米格列奈鈣片說明書

Mitiglinide Calcium Tablets

米格列奈鈣。 化學名稱：雙[2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸]單鈣鹽二水合物。 分子式：C38H48N206Ca·2H20 分子量：704.91

改善2型糖尿病患者餐后高血糖（僅限用于經(jīng)飲食、運動療法后加用或不加用α-葡萄糖苷酶抑制劑后仍不能有效控制血糖的患者）。

成人 10 mg tid，可根據(jù)治療效果酌情調(diào)整劑量。

據(jù)國外文獻報道：在臨床試驗總病例1142例中，報告發(fā)生不良反應(yīng)245例(21.5%)。主要為低血糖癥狀(5.8%)，其他包括腹脹(1.7%)，便秘(1.2%)，腹瀉(1.1%)等消化道癥狀以及頭痛(1.0%)等。此外，臨床檢查值異常在總病例1137例中出現(xiàn)245例(21.5%)。主要包括丙酮酸升高(6.4%)，γ-G T P升高(4.1%)，乳酸升高(2.9%)，ALT(GPT)升高(2.8%)，游離脂肪酸升高(2.1%)等。 (1)嚴重不良反應(yīng) 1)心肌梗塞(0.1%)：有報告本品給藥時發(fā)生心肌梗塞癥狀，給藥時應(yīng)密切觀察，出現(xiàn)異常時應(yīng)立即終止使用，并作適當處理。2)低血糖：可能發(fā)生低血糖癥狀(眩暈，饑餓感，顫抖，乏力，出冷汗，意識喪失等)。當出現(xiàn)低血耱癥狀時，可采取給予蔗糖，葡萄糖，或飲用富含葡萄糖的清涼飲料等適當處理措施。但是，在聯(lián)合使用α-葡萄糖苷酶抑制劑引起低血糖時，因α-葡萄糖苷酶抑制劑會延遲二糖類的消化吸收，故不得給予蔗糖，而應(yīng)采取給予葡萄糖等適當措施。此外，可考慮減量至每次5 mg，并慎重給藥。3)肝功能不全，可能發(fā)生伴隨AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP顯著升高的肝功能不全，應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)異常應(yīng)停止給藥并采取適當處理措施。 (2)其它不良反應(yīng) 低血糖、口腔炎癥、頭痛等。

嚴重酮癥、糖尿病性昏迷或昏迷前期、1型糖尿病、嚴重感染、圍手術(shù)期、重度外傷患者，以及妊娠婦女或有妊娠可能的婦女禁用。

從事高空作業(yè)、駕駛的患者使用時應(yīng)注意預防出現(xiàn)低血糖癥狀。在聯(lián)合使用α-葡萄糖苷酶抑制劑引起低血糖時，不得給予蔗糖，而應(yīng)給予葡萄糖。肝或腎功能不全、缺血性心臟病、腦垂體或腎上腺功能不全、腹瀉或嘔吐等胃腸功能不全、營養(yǎng)不良、饑餓、食物攝入量不足或身體虛弱、劇烈運動、過度飲酒、兒童慎用。哺乳期婦女在服藥期間應(yīng)避免哺乳。老年患者應(yīng)從低劑量開始并注意監(jiān)測血糖值。

尚無相關(guān)的研究資料。藥物過量可能增強降血糖作用，出現(xiàn)低血糖癥狀。

本品在兒童患者中使用的安全性尚未確立。老年患者通常生理機能低下，應(yīng)根據(jù)癥狀從低劑量開始(每次5 mg)用藥并注意監(jiān)測血糖值，慎重給藥。妊娠婦女或有妊娠可能的婦女禁用本品。本品可通過乳汁分泌，哺乳期婦女使用本品時應(yīng)停止哺乳。

合用后可引起低血糖癥狀的藥物：胰島素、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、水楊酸制劑、磺胺類藥物、β-阻滯劑、MAOI、蛋白同化激素、四環(huán)素類抗生素。 可能會減弱降糖藥效果的藥物：腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、卵泡激素、煙酸、異煙肼、吡嗪酰胺、吩噻嗪類藥物、利尿劑、苯妥英鈉。 慎與甲狀腺激素、胍乙啶合用。

