4月25日，美國 FDA通過加速審批路徑批準(zhǔn)了渤?。˙iogen）公司治療具有超氧化物歧化酶1突變的肌萎縮側(cè)索硬化（SOD1-ALS）的反義寡核苷酸（ASO）療法 Qalsody（tofersen）上市。這是 FDA 首次基于生物標(biāo)志物在加速審批路徑下批準(zhǔn)用于治療 ALS 的藥物。

“今天標(biāo)志著 ALS 研究的一個關(guān)鍵時刻，因為我們首次達(dá)成共識，認(rèn)為神經(jīng)絲輕鏈蛋白可以作為替代標(biāo)志物，合理預(yù)測針對 SOD1-ALS 的臨床療效。”Biogen CEO Christopher A. Viehbacher稱。

ALS的治療藥物十分有限，最廣泛使用的藥物利魯唑（Riluzole）、2017年獲批的新藥依達(dá)拉奉（Radicava），和Relyvrio（AMX0035），獲批都是基于它們在功能或生存方面的益處，但這些藥物也并沒有顯著改變疾病的進(jìn)程。

神經(jīng)絲輕鏈（NfL）作為神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物已獲得廣泛關(guān)注。當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損時，NfL在大腦和脊柱周圍的血液和液體中的含量會升高。在Biogen的研究中，服用tofersen的患者比服用安慰劑的患者NfL顯著下降，Biogen以此為替代終點(diǎn)，這也是tofersen獲得加速批準(zhǔn)的重要原因，也是FDA對CNS疾病藥物的一次改革嘗試。

在ALS領(lǐng)域，產(chǎn)業(yè)界已經(jīng)為找到一個預(yù)測療效和疾病進(jìn)程變化的生物標(biāo)志物等待了30年，產(chǎn)業(yè)人士期望，這是生物標(biāo)志物和精準(zhǔn)醫(yī)療驅(qū)動ALS療法開發(fā)時代的開始。

FDA對CNS開綠燈早有跡象

tofersen最初由Ionis Pharmaceuticals發(fā)現(xiàn)，Biogen于2018年簽訂了一項協(xié)議獲得該藥授權(quán)。該藥與SOD1 mRNA結(jié)合，使其被核糖核酸酶降解，從而減少SOD1蛋白的產(chǎn)生。

本次獲批上市主要是基于健康志愿者中的I期臨床試驗、I/II期多劑量爬坡(MAD)臨床試驗、III期臨床試驗VALOR以及開放標(biāo)簽擴(kuò)展 (OLE)的研究結(jié)果，同時也包含了近12個月VALOR和OLE研究的整合結(jié)果。

結(jié)果表明，tofersen可以延緩和減少由SOD1基因突變引起的運(yùn)動神經(jīng)元病的疾病進(jìn)展。雖然沒有達(dá)到28周時顯著臨床改善的主要終點(diǎn)，但研究者在試驗延長至52周時發(fā)現(xiàn)有運(yùn)動和肺功能的顯著改善。

盡管未達(dá)到主要終點(diǎn)，Biogen公司仍向FDA提交了該藥物的加速審批申請。今年2月，F(xiàn)DA召集了顧問小組，收集有關(guān)tofersen的信息。

今年3月22日，Biogen和Ionis聯(lián)合宣布，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會以9：0的投票結(jié)果，一致支持考慮tofersen潛在的加速批準(zhǔn)。tofersen對這種蛋白質(zhì)的影響“相當(dāng)有可能”預(yù)測臨床療效，這是加速批準(zhǔn)的核心要求。

投票結(jié)果已經(jīng)顯示出了FDA的態(tài)度，tofersen的最終獲批屬于意料之中。FDA官員上個月寫道，他們評估這類藥物的方法是由FDA“與患者及其護(hù)理人員的互動形成的，他們描述自己愿意接受不那么確定的有效性，以換取更早獲得急需的藥物。”

“可以看到FDA在積極支持CNS藥物的開發(fā)，按照常規(guī)節(jié)點(diǎn)來看的話肯定是批不過的?！庇顪y生物CEO嚴(yán)潔敏第一時間接受動脈新醫(yī)藥訪談時表示，“審評的臨床藥理學(xué)家和統(tǒng)計學(xué)家，可以看出兩派在逐漸達(dá)成共識。另外，CNS疾病的整體趨勢還是看預(yù)后功能，只看標(biāo)志物改善不能算真正的患者獲益。不過這兩年FDA讓我看到，他們開始不那么‘苛刻’了。”

宇測生物是一家致力于超靈敏生物標(biāo)志物臨床轉(zhuǎn)化的公司，嚴(yán)潔敏認(rèn)為這也和此前CNS審評的法案更新有關(guān)。“畢竟還是要給點(diǎn)希望的?！?/p>

