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生活干預(yù)+藥物輔助，保持“減肥成果”！

隨著人們生活水平的提高和膳食結(jié)構(gòu)的不斷改變，超重/肥胖人口占比不斷增加，并且逐漸向年輕化發(fā)展，現(xiàn)階段超重/肥胖已成為嚴(yán)重影響國人身心健康的主要公共衛(wèi)生問題 [1] 。

生活方式干預(yù)是超重/肥胖治療的重要手段，但臨床上使用生活方式干預(yù)的患者，可能會(huì)出現(xiàn)體重反彈等情況，不利于患者長期控制體重[1]。正因如此，臨床需要尋求能夠強(qiáng)化生活方式干預(yù)后減重結(jié)果的手段，以期減少超重/肥胖帶來的多種健康問題。基于此， 北京協(xié)和醫(yī)院 肖新華教授就生活方式干預(yù)的價(jià)值，以及新型強(qiáng)化生活方式干預(yù)結(jié)果作用等內(nèi)容進(jìn)行了分享。

超重/肥胖誘多種慢病，

“管住嘴、邁開腿”必不可少

“超重/肥胖是目前日益突出的重要社會(huì)問題”，肖新華教授介紹，“在過去的20年間，中國超重率、肥胖率，以及相關(guān)慢性病的患病率迅速攀升，且呈年輕化趨勢(shì)[1]。超重和肥胖是糖尿病、高血壓、血脂異常等多種慢性病的主要危險(xiǎn)因素，因此，超重/肥胖的防治得到了越來越多的關(guān)注?！?/p>

在超重/肥胖防治過程中，生活方式干預(yù)手段必不可少。生活方式干預(yù)是指對(duì)超重/肥胖者實(shí)施多種生活方式策略，主要包含營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)和行為方式干預(yù)等。也就是俗稱的“管住嘴、邁開腿”。

肖新華教授指出：“根據(jù)《中國居民肥胖防治專家共識(shí)》[1]，對(duì)超重/肥胖的生活方式干預(yù)，可針對(duì)發(fā)病的原因進(jìn)行干預(yù)。臨床上常見的生活方式干預(yù)策略主要包含營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)和行為方式干預(yù)等。”

不同的生活方式干預(yù)方式在超重/肥胖的治療中，具有重要價(jià)值：

營養(yǎng)干預(yù)：營養(yǎng)干預(yù)是生活方式干預(yù)的核心。營養(yǎng)干預(yù)的核心原則是基于能量的精準(zhǔn)評(píng)估，使患者的能量代謝負(fù)平衡。個(gè)性化管理方案中，多種膳食干預(yù)方法對(duì)體重控制均有效果，包括限能量平衡膳食、高蛋白膳食、間歇式斷食膳食、營養(yǎng)代餐、低碳水化合物膳食等。

運(yùn)動(dòng)干預(yù)：超重或肥胖患者根據(jù)自身健康狀況和運(yùn)動(dòng)能力，在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下制定運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，根據(jù)個(gè)性化原則和循序漸進(jìn)原則，可在保障安全的前提下，提高運(yùn)動(dòng)收益。

認(rèn)知和行為干預(yù)：認(rèn)知行為干預(yù)的目的在于改變患者對(duì)肥胖和體重控制的觀點(diǎn)和知識(shí)，建立信念，采取有效減輕并維持健康體重的行為措施。

另外，肖新華教授介紹：“研究顯示，將減少體重5%~15%及以上作為體重管理的目標(biāo)，有利于減少多種肥胖相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn) [2] 。通過合理生活方式干預(yù)，患者一般能夠達(dá)到減輕體重5%的目標(biāo)?！?/p>

“節(jié)食、運(yùn)動(dòng)減肥”失??？

生活方式干預(yù)減重仍有局限

生活方式干預(yù)是各大指南中推薦的超重/肥胖一線管理方案，大幅降低體重對(duì)實(shí)現(xiàn)肥胖相關(guān)的并發(fā)癥 （如阻塞性睡眠呼吸暫停、非酒精性脂肪肝等） 的最佳控制和降低心血管死亡率至關(guān)重要。

