神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)在運動神經(jīng)元和骨骼肌纖維之間形成突觸連接。為了實現(xiàn)持續(xù)的肌肉收縮，該突觸必須可靠地將運動神經(jīng)元動作電位傳遞到肌纖維上。為了保證即使在神經(jīng)肌肉接頭強烈激活期間也能成功傳遞，存在神經(jīng)肌肉傳遞的安全系數(shù)。在神經(jīng)肌肉疾病重癥肌無力(MG)中，自身抗體直接作用于乙酰膽堿受體，或在較罕見的變體中作用于其他突觸后NMJ蛋白。這導(dǎo)致功能性乙酰膽堿受體的喪失，從而損害神經(jīng)肌肉傳遞的安全系數(shù)，導(dǎo)致MG典型的易疲勞性肌無力。在MG動物模型的離體神經(jīng)-肌肉制備物中，通過細胞內(nèi)微電極測量NMJs的（微型）終板電位，已經(jīng)詳細確定了這些功能性突觸缺陷。在這里，我們描述了MG動物模型正常神經(jīng)肌肉接頭的電生理事件和神經(jīng)肌肉接頭的病理電生理。

一 神經(jīng)肌肉接頭的電生理：

    神經(jīng)肌肉接頭的主要任務(wù)是以精確的一對一方式將運動神經(jīng)元動作電位轉(zhuǎn)移到骨骼肌纖維，與神經(jīng)元放電頻率和持續(xù)時間無關(guān)。只有這樣，才能保證適當持續(xù)的強直肌肉收縮。盡管神經(jīng)肌肉接頭的這種突觸任務(wù)似乎是一個相當簡單的任務(wù)，許多高度復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能亞細胞和分子特化是其基礎(chǔ)。

    電興奮細胞的單一信號，如神經(jīng)元和肌肉細胞，是動作電位。靜息膜電位的存在和細胞膜中幾種類型的離子通道的存在使這些全或無的去極化成為可能。動作電位在可興奮細胞膜上主動傳導(dǎo)。它們的上升期是由電壓門控NaV通道的Na + 內(nèi)流引起的。在骨骼肌纖維中為NaV1.4型。運動神經(jīng)元動作電位通過Ranvier軸突節(jié)點以跳躍的方式向神經(jīng)末梢行進。動作電位的衰變期是由于NaV失活和整流電壓門控鉀通道開放所致。

    當神經(jīng)元動作電位到達運動神經(jīng)末梢時，觸發(fā)電壓門控Ca2 + 通道開放，為CaV2.1型。這些通道存在于所謂的活性區(qū)，是突觸前分子復(fù)合體，結(jié)構(gòu)蛋白使功能蛋白保持在最佳位置，以控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放。CaV2.1通道通過與結(jié)構(gòu)突觸前和突觸間隙分子結(jié)合，如bassoon、CAST/ERC2和層粘連蛋白β2，或與孔形成亞基或輔助亞基結(jié)合，錨定在活性區(qū)。突觸前膜每μm2存在約2.5個活性區(qū)，表明每個神經(jīng)末端存在約800個活性區(qū)。動作電位誘導(dǎo)的突觸前CaV2.1通道開放導(dǎo)致Ca2 + 沿其陡峭的濃度梯度（即細胞外～2 mM和細胞內(nèi)～200 nM）流入運動神經(jīng)末梢。隨后活性區(qū)附近細胞質(zhì)Ca2 + 濃度的增加激活了一個分子復(fù)合體，協(xié)調(diào)充滿神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)的突觸囊泡的胞吐作用。

    每個ACh囊泡含有約10,000個ACh分子。每個神經(jīng)沖動，許多量子（量子內(nèi)容）同時釋放。量子含量取決于許多因素，如年齡、物種和肌肉類型。人類神經(jīng)末梢較小(～100 μm2)，量子含量～20，而較大的小鼠神經(jīng)末梢(～250 μm2)每個神經(jīng)沖動釋放～50 ACh量子。量子含量由運動神經(jīng)末梢中存在的活性區(qū)的絕對數(shù)量決定，因為每個活性區(qū)在動作電位激活CaV2.1通道后有或多或少固定的約10%的機會釋放ACh量子。