2021年，F(xiàn)DA曾發(fā)布了一份最終指南，名為“評估CNS轉(zhuǎn)移患者的癌癥藥物”，詳細(xì)介紹了評估CNS轉(zhuǎn)移患者治療藥物和生物制品的臨床試驗的最佳設(shè)計。

在指南中，F(xiàn)DA將腦膜轉(zhuǎn)移（Leptomeningeal disease, LMD）視為影響整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，根據(jù)臨床癥狀診斷而沒有影像學(xué)資料的LMD病人，應(yīng)進(jìn)行腦脊髓液生物標(biāo)志物檢查以支持LMD的診斷。

“這項指南和傳統(tǒng)的臨床入組方案比，提供了不一樣的方法。因此未來臨床做CNS診斷，腦脊液或血液標(biāo)志物可以是量表、影像之外的一個特異性標(biāo)志物?！?/p>

“有了tofersen作為上市先例，生物標(biāo)志物能作為臨床終點(diǎn)，意味著在隨機(jī)雙盲的過程中、以及階段性入組時，都可以把生物標(biāo)志物作為一個方向。藥企和Biotech做臨床試驗的入組準(zhǔn)確性、可對比性會提高，很多CNS藥物的III期臨床失敗或II期臨床效果不佳，都和本身的臨床設(shè)計、入組條件有關(guān)?！眹?yán)潔敏總結(jié)這一獲批對CNS臨床試驗的價值和利好。

不過，F(xiàn)DA仍是在有限范圍內(nèi)的嘗試，SOD1-ALS是ALS的一種罕見遺傳性形式，大約2%的ALS病例與SOD1基因突變有關(guān)。

在CNS領(lǐng)域有多年經(jīng)驗的普百思生物創(chuàng)始人包楊歡表示：“約有10%的ALS患者有明確的致病基因突變，SOD1-ALS針對的就是其中的一種，用突變SOD1蛋白的減少作為評判標(biāo)準(zhǔn)，很容易理解。也就是說SOD1-ALS找了一個有明確突變的罕見病下手?！逼瞻偎忌镏铝τ谡仙飿?biāo)志物、組學(xué)、影像等數(shù)據(jù)幫助預(yù)測CNS藥物療效。

更大的意義在于鼓舞產(chǎn)業(yè)

即使tofersen的獲批還只是個小突破，但不可否認(rèn)的是，給產(chǎn)業(yè)界帶來了更多鼓舞。

首先，它會為CNS藥物的審評審批拓寬道路，在FDA針對CNS藥物更新的審批制度下，通過突破性認(rèn)證、加速通道等制度獲批上市的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物可能會越來越多，對于一些做first-in-class CNS管線布局的企業(yè)來說，這會是個好消息。

其次，CNS新藥開始從小分子靶向藥向CGT藥物演進(jìn)。“我們陸續(xù)看到，針對阿爾茨海默病、帕金森等CNS疾病的細(xì)胞療法開始出現(xiàn)，有的會選擇用干細(xì)胞療法替換掉受損的神經(jīng)元，還有一些企業(yè)在做癥狀控制，比如Axsome研發(fā)的Auvelity，在治療阿爾茨海默病的激越癥狀方面已經(jīng)獲得了FDA的突破性療法認(rèn)定。CNS疾病的治療路徑會越來越多，如果還能在病理學(xué)層面有所突破，將有望覆蓋CNS治療的全周期?！眹?yán)潔敏解釋道。

近兩年，國內(nèi)專注CNS領(lǐng)域的Biotech崛起，布局ALS領(lǐng)域的企業(yè)開始逐漸嶄露頭角，他們聚焦的研發(fā)方向更加多元，不論是改良型新藥、小分子化藥，還是新的modality上，都逐步迎來了一些進(jìn)展。tofersen的獲批，無疑會給他們帶來更多機(jī)遇。

廣州喜鵲醫(yī)藥研發(fā)的硝酮嗪是款I(lǐng)類化學(xué)創(chuàng)新藥，目前已經(jīng)在國內(nèi)啟動了II期臨床試驗，在美國啟動了I期臨床試驗，旨在評估硝酮嗪片在ALS患者中的療效、安全性以及PK特征等。據(jù)喜鵲醫(yī)藥總經(jīng)理王玉強(qiáng)博士介紹，在ALS動物模型中，硝酮嗪可顯著增加動物肌力，改善疾病引起的運(yùn)動障礙以及有效延緩疾病的進(jìn)展，其療效優(yōu)于僅有的兩個上市藥物利魯唑和依達(dá)拉奉，具有成為新一代治療ALS藥物的潛力。