肖新華教授指出：“但是，生活方式干預(yù)減重在臨床上仍有諸多問題。在專業(yè)人員的指導(dǎo)下，飲食、運(yùn)動(dòng)方式的減重效果可能較為顯著，但有些人群的飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案并不適合其個(gè)體，達(dá)到的減重效果有限。另外，達(dá)到預(yù)期減重效果的人群中，維持減重成果也是一項(xiàng)難題。部分患者生活習(xí)慣不健康，而要改變其長期的生活習(xí)慣從而長期保持減重成果，有一定的難度?！?/p>

在接受生活方式干預(yù)治療的患者中，體重較基線減輕15%以上的患者不足20%?；颊咴谥委熀笠荒陜?nèi)體重可能會(huì)反彈，而且隨著時(shí)間的推移，體重反彈的幅度會(huì)越來越大。飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，由于機(jī)體產(chǎn)生代謝適應(yīng)性，即患者的饑餓激素增加，飽腹激素減少，能量消耗下降，與體重減輕量不成比例，從而發(fā)生體重反彈。因此，患者需要更低的能量攝入，來維持體重減輕狀態(tài) [3] 。

預(yù)防體重反彈的有效方法是長期堅(jiān)持。但每個(gè)人自控能力不同，患者在院外的生活方式管理得不到有效監(jiān)督，導(dǎo)致生活方式干預(yù)手段效果不明顯。而且，當(dāng)生活方式干預(yù)不能達(dá)到患者期望的減重效果時(shí)，部分患者可能會(huì)產(chǎn)生放棄心理。

肖新華教授強(qiáng)調(diào)：“為實(shí)現(xiàn)更好的減重效果，需要持續(xù)進(jìn)行減重，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。除此之外，還需要控制體重反彈，維持生活方式干預(yù)后的減重結(jié)果。但是，單純的生活方式干預(yù)無法滿足這些減重需求，尋找藥物治療等手段能夠進(jìn)一步減輕體重?！?/p>

強(qiáng)化生活方式干預(yù)的減重結(jié)果，

新型藥物強(qiáng)勢(shì)助力

強(qiáng)化生活方式干預(yù)的減重結(jié)果需要尋求藥物手段支援，近期，《Nature Medicine》和2023肥胖周 （ObesityWeek） 上同步發(fā)表的SURMOUNT-3研究證實(shí)，葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽 （GIP） /胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1） 受體激動(dòng)劑Tirzepatide可以強(qiáng)化生活方式干預(yù)的結(jié)果 [4] 。

SURMOUNT-3研究是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入579例體重指數(shù) （BMI） ≥30kg/m2或≥27kg/m2且至少有一種肥胖相關(guān)并發(fā)癥（不包括糖尿?。?、并在12周強(qiáng)化生活方式干預(yù)后體重減輕≥5.0%的成人患者，并將其按1：1比例隨機(jī)分配至Tirzepatide最大耐受劑量 （10mg或15mg，n=287） 組或安慰劑組 （n=292） ，每周一次，持續(xù)72周?；颊咂骄挲g為45.6歲，其中大部分為女性 （62.9%） 。

本試驗(yàn)評(píng)估了Tirzepatide在隨機(jī)化后72周對(duì)肥胖或超重成人患者的療效，這些患者在為期12周的前期強(qiáng)化生活方式干預(yù)期間成功減掉了≥5%的基線體重。主要終點(diǎn)為從隨機(jī)分組到第72周后，不同組別的受試者體重平均減少百分比。次要終點(diǎn)是在第72周時(shí)，各組受試者得到體重變化、心臟代謝和身體機(jī)能變化等。

主要結(jié)局：

基于治療方案評(píng)估 （TRE） ，Tirzepatide最大耐受劑量組從隨機(jī)分組至第72周的額外體重平均變化百分比為-18.4%，優(yōu)于安慰劑組 （2.5%） ，其相對(duì)于安慰劑組的估計(jì)治療差異為-20.8% （95% CI -23.2%，-18.5%；P<0.001） 。從隨機(jī)分組至第72周，與安慰劑組16.5% （48例） 受試者相比，Tirzepatide最大耐受劑量組有87.5% （251例） 受試者體重額外減輕≥5% [比值比（OR）為34.6（95% CI 19.2，62.6）；P<0.001] 。

