檸檬酸鉀與檸檬酸對磷酸鈣結石形成者尿結石風險的影響

Doizi S, Poindexter JR, Pearle MS, Blanco F, Moe OW, Sakhaee K, Maalouf NM. Impact of Potassium Citrate vs Citric Acid on Urinary Stone Risk in Calcium Phosphate Stone Formers. J Urol. 2018 Dec;200(6):1278-1284. doi: 10.1016/j.juro.2018.07.039. Epub 2018 Jul 20. PMID: 30036516; PMCID: PMC6300162.

沒有藥物被證明可以有效預防磷酸鈣尿結石的復發(fā)。檸檬酸鉀可以通過增強尿中檸檬酸鹽的排泄和降低尿鈣來預防磷酸鈣結石，但它會提高尿液的 pH 值，從而增加磷酸鈣的飽和度并可能抵消有益效果。檸檬酸可能會提高尿液中的檸檬酸鹽，但不會提高 pH 值，因此可能是對抗磷酸鈣結石的有效措施。我們旨在評估這兩種藥物是否可以顯著改變尿液成分并降低磷酸鈣飽和度。

材料和方法：

在一項交叉代謝研究中，在三個為期 1 周的研究階段結束時評估了 13 名沒有高鈣尿癥的復發(fā)性磷酸鈣結石形成者，在此期間他們消耗固定的代謝飲食并服用指定的研究藥物（檸檬酸 30 mEq，每天兩次，鉀檸檬酸鹽 20 mEq 每天兩次，或匹配安慰劑）。收集 24 小時尿液用于尿液化學和磷酸鹽飽和指數(shù)的計算。

結果：

檸檬酸和安慰劑階段的尿液參數(shù)沒有顯著差異。與檸檬酸和安慰劑相比，檸檬酸鉀顯著增加尿液 pH 值、鉀和檸檬酸鹽（p<0.01），并有降低尿鈣的趨勢（p=0.062）。當通過相對過飽和比計算時，檸檬酸鉀增加了透鈣石飽和度，但不通過飽和指數(shù)計算。

結論：

每天 60 毫克當量的檸檬酸不會顯著改變磷酸鈣結石形成者的尿液成分。檸檬酸鉀對磷酸鈣結石復發(fā)的長期影響需要進一步研究。

患者總結：

在本報告中，我們檢查了兩種藥物對形成磷酸鈣尿結石傾向的影響。在評估的劑量下，兩者都沒有顯著改變結石形成風險的替代指標。

關鍵詞：磷酸鈣，尿石癥，檸檬酸鹽，檸檬酸鉀，檸檬酸

介紹

磷酸鈣 (CaP) 尿路結石約占所有分析結石的 15%，盡管近年來其發(fā)病率顯著增加。1 - 3 CaP 和草酸鈣 (CaOx) 結石形成劑 (SFs) 具有幾種常見的代謝風險因素，包括高鈣尿癥（在 60-70% 的 CaP SFs 中發(fā)現(xiàn)）和低檸檬酸尿癥（30-50%）。4 - 5然而，這兩種結石類型之間的顯著區(qū)別是 CaP SF 的尿液 pH 值 (UpH) 顯著升高。4 - 5 UpH 高于 6.0 對于 CaP 結晶至關重要，因為二價磷酸根離子更容易與鈣形成難溶性復合物。

CaP SFs 通常用液體、噻嗪類藥物和飲食蛋白質和鈉限制治療，以通過降低鈣尿和 CaP 過飽和來減少結石復發(fā)。7然而，盡管遵守了這些措施，許多 CaP SF 仍會出現(xiàn)結石復發(fā)。4檸檬酸鉀 (K 3 Cit) 已被證明可預防多種結石類型的復發(fā)，但尚未被專門評估為治療 CaP SFs。8 - 13 K 3 Cit 提供的堿負荷可降低鈣尿，從而減少 CaP 過飽和。14物理化學，K 3提供堿Cit 促進可溶性檸檬酸鈣復合物的形成，并進一步降低尿 CaP 過飽和。15此外，檸檬酸鹽對 CaP 晶體聚集具有直接抑制作用。16然而，K 3 Cit 治療的有益效果可能會被伴隨的 UpH 升高所抵消，這可能會增加 CaP 結石的風險。17同時， 在較高的 UpH 下，除透鈣磷石和羥基磷灰石以外的可溶性磷酸鈣復合物可能會在尿液中形成，這可能會抵消較高 UpH 對 CaP 過飽和的不利影響，并減輕對 CaP SFs 堿治療的安全問題。 另一個針對 CaP 結石的潛在藥理對策是檸檬酸 (H  3  Cit)，它可能會提高尿液中的檸檬酸鹽，但不會提高 pH 值。 20、21 可以想象，攝取H 3 Cit 等中性物質的生理性腎臟反應是尿液中 檸檬酸 銨的排泄。就酸堿平衡而言，檸檬酸的程度可能適中，但足以防止結石。 H 3  Cit 作為對抗 CaP 結石的潛在作用以前沒有被評估過。

