），然后完成一份女性健康問(wèn)卷，詢問(wèn)了有關(guān)生育史和激素治療（HT）的問(wèn)題。

內(nèi)源性雌激素暴露（EEE）以生育窗（初潮年齡至絕經(jīng)年齡）作為計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)，并調(diào)整了懷孕和哺乳的影響。HT變量包括使用持續(xù)時(shí)間、HT類型（非拮抗性；拮抗性）和HT初始治療的時(shí)間。

應(yīng)用改良版簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（3MS），4次評(píng)估認(rèn)知狀態(tài)，每次間隔3年。用線性混合效應(yīng)模型考察雌激素暴露與3MS評(píng)分隨時(shí)間變化的關(guān)系。

結(jié)果顯示，EEE與認(rèn)知狀態(tài)正相關(guān)（β=0.03，P=0.054）。

此外，長(zhǎng)期使用HT與認(rèn)知狀態(tài)正相關(guān)（β=0.02，P=0.046），并與年齡相互作用；老年女性比年輕女性獲益更大。

HT初始治療時(shí)間與3MS顯著相關(guān)（β=0.55，P=0.048），絕經(jīng)后5年內(nèi)開始HT女性的得分，高于6年或6年以上開始HT治療的女性。

因此，本研究表明，EEE和HT較長(zhǎng)，尤其是老年女性，與晚年認(rèn)知狀態(tài)更好相關(guān)。

開始HT的最佳時(shí)機(jī)：絕經(jīng)后5年內(nèi)

對(duì)于EEE持續(xù)時(shí)間對(duì)認(rèn)知的影響，該研究與其他研究結(jié)果一致，即生殖時(shí)間窗較長(zhǎng)與晚年認(rèn)知健康更好有關(guān)。

細(xì)胞和動(dòng)物模型研究也證實(shí)，雌激素能促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）分泌，增加海馬中的突觸棘密度，從而有神經(jīng)保護(hù)作用。

當(dāng)考察EEE的有益作用是否隨HT延長(zhǎng)時(shí)，結(jié)果因年齡而異。與更年輕女性（65～74歲）相比，老年女性（75歲及以上）似乎更能從HT持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)中獲益。針對(duì)這一問(wèn)題的早期研究CCSMA，第1～第2波數(shù)據(jù)研究結(jié)果相似：盡管未直接測(cè)量時(shí)間，75歲以上女性使用HT有顯著的認(rèn)知獲益。

這些作用可能有助于將神經(jīng)健康維持至晚年。另外，雖然這些作用較小，但對(duì)于出現(xiàn)閉經(jīng)（無(wú)月經(jīng)周期）或早期絕經(jīng)（手術(shù)或非手術(shù)原因造成）的患者具有重要意義。

研究者還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)絕經(jīng)后5年內(nèi)開始HT時(shí)，獲益最大，這與已經(jīng)確定的初始HT臨界窗口一致。然而，本研究結(jié)果也表明，與未使用HT的人相比，絕經(jīng)后5年以上開始HT依然會(huì)產(chǎn)生獲益。

其他因素可能會(huì)改變HT的作用。HT時(shí)機(jī)對(duì)認(rèn)知影響的不同可能取決于參與者的健康狀況，健康的個(gè)體（包括腦部疾病較少）將有認(rèn)知獲益。然而，隨著受試者年齡增長(zhǎng)，年齡相關(guān)健康問(wèn)題發(fā)生率的增加，初始HT治療可能對(duì)認(rèn)知健康無(wú)效，甚至有害。在本研究中，HT的使用（或內(nèi)源性雌激素暴露）并不影響認(rèn)知的變化率，這表明雌激素的所有有益影響都發(fā)生在生命早期。

其他可能影響HT效應(yīng)的因素包括劑量（高劑量會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)）、制劑（有無(wú)孕酮）和APOE基因型。有研究表明APOE E4攜帶者HT治療的認(rèn)知獲益較小。

總之，內(nèi)源性雌激素持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，老年女性的認(rèn)知狀態(tài)越好。鑒于這一有益影響，HT使用可進(jìn)一步擴(kuò)大，特別是高齡女性。此外，開始HT的最佳時(shí)機(jī)是絕經(jīng)后5年內(nèi)。

將來(lái)的研究應(yīng)調(diào)查，哪些因素（如癌癥）可破壞內(nèi)源性雌激素，比較參與者的健康相關(guān)因素，以進(jìn)一步闡明HT對(duì)晚年認(rèn)知的影響。

（選題審校：門鵬 編輯：丁好奇）
（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：
Menopause. 2019 Dec;26(12):1366-1374.
Lifetime estrogen exposure and cognition in late life: the Cache County Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31613825/
 

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