導(dǎo)言：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是星形細(xì)胞腫瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤。其生長(zhǎng)速度快，70%～80%患者病程在3～6個(gè)月，病程超過(guò)1年者僅10%。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以手術(shù)、放療、化療及其他綜合治療為主。

早在兩年前，法蘭克福大學(xué)兒科學(xué)實(shí)驗(yàn)癌癥研究所Sjoerd van Wijk博士的研究小組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抗腹瀉藥洛哌丁胺可用于誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系死亡。

洛哌丁胺（loperamide）為長(zhǎng)效抗腹瀉藥，臨床上主要治療各種病因引起的急慢性腹瀉，特別適于慢性腹瀉的長(zhǎng)期治療。

洛哌丁胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)  圖源：百度百科

現(xiàn)在，van Wijk的研究小組已經(jīng)破解了它的作用機(jī)制，并為開(kāi)發(fā)新的癌癥治療策略開(kāi)辟了新途徑。這項(xiàng)工作發(fā)表在生物自噬領(lǐng)域權(quán)威期刊Autophagy，題為“ATF4 links ER stress with reticulophagy in glioblastoma cells”。

當(dāng)細(xì)胞自我消化

通常，生物體通過(guò)自噬調(diào)節(jié)正常的細(xì)胞代謝過(guò)程，分解并回收受損或多余的細(xì)胞成分，從而確保細(xì)胞的存活，例如在營(yíng)養(yǎng)缺乏的情況下。然而，在某些腫瘤細(xì)胞中，自噬的過(guò)度激活會(huì)破壞過(guò)多的細(xì)胞物質(zhì)，以至于它們不再能夠存活。

在某些類型的腫瘤細(xì)胞中，使用洛哌丁胺會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵細(xì)胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的壓力就會(huì)觸發(fā)其降解，并伴隨著細(xì)胞自噬，開(kāi)啟自噬依賴性細(xì)胞死亡機(jī)制。

van Wijk說(shuō)：“我們的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，自噬可有助于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。” 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是兒童和成人中一種非常具有侵略性和致死性的癌癥，其對(duì)化療的敏感性較差。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的治療方法。

van Wijk的研究小組現(xiàn)已確定了一個(gè)重要的因素，他們將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（reticulophagy）聯(lián)系起來(lái)，他們發(fā)現(xiàn)：“在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和洛哌丁胺的存在下，激活轉(zhuǎn)錄因子”ATF4會(huì)大量產(chǎn)生。它會(huì)觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的破壞，從而破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

抗腹瀉藥觸發(fā)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡

van Wijk說(shuō)：“相反，如果我們阻斷ATF4，即使加入洛哌丁胺，也減少了腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)物中細(xì)胞的死亡?！?/p>

此外，該研究小組還在電子顯微鏡下觀察了經(jīng)洛哌丁胺處理后，細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片。他們發(fā)現(xiàn)“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬明顯促進(jìn)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的死亡?！?/p>

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，洛哌丁胺觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解。在正常狀態(tài)下，這些顯微圖像中的顏色為黃色。在降解狀態(tài)下，它發(fā)出紅色信號(hào)（帶有箭頭標(biāo)記）。左比例尺：20 μm，右比例尺：5 μm  圖源：Svenja Zielke等

研究小組還表明，洛哌丁胺僅觸發(fā)自噬，而不觸發(fā)其他細(xì)胞（如胚胎小鼠成纖維細(xì)胞）的細(xì)胞死亡。這是由于“通常，當(dāng)洛哌丁胺治療腹瀉時(shí)，會(huì)與腸道中的特定位點(diǎn)結(jié)合，而不會(huì)被腸吸收，因此是無(wú)害的”。

該作用機(jī)理

也適用于其他疾病

洛哌丁胺誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡的機(jī)制可能有助于開(kāi)發(fā)治療這種癌癥的新治療方法。van Wijk說(shuō)：“但是，我們的發(fā)現(xiàn)也為治療ER降解受阻的其他疾病（如神經(jīng)系統(tǒng)疾病或癡呆癥以及其他類型的腫瘤）開(kāi)辟了新的可能性?！?/p>

 然而，在洛哌丁胺可實(shí)際用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或其他疾病之前，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。例如，在未來(lái)，必須探索洛哌丁胺如何轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦中并穿過(guò)血腦屏障。例如，納米顆?；蛟S是可行的選擇。該研究小組現(xiàn)在希望發(fā)現(xiàn)能引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)吞噬的其他物質(zhì)，并研究如何增強(qiáng)洛哌丁胺的作用并更好地加以運(yùn)用。

參考資料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-anti-diarrhea-drug-cancer-cells-cell.html

【2】https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2020.1827780

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