在這項研究中，我們檢查了 H 3 Cit 和 K 3 Cit 是否可以降低 CaP 飽和度和 CaP SFs 中復發(fā)性腎結石的風險。

材料與方法

研究參與者

該研究得到了德克薩斯大學西南醫(yī)學中心 (UTSW) 醫(yī)學中心機構審查委員會的批準，所有參與者都提供了知情同意書?；颊邚?UTSW 礦物質代謝和泌尿科診所招募，并在入組前通過 24 小時尿液和空腹血液研究進行篩查。

納入標準：

參與者不分性別，不分種族，年齡≥21歲。CaP 結石的診斷基于 X 射線晶體學確定的最新可用結石成分，其中 CaP 占結石成分的 70% 以上。

排除標準：

尿鈣排泄  男性 300 毫克/天，女性  250 毫克/天（因為 CaP SF 合并高鈣尿癥被納入一項單獨的研究），結石分析中鳥糞石和/或尿酸銨的歷史，復發(fā)性尿路感染，懷孕，改變酸堿平衡的條件，例如慢性腹瀉，肌酐清除率 < 60 mL/min/1.73m 2，用血管緊張素 2 受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、利尿劑、抗酸劑、堿或碳酸酐酶抑制劑治療。

研究協(xié)議

在這項雙盲、安慰劑對照的交叉研究中，每個參與者都在三個階段進行了評估，這些階段的順序是隨機的。三相是安慰劑 (PBO)、檸檬酸 (H 3 Cit) 和檸檬酸鉀 (K 3 Cit)。每個階段的持續(xù)時間為一周，在此期間參與者服用研究藥物，階段之間有一周的沖洗（補充圖 1）。在每個階段的前四天，參與者被要求在家中堅持低鈉飲食，鈣含量約為 800 毫克/天。在每個階段的最后 3 天，參與者被保持在由臨床和轉化研究中心的代謝廚房準備的冷凍代謝飲食中，并提供 55% 的卡路里來自碳水化合物、30% 來自脂肪和 15% 來自蛋白質。飲食無機溶質組合物由每天 800 毫克（20 毫摩爾）鈣、100 毫克當量鈉、800 毫克磷（26 毫摩爾）、50 毫克當量鉀和 2 升蒸餾水組成。在最后兩天的研究期間（第 6-7 天），參與者收集了兩份 24 小時尿液，一份在礦物油下用于測量尿液化學成分和酸堿參數(shù)（碳酸氫鹽、可滴定酸度），另一份用于尿液化學成分和結晶研究。

研究藥物：

參與者在每個一周階段的早餐和晚餐時服用三片：三片 10 mEq 的 H 3 Cit 片劑，在 H 3 Cit階段每天兩次（60 mEq H 3 Cit/天），兩片 10 mEq K 3 Cit 片劑和一片安慰劑在 K 3 Cit 階段每天兩次（40 mEq K 3 Cit/天），在 PBO 階段每天兩次 3 片匹配安慰劑。研究片劑由復方藥房制備，所有片劑的外觀和大小都相似。

研究終點

使用已建立的和先前描述的方法評估尿液分析物。5在第 6 天和第 7 天評估的尿電解質值對每個階段進行平均，并根據(jù)這些參數(shù)計算尿飽和度。Brushite (SI Br ) 的過飽和指數(shù)由 Joint Expert Speciation System (JESS) 軟件 6.5, 22版確定，而相對過飽和比 (RSR Br ) 由 EQUIL2 計算。23 由于 JESS 中包含了 EQUIL2 中未包含的其他可溶性 CaP 復合物，這兩個程序對透鈣石飽和度的估計不同。此外，修改 JESS 程序以在省略磷酸檸檬酸鹽 ( CaCitPO4 ) 4-和磷酸二氫鈣 [Ca 2 H 2 (PO 4 ) 2 ] 復合物，兩種不被 EQUIL2 識別的可溶性 CaP 復合物。19