和譽(yù)醫(yī)藥的ABSK021是一款口服、高特異性、高選擇性集落刺激因子-1受體（CSF-1R）拮抗劑，目前正在中國和美國開展腫瘤患者中的安全性、耐受性與藥代動力學(xué)Ib期臨床研究。臨床前研究表明，抑制CSF-1R可延緩多種ALS動物模型中的疾病進(jìn)展。初步臨床數(shù)據(jù)已展現(xiàn)出ABSK021良好的耐受性、藥代動力學(xué)特性及對靶點(diǎn)的有效抑制。此前，和譽(yù)醫(yī)藥與曙方醫(yī)藥達(dá)成合作。

南京百鑫愉醫(yī)藥專注改良型新藥，研發(fā)了全球首款經(jīng)舌下給藥的治療漸凍癥新藥“依達(dá)拉奉舌下片”，該藥由百鑫愉和北京天壇醫(yī)院共同開發(fā)，可解決依達(dá)拉奉口服難、吸收生物利用度低、不穩(wěn)定易氧化的技術(shù)難點(diǎn)。

除了小分子化學(xué)藥外，國內(nèi)biotech在ALS的新的modality上也迎頭趕上。

中美瑞康自主研發(fā)的小核酸藥物RAG-17，在上個月獲得了美國FDA的孤兒藥認(rèn)定。RAG-17是一款以SOD1為靶基因的雙鏈小干擾RNA (siRNA），通過降低SOD1蛋白表達(dá)來治療SOD1突變所致的ALS患者。前期多項在小鼠和大鼠ALS模型中完成的藥效研究表明，RAG-17的治療能夠極其顯著地延緩疾病發(fā)病時間、延長動物的生存時間和改善其運(yùn)動功能。

此外，從清華大學(xué)科技成果轉(zhuǎn)化而出的神濟(jì)昌華，聚焦中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，憑借多年在ALS病理機(jī)制上的深入研究和創(chuàng)新治療靶點(diǎn)，利用腺相關(guān)病毒載體（AAV）技術(shù)開發(fā)ALS基因治療藥物，目前已進(jìn)入IIT籌備階段。

同樣，紐歐申醫(yī)藥也從AAV基因治療入手進(jìn)行ALS新藥開發(fā)，目前，他們宣布與馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院共同開展為期三年的肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)的基因治療研究。

仍有更大的患者群體需關(guān)注和支持

此前，動脈新醫(yī)藥曾采訪過一直與漸凍癥做頑強(qiáng)抗?fàn)幍木〇|前副總裁蔡磊，他如今已經(jīng)成為了推動攻克漸凍癥事業(yè)的核心靈魂人物。

在2019年確診漸凍癥后，蔡磊決心開啟抗?fàn)帩u凍癥的事業(yè)。3年時間，他便建成了觸達(dá)一萬多人、以患者為中心的漸凍癥數(shù)據(jù)平臺，成立了4個漸凍癥公益基金，運(yùn)營著世界最大的漸凍癥患者群。為了給漸凍癥患者找救命藥，蔡磊還建立了15人規(guī)模、信念堅定的科研團(tuán)隊，推動了50多款漸凍癥藥物管線。

對于tofersen的獲批，蔡磊告訴動脈新醫(yī)藥，“我們要向醫(yī)藥公司致敬，畢竟讓這個百年沒有什么新藥的漸凍癥領(lǐng)域，在2%的小范圍內(nèi)有了治療希望?！?/p>

他說，這是對漸凍癥患者群體的激勵，但是漸凍癥新藥的研發(fā)仍然任重而道遠(yuǎn)。“現(xiàn)在漸凍癥最難的問題在于，依然有90%以上的患者是散發(fā)的，找不到明確的基因突變和病因。希望這些患者群體的臨床需求能夠得到更多的支持與關(guān)注?！?/p>

本文由“健康號”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識

剛剛！這個藥獲批胃癌一線治療
剛剛，合肥又一所醫(yī)院獲批掛牌互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院
處方減肥藥13年在美首次獲批
益普生罕見病新藥帕羅伐汀獲FDA批準(zhǔn)上市
諾和諾德第二款減肥藥，司美格魯肽獲FDA上市批準(zhǔn)
首個成人產(chǎn)后抑郁癥口服療法問世，美國FDA已批準(zhǔn)上市
禮來公布阿爾茨海默病新藥完整報告 年內(nèi)或?qū)⑴c渤健競爭
全身型重癥肌無力獲得新療法，優(yōu)時比FcRn單抗獲FDA批準(zhǔn)上市
繼NMPA創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批后 康博刀?再獲美國FDA“突破性設(shè)備認(rèn)定”
福瑞股份進(jìn)展跟蹤：全球首個NASH藥物Madrigal Resmetirom FDA如期獲批，開啟NASH治療新時代

網(wǎng)址: 渤健漸凍癥新藥剛剛獲批，F(xiàn)DA又在釋放什么信號？ http://m.u1s5d6.cn/newsview505453.html