糖尿病影響全球超過 4 億人，是一個巨大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。肥胖是糖尿病患病的主要風(fēng)險因素，會導(dǎo)致通常在糖尿病之前出現(xiàn)的胰島素抵抗。目前，全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 已經(jīng)確定了 80 多個糖尿病易感位點， 而且已經(jīng)在單基因形式的糖尿病中發(fā)現(xiàn)了越來越多的突變和變體，例如，青年成人型糖尿病 (MODY) 樣糖尿病等。確定糖尿病的遺傳因素有助于增進(jìn)對這種疾病的病因和發(fā)病機制的認(rèn)識，可以對早期預(yù)防及對癥干預(yù)治療提供強有力的支持。

泛素-蛋白酶體依賴的蛋白質(zhì)降解過程是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)水平的主要途徑。 該過程由泛素連接酶介導(dǎo)的底物蛋白泛素化和去泛素化酶介導(dǎo)的底物蛋白去泛素化調(diào)控，蛋白質(zhì)的泛素化和去泛素化過程構(gòu)成蛋白質(zhì)新陳代謝的動態(tài)平衡。目前已經(jīng)鑒定出的泛素連接酶有1000多種，然而去泛素化酶只有100多種，提示每個去泛素化酶有著廣譜的底物，參與多種生命過程。在既往研究中，已報道去泛素化酶OTU家族蛋白在腫瘤細(xì)胞凋亡與耐藥中起關(guān)鍵作用，然而對其在能量代謝中的作用尚不清楚。

2022年6月7日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院尹玉新教授團(tuán)隊和山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院宋勇峰教授團(tuán)隊合作在Cell Metabolism發(fā)表了題為Deubiquitinase OTUD3 regulates metabolism homeostasis in response to nutritional stresses的研究論文，揭示了去泛素酶體系統(tǒng)感知葡萄糖和脂肪酸等代謝信號，調(diào)控能量代謝的新機制。該研究闡述了去泛素化酶OTUD3動態(tài)傳遞葡萄糖/脂肪酸等代謝信號入核并維持能量代謝穩(wěn)態(tài)的過程，其研究成果可為肥胖和糖尿病發(fā)病機理研究提供方向性指導(dǎo)，為制定有效預(yù)防和治療措施提供理論依據(jù)。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)一個具有類似青少年發(fā)病的成人型糖尿病 (MODY) 特征的糖尿病家系，但基因組全外顯子測序沒有檢出已知與MODY相關(guān)的致病基因突變，提示該家系可能由新的致病基因引起。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)該家系中糖尿病患者攜帶OTUD3 c.863G>A突變，其編碼蛋白OTUD3是OTU去泛素化酶家族成員。

實驗研究發(fā)現(xiàn)OTUD3 c.863G>A突變可以大幅降低OTUD3的去泛素化酶活性以及蛋白自身穩(wěn)定性。為證明該基因是否與MODY遺傳性糖尿病發(fā)病相關(guān)，團(tuán)隊構(gòu)建了Otud3基因敲除小鼠，研究顯示Otud3基因敲除小鼠出現(xiàn)代謝紊亂及高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖形成胰島素抵抗等糖尿病早期特征，表明OTUD3的去泛素化酶功能缺失會引起肥胖并增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險。進(jìn)一步研究證實，OTUD3可感知機體的能量狀態(tài)，動態(tài)調(diào)整在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的分布，進(jìn)而維持能量平衡，從而抑制肥胖發(fā)生。機制探索表明，在葡萄糖或脂肪酸刺激下，乙酰轉(zhuǎn)移酶CBP感知糖脂代謝產(chǎn)生的乙酰輔酶A將OTUD3乙酰化，促使OTUD3轉(zhuǎn)運入細(xì)胞核，切除以PPARδ為代表的多種與能量代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的泛素鏈，減緩這些轉(zhuǎn)錄因子的降解，延長其發(fā)揮功效的時間，以此維持細(xì)胞能量代謝的活性。然而當(dāng)OTUD3功能出現(xiàn)障礙時，以PPARδ為代表的多種與能量代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的穩(wěn)定性降低，難以維持細(xì)胞正常的能量代謝，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖、糖尿病發(fā)生。此外，該團(tuán)隊還通過CHIP-Seq聯(lián)合RNA-Seq實驗鑒定了OTUD3可能調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，驗證了去泛素化酶調(diào)控多個具有類似功能的底物并發(fā)揮強大的功能。同時將經(jīng)典的去泛素化酶調(diào)控底物蛋白的穩(wěn)定性拓寬到基因調(diào)控層面。

綜上所述，這項研究發(fā)現(xiàn)新的與肥胖及糖尿病發(fā)病相關(guān)的關(guān)鍵致病基因OTUD3，揭示了OTUD3蛋白功能相關(guān)的新的能量代謝調(diào)控機制，為尋找肥胖及糖尿病的潛在治療靶點提供了新的線索。

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后／山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)檢驗部周娜博士，北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院齊海龍博士和山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院劉俊君副研究員為文章共同第一作者。北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院尹玉新教授和山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院宋勇峰教授為共同通訊作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金重點項目以及北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.05.005

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