基于之前用于研究全尿中透鈣磷石結晶的方法，我們評估了透鈣磷石晶體的生長（CG Br，表示將少量透鈣磷石晶體添加到尿液中時透鈣石晶體的生長）。24 , 25磷灰石是羥基磷灰石的前體相，證明其檢查是合理的。在第二次 24 小時尿液收集結束時獲得新鮮等份的全尿。離心尿液，過濾上清液（0.22 μm 過濾器），加入 0.25 mg/mL 透鈣磷石。然后在不斷攪拌下將尿液在 37°C 下孵育 3 小時，每小時檢查一次 UpH，并在實驗期間保持恒定在無效的 UpH 下。3小時后，過濾2mL懸浮液，分析濾液中的鈣和磷酸鹽濃度。鈣磷礦晶種后[Ca]×[P]的減少表示晶體生長，而[Ca]×[P]的增加表示晶體溶解。 我們還測量了作為形成產(chǎn)物 (FP)的尿促進劑和抑制劑對透鈣石結晶的總體活性。FP 代表透鈣磷石的亞穩(wěn)態(tài)極限，即自發(fā)沉淀的開始。FP 是通過將增加量的 Ca 作為氯化鈣添加到一系列等分的尿液中，在恒定的 pH 值（相當于排尿的 UpH）中保持 2 小時，并通過引發(fā)可見的透鈣石沉淀的點來識別。在該點使用 [Ca] 和 [P] 計算的 SI 代表 FP 透鈣石。 25 形成產(chǎn)物比率 (FPR) 計算為沉淀時的活性產(chǎn)物與尿液的活性產(chǎn)物的比率。

統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)均表示為平均值和標準差。為了評估 K 3 Cit 和 H 3 Cit 對結石風險參數(shù)的影響，我們使用重復測量方差分析比較了三個研究階段的結果。當 ANOVA 測試顯示各階段之間存在顯著差異時，進一步進行階段之間的成對比較。所有測試均使用 SAS?（ Windows版本 9.0）以 0.05 顯著性水平進行雙面測試。

結果

人口統(tǒng)計

審查了 286 例 CaP 結石患者的記錄，以確定納入/排除標準。其中，41 人符合納入標準并已聯(lián)系入學。共有 13 名受試者同意參加并被錄取。男2例，女11例，平均年齡41±15歲，BMI為26.7±6.4 kg/m 2。參與者的基線特征列于表格1.

* 1 名患者出現(xiàn)純磷灰石結石，2 名患者出現(xiàn)純羥基磷灰石結石，6 名患者出現(xiàn)混合羥基磷灰石/草酸鈣結石，4 名患者出現(xiàn)混合羥基磷灰石/磷灰石結石。

24 小時尿液參數(shù)和飽和指數(shù)

與安慰劑和 H 3 Cit 相比，K 3 Cit 導致尿鉀、檸檬酸鹽和 pH 值升高（圖 1A-1C,表 2), 和尿銨的下降 (表 2) (p<0.01)。在 K 3 Cit 階段有降低尿鈣的趨勢（K 3 Cit 為 162 ± 99 mg/天，安慰劑為 197 ± 85 mg/天，H 3 Cit 為 184 ± 93 mg/天，p=0.062 ,圖 1D）。與安慰劑相比， H 3 Cit 沒有顯著改變檸檬尿、鈣尿、pH 或銨（圖 1B,1C和表 2）。三個階段之間的尿量、鈉、硫酸鹽或任何剩余的測量尿液參數(shù)沒有顯著差異（表 2）。

圖1。不同研究階段的尿液參數(shù)變化

P：安慰劑；K 3 Cit：檸檬酸鉀；H 3 Cit：檸檬酸 

圖上的 P 值是指跨階段的方差分析。

* 表示 P < 0.005，用于 K 3 Cit 與安慰劑階段和 K 3 Cit 與 H 3 Cit 階段的成對比較

? 表示 P < 0.05 用于 K 3 Cit 與安慰劑階段的成對比較

表 2  24小時尿液生化

安慰劑

檸檬酸鉀

檸檬酸

p值（通過方差分析）

總體積，升/天

1.02±0.44

1.03 ± 0.49

1.04±0.45

0.96

肌酐，毫克/天

1037±231

1013±514

1031±259

0.96

酸堿度

6.05±0.50

6.66 ± 0.59 * , ?

6.07 ± 0.44

0.0001

鈣，毫克/天

197±85

162 ± 99 *

184±93

0.062

檸檬酸鹽，毫克/天

383±293

589 ± 403 * , ?