次要結(jié)局：

▎體重獲益：

第72周時(shí)，與安慰劑相比，更多使用Tirzepatide最大耐受劑量組的受試者體重分別比隨機(jī)化時(shí)減少了≥10%、≥15%和≥20%（圖1）。

基于TRE，強(qiáng)化生活方式干預(yù)后，進(jìn)行72周的Tirzepatide治療使總體重變化為-24.3%，而強(qiáng)化生活方式干預(yù)后使用安慰劑治療使總體重變化為-4.5%（圖2）。

72周時(shí)，94.0%的Tirzepatide最大耐受劑量組參與者在12周的引導(dǎo)期體重減輕率≥80%，而安慰劑組為43.8%。

強(qiáng)化生活方式干預(yù)后再使用72周Tirzepatide最大耐受劑量的BMI總變化為-10.4kg/m2，而強(qiáng)化生活方式干預(yù)后再使用安慰劑的BMI總變化為-1.4kg/m2（圖2）。

圖1 從隨機(jī)分組到第72周體重減輕至少5%、10%、15%、20%或25%的受試者百分比

圖2 隨機(jī)分組（第0周）至第72周的療效結(jié)果

對(duì)此，肖新華教授強(qiáng)調(diào)：“強(qiáng)化生活方式干預(yù)后使用Tirzepatide減重效果更好，總體而言，87.5%接受Tirzepatide治療的患者體重比隨機(jī)體重多減了5%或更多，Tirzepatide治療組的患者下降幅度可以進(jìn)?步降低20%左右。這些研究結(jié)果表明，超重或肥胖癥患者在接受有監(jiān)督的生活方式干預(yù)后體重減輕了約5%~10%，他們可能通過自我指導(dǎo)的飲食和運(yùn)動(dòng)努力減輕了體重，如果再使用Tirzepatide，他們有望進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)有臨床意義的體重減輕。并且部分使用Tirzepatide的患者減重幅度并不受生活方式干預(yù)影響，仍然可以達(dá)到20%左右?！?/p>

另外，肖新華教授還指出，使用Tirzepatide后，患者可維持生活方式干預(yù)減重效果：“本研究接受Tirzepatide治療的參與者中，有94%維持了80%以上的生活方式干預(yù)減重效果。而在安慰劑組，僅有44%的受試者維持了這一減重效果。Tirzepatide可能從生理上減少能量攝入，比傳統(tǒng)的生活方式干預(yù)使患者更容易、更有效地改變飲食行為。使用Tirzepatide的患者在本研究中觀察到身體機(jī)能得到改善，可能會(huì)使患者更容易參加體育鍛煉，從而進(jìn)一步減少肥胖及并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展?！?/p>

▎心血管獲益：

隨機(jī)分組至第72周，與安慰劑組相比，Tirzepatide最大耐受劑量組在收縮壓（Tirzepatide，-5.1mmHg vs 安慰劑，4.1mmHg；估計(jì)治療差異為-9.2mmHg（95% CI -11.2，-7.2）和舒張壓（Tirzepatide，-3.2mmHg vs 安慰劑，2.3mmHg；預(yù)估治療差異-5.5 mmHg（95% CI -6.9，-4.1）方面的改善更大。

▎安全性：

Tirzepatide治療最常見的不良事件為胃腸道不良事件（惡心、腹瀉和便秘），嚴(yán)重程度大多數(shù)為輕度至中度。這些不良反應(yīng)通常較短暫，主要發(fā)生在劑量遞增期。Tirzepatide組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與安慰劑組相近。研究中未報(bào)告甲狀腺髓樣癌或胰腺癌的病例。

肖新華教授認(rèn)為：“相較于生活方式干預(yù)，藥物治療除減重外還有其他代謝獲益。本研究使用Tirzepatide的受試者血壓等心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)因素得到不同程度的改善。這些改善體現(xiàn)出患者在通過強(qiáng)化生活方式干預(yù)或可能通過自我指導(dǎo)的飲食和活動(dòng)計(jì)劃減輕體重后，使用Tirzepatide治療可能帶來額外益處。這提示，Tirzepatide除了可以顯著改善肥胖患者體重外，還可以改善其心血管危險(xiǎn)因素，從而可能改變患者心血管結(jié)局。”