    除了動作電位誘發(fā)的多個ACh量子同時胞吐外，在小鼠神經(jīng)肌肉接頭大約每秒有一次單個ACh量子的胞吐。這是一個自發(fā)的過程，可能被認為是量子從非常大的ACh囊泡池中溢出。使用特異性CaV2.1阻斷劑ω-無毒素-IVA的電生理實驗表明，自發(fā)獨特ACh釋放率約為50%依賴于CaV2.1開放。

    一旦量子被胞吐，ACh分子擴散到約50 nm寬的突觸間隙中，其中大部分神經(jīng)遞質(zhì)被基膜錨定的乙酰膽堿酯酶(AChE)降解，限制了ACh遠離釋放活性區(qū)的橫向擴散。然后剩余的ACh可以與肌肉ACh受體(AChRs)結(jié)合，定位在高密度(～10000/μm2)到典型突觸后皺襞的頂部。骨骼肌纖維表達煙堿型AChR，這些是配體門控離子通道，在成人情況下由5個跨膜亞基（即2個α1、1個β1、1個δ和1個ε亞基）組成。去神經(jīng)支配后出現(xiàn)在突觸外肌纖維表面的胚胎NMJ AChRs或AChRs具有γ亞基而不是ε亞基。

   ACh分子與兩個亞基α1與其相鄰亞基之一形成的每個結(jié)合口袋結(jié)合，引起構(gòu)象變化，從而導(dǎo)致離子孔開放。15個AChR的單通道電導(dǎo)約為60 pS，其在生理條件下的開放導(dǎo)致主要Na + 離子的內(nèi)流，以及K + 的一些外流。總之，神經(jīng)元動作電位釋放的多個ACh量子打開了成千上萬的AChR，由此產(chǎn)生的正電荷凈內(nèi)流引起突觸后膜的局部去極化。這是終板電位(EPP)，其持續(xù)時間為幾毫秒，當ACh被AChE降解時終止。EPP的振幅因物種、肌肉類型、年齡和其他因素而異，多在15～30 mV之間。EPP的目的是引起許多電壓門控NaV1.4通道的開放，這些通道位于突觸后皺襞的底部。這導(dǎo)致動作電位上升，動作電位將從神經(jīng)肌肉接頭向兩個方向行進，隨后將觸發(fā)T管機制，引起肌纖維收縮。雖然EPPs具有直接功能，但單個ACh量子的自發(fā)釋放導(dǎo)致約0.3–1.5 mV的微型EPPs(MEPPs)，其太小而無法觸發(fā)肌纖維動作電位。

   在MG神經(jīng)肌肉接頭的電生理分析中，MEPP振幅可作為功能性AChR密度的指標。MEPP單一振幅被用于量子含量計算，即，將基于多量子的EPP的振幅除以在相同神經(jīng)肌肉接頭測量的平均單一MEPP的振幅。

剛才說所的都是文獻中的晦澀難懂的知識，下面這張圖會讓大家更好理解

肌無力神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)的電生理信號。利用細胞內(nèi)微電極測量，可以從神經(jīng)肌肉接頭附近的肌纖維記錄自發(fā)的微型終板電位(MEPPs)和神經(jīng)刺激誘發(fā)的終板電位(EPPs)。

(A)重癥肌無力小鼠模型的肌無力的神經(jīng)肌肉接頭MEPP振幅嚴重降低的例子，表明由于自身抗體攻擊導(dǎo)致ACh受體密度降低。在A的上圖中，疊加了10次持續(xù)時間為1 s的記錄掃描。下圖顯示放大時間尺度的示例性MEPP。

(B)與正常對照神經(jīng)肌肉接頭（左）相比，肌無力神經(jīng)肌肉接頭（右）的安全系數(shù)降低的示意圖。低安全系數(shù)是由于ACh受體缺失導(dǎo)致EPPs減少，補體介導(dǎo)的局灶性膜損傷導(dǎo)致突觸后NaV1.4通道缺失導(dǎo)致肌纖維放電閾值升高。EPPs在高頻活動時的生理衰減使EPPs在肌無力神經(jīng)肌肉接頭的放電閾值下，肌纖維動作電位不再被觸發(fā)。在正常的神經(jīng)肌肉接頭，EPPs盡管振幅降低，但仍保持閾上，導(dǎo)致持續(xù)成功的突觸傳遞。