米格列奈與胰島β細胞膜上磺酰脲受體結(jié)合，抑制胰島β細胞膜上ATP敏感的K+ 通道，造成細胞去極化，細胞內(nèi)Ca2+ 濃度升高，從而促進胰島素分泌，降低血糖。

遺傳毒性：在細菌回復突變實驗中，米格列奈沒有誘發(fā)基因的變異。在小鼠淋巴瘤試驗中，在代謝活化條件下米格列奈鈣僅在1047μg/mL以上濃度時誘發(fā)基因的變異。在哺乳動物細胞染色體畸變試驗中，在非代謝活化條件下，米格列奈鈣水合物濃度達到1000μg/mL時沒有誘發(fā)染色體異常，在1300μg/mL濃度下可誘發(fā)染色體異常。在使用大鼠肝細胞進行的程序外DNA合成試驗中，米格列奈沒有誘發(fā)程序外DNA合成的作用。在小鼠微核試驗中，米格列奈沒有誘發(fā)染色體異?；蛞种萍忓N體形成的作用。 生殖毒性：在大鼠經(jīng)口給藥的生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，米格列奈鈣水合物對雄性親代動物的無毒性劑量為500mg/kg/日，對雌性親代動物為150mg/kg/日，對生殖功能的無毒性劑量為500mg/kg/日，對胚胎的無毒劑量為1500mg/kg/日。 在大鼠胚胎一胎仔發(fā)育毒性試驗中，1000 mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物因引起母體動物的低血糖導致胎仔體重下降及骨化延遲，出生后4日內(nèi)生存率降低；米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒性劑量為300 mg/kg/日。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，80 mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物使胚胎著床后死亡率升高，少數(shù)母體動物出現(xiàn)流產(chǎn)；米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒劑量為20 mg/kg/日。在大鼠及兔試驗中，所有劑量下均未發(fā)現(xiàn)致畸作用。 致癌性：在小鼠及大鼠連續(xù)給藥104周的致癌試驗中，米格列奈沒有顯示出致癌作用。

據(jù)國外文獻報道，米格列奈鈣的藥代動力學試驗結(jié)果如下： 1血藥濃度： 健康成年男性餐前即刻口服單劑量米格列奈鈣5、10及20 mg，給藥后0.23～0.28小時達到最高血藥濃度(Cmax)，半衰期(t1/2)約1.2小時。 健康成年男性餐后口服米格列奈鈣5 mg，與餐前即刻給藥比較，血藥濃度峰值(Cmax)下降及達峰時間(Tmax)延遲。 成人腎功能正常者，腎功能低下患者及慢性腎功能不全患者(本品給藥前日的平均肌酐清除率分別為113.75，37.01及3.431 mL/min)，餐前即刻口服單劑量米格列奈鈣10 mg，伴隨肌酐清除率下降，半衰期(t1/2)延長，其他主要參數(shù)(Cmax，AUC0-inf及CLt0t/F)和肌酐清除率之間未見顯著相關(guān)性。 另外，以使用伏格列波糖(α-葡萄糖苷酶抑制劑)不能充分控制血糖的2型糖尿病患者為對象，餐前給予米格列奈鈣10 mg及伏格列波糖，單次聯(lián)合用藥，給藥后0．28/小時達到Cmax(1395.8ng/mL)，t1/2值為1.29/j,時，聯(lián)合用藥沒有引起藥代動力學的變化。 2代謝、排泄 健康成年男性餐前口服單劑量米格列奈鈣5、1.0及20mg，24小時后給藥量的約54～74%從尿中排泄，代謝產(chǎn)物幾乎均為與葡萄糖醛酸的結(jié)合物，米格列奈原形不到1%。 健康成年男性餐前口服單劑量[14C]標記的含米格列奈鈣水合物11 mg的溶液，給藥0.5及4小時后的血漿中放射性主要來自于米格列奈，米格列奈葡萄糖醛酸結(jié)合物約占米格列奈的1/3至1/6，羥基代謝產(chǎn)物比例更少。此外，給藥后放射性物質(zhì)約93%從尿中排泄，約6%經(jīng)糞便中排泄。 米格列奈鈣水合物在人體中通過肝臟及腎臟代謝，體外試驗證明，葡萄糖醛酸結(jié)合物主要由肝藥酶UGT1A9及1A3代謝，羥基結(jié)合物主要通過CYP2C9代謝。

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