399±285

0.0009

鉀，mEq/天

33±14

59 ± 28 * , ?

33±14

0.0003

磷，毫克/天

525±175

484±270

495±186

0.73

草酸鹽，毫克/天

15.7±7.8

15.8±8.0

14.3±6.1

0.72

鈉，mEq/天

75±46

64±33

67±30

0.47

鎂，毫克/天

77±26

71 ± 33

77±28

0.55

可滴定酸度，mEq/天

26.2±22.1

23.9 ± 21.6

23.8±14.8

0.90

銨，mEq/天

27.6±8.6

16.2 ± 9.0 * , ?

26.4±9.1

< 0.0001

硫酸鹽，毫摩爾/天

14.5±4.8

15.5±7.4

14.9±5.6

0.81

*通過成對比較檸檬酸鉀與安慰劑相的統(tǒng)計顯著性 (p < 0.05)?通過成對比較檸檬酸鉀與檸檬酸相的統(tǒng)計顯著性 (p < 0.05)通過 EQUIL2 計算出的作為 RSR Br的透鈣石飽和度顯著高于 K 3 Cit 與 H 3 Cit（p<0.05），H 3 Cit 和安慰劑之間的 RSR Br沒有差異（圖 2A）。另一方面，當由 JESS 計算為 SI Br時，K 3 Cit 有降低透鈣石飽和度的趨勢。當 JESS 中省略兩種磷酸鈣復合物磷酸檸檬酸鈣和磷酸二氫鈣時，飽和模式變得與 RSR Br相似 （圖 2A 和 2B）。

圖 2。根據(jù)研究階段尿飽和度參數(shù)的變化。

P：安慰劑；K 3 Cit：檸檬酸鉀；H 3 Cit：檸檬酸

圖上的 P 值是指跨階段的方差分析。? 表示 P < 0.05 用于 K 3 Cit 與 H 3 Cit 相的成對比較

結晶研究

在安慰劑、K 3 Cit 和 H 3 Cit 相之間添加 0.25 mg/mL 透鈣磷石后 3 小時，CG Br沒有顯著差異（圖 3A）。在測試透鈣磷石形成產(chǎn)物的實驗中，與安慰劑和 H 3 Cit 相比，K 3 Cit 沉淀點的鈣濃度顯著降低，p=0.035（圖 3B）。FPR Br在三個階段之間沒有顯著差異（圖 3C）。