(C)記錄40hz神經(jīng)刺激下離體小鼠膈肌的強直收縮。正常小鼠（左）的肌肉表現(xiàn)出持續(xù)收縮，而MG小鼠（右）的肌肉表現(xiàn)出疲勞性無力。顯然，該肌肉中的一部分肌纖維具有NMJs，由于EPPs成為閾下，神經(jīng)肌肉傳遞進行性阻滯，如B所示。

肌纖維具有動作電位發(fā)放的去極化閾值，這取決于NaV1.4通道的密度和電生理特性。兩個因素保證了神經(jīng)肌肉接頭的突觸傳遞成功：(1)神經(jīng)肌肉接頭的高NaV1.4密度導(dǎo)致局部放電閾值降低，促進EPPs誘導(dǎo)肌纖維動作電位；盡管放電閾值相對較低，EPPs通常遠大于達到閾值的最小振幅。神經(jīng)肌肉傳遞中的安全系數(shù)約為2-3（在嚙齒類動物NMJs；在人類NMJs，約為2）。雖然這樣的安全系數(shù)似乎是多余的，但事實并非如此。當量子含量（因而也是EPP）在強烈的突觸活動過程中下降時，它保護神經(jīng)肌肉接頭免受傳遞失敗。根本原因是一些神經(jīng)胞吐因素變得有限。在神經(jīng)肌肉接頭的生理活動過程中，EPP衰減約為20-30%，其速率可為20-100 Hz。人NMJs的EPPs減少比嚙齒類動物NMJs突出一些，約40%。只有具有相當大的安全系數(shù)，神經(jīng)肌肉接頭的神經(jīng)肌肉傳遞才能精確地遵循運動神經(jīng)元放電模式。這樣，就有必要進行持續(xù)的強直收縮。

二 MG的異常電生理：

    MG神經(jīng)肌肉接頭的電生理問題是EPPs小于正常NMJs。在延長的突觸活動過程中，它們的振幅可以降至閾值以下，因此不能再觸發(fā)肌纖維動作電位。因此，MG NMJs神經(jīng)肌肉傳遞的安全系數(shù)顯著降低。由于在長時間活動過程中EPP振幅的輕微變異性，具有閾周EPP的臨界狀態(tài)下的肌無力神經(jīng)肌肉接頭將發(fā)生間歇性傳輸失敗。由于持續(xù)的EPP減少，在一段時間的活動后，這一階段將進展為更永久的突觸衰竭狀態(tài)。如果MG患者骨骼肌中的許多NMJs處于這樣一種NMJ傳遞進行性阻斷的狀態(tài)，這就會導(dǎo)致疲勞性肌無力的典型癥狀。如果EPPs從神經(jīng)肌肉接頭活動開始就已經(jīng)太小，達不到放電閾值，連接的肌纖維根本就不會收縮。這將導(dǎo)致一定程度的永久性肌無力。

    MG NMJs的EPPs如何在振幅上降低？答案是由于功能性AChR密度降低，神經(jīng)遞質(zhì)ACh的突觸后敏感性喪失。絕大多數(shù)(85%)MG患者具有針對NMJs突觸后AChR的自身抗體（IgG1和IgG3型）。這些自身抗體的作用有三：

(1)由于交聯(lián)和隨后的內(nèi)化而去除AChR；

(2)功能性AChR阻斷；

(3)補體激活，形成膜攻擊復(fù)合物，引起局灶性溶解。

總之，這導(dǎo)致了兩個主要的電生理缺陷，這兩者都有助于減少神經(jīng)肌肉傳遞的安全系數(shù)：

(1)由于失去一部分功能性AChR，EPPs變小；

(2)由于補體介導(dǎo)的突觸后膜局灶性損傷，Nav1.4通道密度降低，放電閾值升高。

因此可以總結(jié)MG兩大病理生理：

由于 NMJ 自身抗體攻擊導(dǎo)致 AChR 密度降低，并且 MEPP 振幅降低形成了電生理學(xué)標志。

肌纖維激發(fā)閾值的升高。這是由于補體介導(dǎo)的突觸后膜損傷。它不僅導(dǎo)致 AChR 密度降低，而且導(dǎo)致突觸后膜褶皺底部的突觸后 Na V 1.4 通道被去除。

好了，學(xué)習(xí)這部分知識，有助于接下來學(xué)習(xí)重復(fù)電刺激的原理。

參考文獻：

Ann N Y Acad Sci, 2018, 1412(1), 146-153

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網(wǎng)址: 重癥肌無力的病理生理（1） http://m.u1s5d6.cn/newsview535375.html