另外，對(duì)于生活方式持續(xù)干預(yù)組出現(xiàn)的體重反彈，肖新華教授也分享了他的看法：“嚴(yán)格的生活方式大部分人難以長期堅(jiān)持，并且減重幅度有限。若要達(dá)到改善心血管結(jié)局的目的，通常至少需要減重10%以上。生活方式干預(yù)減重后隨機(jī)分組，使用安慰劑的受試者仍然接受生活方式干預(yù)指導(dǎo)，但大部分仍然未能維持減重效果，大部分患者都會(huì)出現(xiàn)體重反彈，因此藥物輔助不可或缺。”

“總之，本研究驗(yàn)證了僅僅使用生活方式干預(yù)的患者，其體重會(huì)在生活方式干預(yù)后逐漸回彈；而使用Tirzepatide強(qiáng)化后，后續(xù)72周內(nèi)，患者的體重仍有明顯降低?！毙ば氯A教授總結(jié)道，“Tirzepatide有望成為超重/肥胖患者體重干預(yù)新的選擇。”

小結(jié)

近十幾年來，全球超重/肥胖的患病率以驚人的速度增長，并呈現(xiàn)快速蔓延趨勢(shì)。生活方式干預(yù)是超重/肥胖治療的重要手段，但臨床上使用生活方式干預(yù)的患者，可能會(huì)出現(xiàn)體重反彈等情況，不利于患者長期控制體重。近期，SURMOUNT-3研究證實(shí)，Tirzepatide可以強(qiáng)化生活方式干預(yù)的結(jié)果，除減重外還有其他代謝獲益，從而減少肥胖相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，成為臨床治療超重/肥胖的新期待。

專家簡介

肖新華 教授

照片已獲專家知情同意

北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科

醫(yī)學(xué)博士 主任醫(yī)師 教授 博士生和博士后導(dǎo)師

中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)專業(yè)委會(huì)主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)常委兼副秘書長，糖尿病營養(yǎng)學(xué)組組長，北京醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)候任主任委員，中國代謝病防治創(chuàng)新聯(lián)盟副理事長，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)副主任委員，北京糖尿病防治協(xié)會(huì)副理事長。榮獲2020年首屆“人民好醫(yī)生-科技創(chuàng)新典范獎(jiǎng)”

參與多部學(xué)術(shù)專著的編寫，《實(shí)用糖尿病治療學(xué)》主編，以第一或通訊作者發(fā)表論文及綜述300余篇，其中發(fā)表在PNAS、Diabetes Care和Metabolism等在內(nèi)的Sci文章120余篇，主持申請(qǐng)多項(xiàng)國家級(jí)科研課題。獲省部級(jí)科技成果獎(jiǎng)5次, 現(xiàn)兼任《中華糖尿病雜志》副總編輯，Diabetes Research and Clinical Practice中文版副主編、Diabetes Metabolism Research and reviewer 、Chinese Medical Journal英文版編委以及《中華老年多器官疾病雜志》、《內(nèi)科急危重雜志》和《國際糖尿病》等雜志編委。同時(shí)任國家科技獎(jiǎng)評(píng)審專家，國家自然基金評(píng)審專家，北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)評(píng)審專家

主要研究方向糖尿病發(fā)病機(jī)制及早期防治，特殊糖代謝異常分子遺傳學(xué)研究

參考文獻(xiàn)：

[1]中國營養(yǎng)學(xué)會(huì)肥胖防控分會(huì), 等. 中華流行病學(xué)雜志,2022,43(5):609-626.

[2]姬秋和, 等. 國際內(nèi)分泌代謝雜志. 2022, 42(1):78-86.

[3]中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)營養(yǎng)與代謝管理分會(huì), 等. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志, 2021, 13(11): 1-53.

[4]Wadden, et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med(2023).

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)”

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