圖 3。根據(jù)研究階段尿結晶參數(shù)的變化。

P：安慰劑；K 3 Cit：檸檬酸鉀；H 3 Cit：檸檬酸

圖上的 P 值是指跨階段的方差分析。? 表示 P < 0.05 用于 K 3 Cit 與安慰劑和 H 3 Cit 相的成對比較

討論

這是第一項確定 H 3 Cit 或 K 3 Cit 是否可以降低 CaP 飽和度以及可能降低 CaP 結石復發(fā)風險的代謝研究。使用交叉設計，我們比較了 H 3 Cit 和 K 3 Cit 與安慰劑對食用受控代謝飲食的正常尿鈣 CaP SFs 尿結石風險因素的影響。我們發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，H 3 Cit 沒有顯著改變尿檸檬酸鹽、其他尿參數(shù)或透鈣石飽和度和結晶。另一方面，K 3 Cit 顯著增加檸檬酸和UpH，并略微降低鈣尿。使用 K 3時，相對于透鈣磷石的尿液飽和度更高當估計為 RSR Br （由 EQUIL2）時， Cit 與 H 3 Cit 相比，而當評估為 SI Br（由 JESS）時，它往往較低。這種差異主要是因為 JESS 中包含了兩種不包含在 EQUIL2 中的可溶性磷酸鈣復合物。在對代謝研究期間收集的尿液進行的結晶實驗中，沒有發(fā)現(xiàn) CG Br或 FPR Br的差異。在之前的體外研究中，尿檸檬酸鹽被證明與尿鈣形成可溶性復合物，防止 CaP 沉淀，從而可能減少結石形成。24一項隨機安慰劑對照試驗報告稱，檸檬酸鉀可通過增加檸檬酸尿和減少鈣尿的雙重機制減少 CaOx 和混合 CaOx/CaP 結石形成劑的結石復發(fā)。11 此外，在前瞻性觀察研究中，K 3 Cit 顯著降低了不完全遠端腎小管酸中毒 (dRTA) 和髓質海綿腎患者的結石復發(fā)，這兩種情況經(jīng)常出現(xiàn) CaP 結石。9 , 26盡管有這些觀察結果，但尚未專門研究檸檬酸鹽在預防 CaP 結石復發(fā)中的作用。在我們目前的研究中，K 3 Cit 顯著增加了 UpH 和檸檬尿，并減少了尿銨，正如堿負荷所預期的那樣（圖1）。然而，它略微降低了鈣尿，這與給予堿的不完全 dRTA 患者的顯著尿鈣減少形成對比。9當估計為 RSR 時，使用 K 3 Cit 的 透磷石飽和度較高，但在評估為 SI 時趨于較低，因為 JESS 中包含額外的可溶性 CaP 復合物 (圖 2）。根據(jù)之前的體外研究，發(fā)現(xiàn) SI Br比 RSR Br更接近經(jīng)驗測量的透鈣磷石飽和度，19 K 3 Cit 可以降低透鈣石飽和度是合理的。在我們在 voided UpH 進行的結晶研究中，K 3 Cit 對 CG Br沒有顯著影響，盡管亞穩(wěn)定性研究顯示，與 H 3 Cit 和安慰劑相比，在較低鈣濃度下沉淀以及使用 K 3 Cit的 FPR 較低的刷石的趨勢（圖 3）。在最近的一份報告中，K 3 Cit 在遺傳性高鈣尿結石形成大鼠中增加了檸檬酸尿和 UpH 并降低了鈣尿，27與我們的發(fā)現(xiàn)相似。此外，通過 EQUIL2 (RSR) 測量的 CaP 過飽和度在使用 K 3 Cit 時高于對照。K 3 Cit 處理的動物和對照動物都具有相似數(shù)量的僅 CaP 結石，這表明在預防 CaP 結石形成方面沒有有益效果。K 3 Cit 對臨床 CaP 結石事件和進展的長期影響仍有待人類確定。

與提供堿負荷并提高 UpH 的K 3 Cit 不同，H 3 Cit 不會改變酸堿平衡，也不應改變 UpH。以前發(fā)現(xiàn)單劑量 H 3 Cit 在健康的非結石形成志愿者中適度和短暫地提高檸檬酸尿。20然而，目前的研究發(fā)現(xiàn) H 3 Cit 與安慰劑相比對 24 小時尿液參數(shù)和結晶研究沒有顯著影響。當前結果與先前報道的 H 3 Cit 枸櫞酸作用之間的差異可能與研究的患者群體（CaP SFs 與非結石形成者）、隨訪時間和/或使用的劑量（60 mEq /24 小時與 40 mEq/4 小時）。缺乏檸檬酸與 H3 Cit 攝入可能是由于口服攝入的 H 3 Cit 在到達體循環(huán)之前在肝臟中的代謝，對檸檬尿沒有顯著影響。與我們的結果相關的臨床結果是橙汁與檸檬汁/檸檬水對尿液檸檬酸鹽和 pH 值的不同影響：先前的一項研究發(fā)現(xiàn)，盡管檸檬酸鹽含量相同，但通過施用橙汁而不是檸檬水可以提供堿負荷。28這些先前的結果歸因于橙汁與檸檬水中伴隨的陽離子（鉀與氫，相當于提供 K 3 Cit 與 H 3 Cit），28我們的研究結果強調(diào)了這一發(fā)現(xiàn)。我們的研究有一些局限性。納入的患者數(shù)量相對較少，部分原因是限制性納入標準。我們沒有研究可能從噻嗪類預防結石中受益的高鈣尿 CaP SF。參與者被保持在代謝飲食中，這可能無法反映他們形成 CapP 結石的環(huán)境。然而，這種飲食控制了可能影響階段之間比較的飲食變化。此外，我們測量了飽和指數(shù)和結晶指數(shù)作為結石形成的替代指標。然而，已經(jīng)表明計算出的尿飽和指數(shù)與結石形成有關，而飽和度的降低與較低的結石形成有關。29最后，在排尿的膀胱尿中進行了結晶研究，這可能不代表發(fā)生 CG 和聚集的腎單位部位的泌尿環(huán)境。

結論

總體而言，我們的研究結果表明，在 CaP SFs 中，檸檬酸和安慰劑在與預防 CaP 結石相關的尿液化學和物理化學方面沒有顯著差異。K 3 Cit 對 CaP SFs 結石復發(fā)的總體影響需要進一步研究，因為它對尿飽和度的不同影響以及在結晶參數(shù)方面缺乏明確的益處。

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