導言：膠質(zhì)母細胞瘤是星形細胞腫瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤。其生長速度快，70%～80%患者病程在3～6個月，病程超過1年者僅10%。膠質(zhì)母細胞瘤以手術、放療、化療及其他綜合治療為主。

早在兩年前，法蘭克福大學兒科學實驗癌癥研究所Sjoerd van Wijk博士的研究小組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抗腹瀉藥洛哌丁胺可用于誘導膠質(zhì)母細胞瘤細胞系死亡。

洛哌丁胺（loperamide）為長效抗腹瀉藥，臨床上主要治療各種病因引起的急慢性腹瀉，特別適于慢性腹瀉的長期治療。

洛哌丁胺的化學結構  圖源：百度百科

現(xiàn)在，van Wijk的研究小組已經(jīng)破解了它的作用機制，并為開發(fā)新的癌癥治療策略開辟了新途徑。這項工作發(fā)表在生物自噬領域權威期刊Autophagy，題為“ATF4 links ER stress with reticulophagy in glioblastoma cells”。

當細胞自我消化

通常，生物體通過自噬調(diào)節(jié)正常的細胞代謝過程，分解并回收受損或多余的細胞成分，從而確保細胞的存活，例如在營養(yǎng)缺乏的情況下。然而，在某些腫瘤細胞中，自噬的過度激活會破壞過多的細胞物質(zhì)，以至于它們不再能夠存活。

在某些類型的腫瘤細胞中，使用洛哌丁胺會導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）產(chǎn)生應激反應，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的關鍵細胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的壓力就會觸發(fā)其降解，并伴隨著細胞自噬，開啟自噬依賴性細胞死亡機制。

van Wijk說：“我們的細胞實驗表明，自噬可有助于膠質(zhì)母細胞瘤的治療?！?膠質(zhì)母細胞瘤是兒童和成人中一種非常具有侵略性和致死性的癌癥，其對化療的敏感性較差。因此，迫切需要開發(fā)新的治療方法。

van Wijk的研究小組現(xiàn)已確定了一個重要的因素，他們將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（reticulophagy）聯(lián)系起來，他們發(fā)現(xiàn)：“在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和洛哌丁胺的存在下，激活轉錄因子”ATF4會大量產(chǎn)生。它會觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的破壞，從而破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

抗腹瀉藥觸發(fā)

膠質(zhì)母細胞瘤細胞死亡

van Wijk說：“相反，如果我們阻斷ATF4，即使加入洛哌丁胺，也減少了腫瘤細胞培養(yǎng)物中細胞的死亡。”

此外，該研究小組還在電子顯微鏡下觀察了經(jīng)洛哌丁胺處理后，細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片。他們發(fā)現(xiàn)“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬明顯促進了膠質(zhì)母細胞瘤細胞的死亡。”

在膠質(zhì)母細胞瘤細胞中，洛哌丁胺觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解。在正常狀態(tài)下，這些顯微圖像中的顏色為黃色。在降解狀態(tài)下，它發(fā)出紅色信號（帶有箭頭標記）。左比例尺：20 μm，右比例尺：5 μm  圖源：Svenja Zielke等

研究小組還表明，洛哌丁胺僅觸發(fā)自噬，而不觸發(fā)其他細胞（如胚胎小鼠成纖維細胞）的細胞死亡。這是由于“通常，當洛哌丁胺治療腹瀉時，會與腸道中的特定位點結合，而不會被腸吸收，因此是無害的”。

該作用機理

也適用于其他疾病

洛哌丁胺誘導膠質(zhì)母細胞瘤細胞死亡的機制可能有助于開發(fā)治療這種癌癥的新治療方法。van Wijk說：“但是，我們的發(fā)現(xiàn)也為治療ER降解受阻的其他疾?。ㄈ缟窠?jīng)系統(tǒng)疾病或癡呆癥以及其他類型的腫瘤）開辟了新的可能性?！?/p>

 然而，在洛哌丁胺可實際用于治療膠質(zhì)母細胞瘤或其他疾病之前，有必要進行進一步的研究。例如，在未來，必須探索洛哌丁胺如何轉運到大腦中并穿過血腦屏障。例如，納米顆?；蛟S是可行的選擇。該研究小組現(xiàn)在希望發(fā)現(xiàn)能引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)吞噬的其他物質(zhì)，并研究如何增強洛哌丁胺的作用并更好地加以運用。

參考資料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-anti-diarrhea-drug-cancer-cells-cell.html

【2】https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2020.1827780

本文轉載自轉化醫(yī)學網(wǎng)，作者轉網(wǎng)

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網(wǎng)址: 【新進展】老藥新用！抗腹瀉藥開啟細胞自噬開關，驅(qū)使癌細胞死亡 http://m.u1s5d6.cn/newsview532884.html