肥胖不僅是外貌的一種體現(xiàn)，更是一種可導(dǎo)致高血壓、糖尿病、心血管疾病等的代謝性疾病。肥胖還與關(guān)節(jié)炎、癌癥之間也存在顯著的相關(guān)性。最近的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，肥胖是繼吸煙、飲酒之后癌癥的最大誘因。長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直在努力探索肥胖的治療方案。近日，哥倫比亞大學(xué)強(qiáng)力教授團(tuán)隊(duì)和Kam W. Leong教授團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)表了“正電荷定向減肥”的新發(fā)現(xiàn)。研究人員發(fā)現(xiàn)正電荷樹(shù)枝狀大分子聚酰胺胺（PAMAM G3，P-G3）能實(shí)現(xiàn)對(duì)脂肪組織的定點(diǎn)靶向，而且對(duì)脂肪細(xì)胞進(jìn)行重新編程，從而獲得更小更加健康的“小矮人”脂肪細(xì)胞。這一全新的治療策略有望實(shí)現(xiàn)人們夢(mèng)寐以求的“想瘦哪兒就瘦哪兒”。

相關(guān)研究成果以“Selective targeting of visceral adiposity by polycation nanomedicine”和“Polycationic PAMAM ameliorates obesity-associated chronic inflammation and focal adiposity”為題，分別于2022年12月1日和2022年11月28日發(fā)表在Nature Nanotechnology和Biomaterials期刊上。

脂肪組織在體內(nèi)呈現(xiàn)區(qū)域分布的特點(diǎn)。按分布來(lái)劃分，人體主要的兩大脂肪組織為：圍繞胃、腸等腹腔內(nèi)器官的內(nèi)臟脂肪組織，以及分布于淺表的皮下脂肪組織。常見(jiàn)的“啤酒肚”就是內(nèi)臟脂肪組織過(guò)多的表現(xiàn)，而雙下巴、手臂“拜拜肉”則是皮下脂肪過(guò)多的表現(xiàn)。目前臨床使用的藥物減肥和飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)都是全身性的，還沒(méi)有針對(duì)內(nèi)臟型肥胖的治療方法。而針對(duì)皮下脂肪的治療，如吸脂術(shù)和急性冷凍，則是屬于有破壞性的物理減肥，存在相當(dāng)高的安全風(fēng)險(xiǎn)和長(zhǎng)期隱患。因此，安全有效并且能定向的減肥方法是一個(gè)迫切需要，也是減肥的理想目標(biāo)。

脂肪組織中容納和支撐脂肪細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)含有大量負(fù)電荷成分。雙方團(tuán)隊(duì)研討后猜測(cè)這種負(fù)電基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)有可能如高速公路系統(tǒng)，能夠富集并把正電分子快速送抵脂肪細(xì)胞。為了驗(yàn)證這一猜想，研究人員將帶正電的P-G3腹腔注射到肥胖小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn) P-G3 迅速富集到內(nèi)臟脂肪組織內(nèi)，遠(yuǎn)超過(guò)在其他組織內(nèi)的水平。研究人員進(jìn)一步通過(guò)改變陽(yáng)離子聚合物的電荷和結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)正電荷是靶向脂肪組織的關(guān)鍵因素。與P-G3結(jié)構(gòu)類似的負(fù)電聚合物則完全失去了對(duì)脂肪組織的靶向性。至此，研究團(tuán)隊(duì)找到了靶向脂肪細(xì)胞的鑰匙——正電荷。

圖1：a，陽(yáng)離子聚合物對(duì)脂肪組織有分布傾向性；b，小鼠腹腔注射第 3 代PAMAM陽(yáng)離子聚合物（P-G3）后其在體內(nèi)各器官分布示意圖。

研究人員接下來(lái)出乎意料地發(fā)現(xiàn)正電荷P-G3具有很強(qiáng)的減肥效果。利用肥胖小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)P-G3既能預(yù)防肥胖發(fā)生，又能治療已有肥胖。這主要?dú)w因于內(nèi)臟脂肪組織的顯著減少（50% －70%）。同時(shí)，P-G3處理小鼠的相關(guān)代謝功能也明顯改善，包括胰島素敏感性、葡萄糖代謝、脂代謝、全身能量代謝、慢性炎癥等。因此，P-G3可以提供一種健康的減肥方法。

深入到細(xì)胞水平，成熟的脂肪細(xì)胞由前體脂肪細(xì)胞分化而來(lái)，分化后的脂肪細(xì)胞進(jìn)一步合成、并儲(chǔ)存甘油三酯等脂質(zhì)成分，在機(jī)體需要時(shí)釋放出來(lái)滿足能量需求。令人吃驚的是，P-G3不僅沒(méi)有抑制脂肪細(xì)胞生成，反而促進(jìn)了前體脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化，而且普遍性地抑制了參與脂質(zhì)合成和存儲(chǔ)的基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，實(shí)現(xiàn)了脂肪細(xì)胞分化和其標(biāo)志性脂肪合成存儲(chǔ)功能的解耦聯(lián)。P-G3是通過(guò)調(diào)節(jié)NAD+以及mTOR等營(yíng)養(yǎng)感知信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)這一解耦聯(lián)的。P-G3這個(gè)獨(dú)特的功能可以讓新生脂肪細(xì)胞不能長(zhǎng)大，也可以讓現(xiàn)有的肥大脂肪細(xì)胞變小。這些又小又健康的“小矮人”脂肪細(xì)胞往往在嬰幼兒和運(yùn)動(dòng)員中常見(jiàn)。在人源脂肪細(xì)胞和脂肪組織中，P-G3也表現(xiàn)出了相同的解耦聯(lián)功能。這一發(fā)現(xiàn)為P-G3的臨床轉(zhuǎn)化提供了重要的依據(jù)。

圖2：P-G3將脂肪細(xì)胞的生成過(guò)程和脂質(zhì)合成存儲(chǔ)這一脂肪細(xì)胞標(biāo)志性功能解耦的模式圖。

研究人員對(duì)P-G3展開(kāi)了進(jìn)一步優(yōu)化來(lái)提高應(yīng)用性。一方面，在P-G3末端共價(jià)結(jié)合疏水膽固醇基團(tuán)，從而讓它自組裝形成P-G3為殼、膽固醇鏈為核心的兩親性陽(yáng)離子納米顆粒。該納米顆粒不僅保留了減肥的效果，而且對(duì)內(nèi)臟脂肪的靶向性更強(qiáng)，也具有更好的載藥能力。另一方面，利用臨床常用的人血清白蛋白（HSA）為負(fù)載，構(gòu)建HSA-PG3緩釋納米材料。該材料表現(xiàn)出很好的安全性和精準(zhǔn)的皮下脂肪定位性。皮下脂肪局部注射HSA-PG3可以非常有效地減少局部脂肪。這一局部減肥效果是以局部脂肪組織健康重構(gòu)為基礎(chǔ)，而非破壞脂肪組織獲得的。

圖3：A, 皮下脂肪局部注射HSA-PG3精準(zhǔn)定位于皮下脂肪。B, 皮下脂肪局部注射HSA-PG3有效地減少局部脂肪。

強(qiáng)力教授和Kam W. Leong教授團(tuán)隊(duì)的開(kāi)創(chuàng)性研究工作不僅為靶向脂肪組織提供了新的方案，而且為將正電荷高分子材料和以正電荷為載體的納米藥用于治療肥胖和其他代謝性疾病開(kāi)辟了新的方向。

在這兩項(xiàng)“姊妹”研究中，萬(wàn)錢芬、黃保丁和李天予博士做出了關(guān)鍵的貢獻(xiàn)，并列為論文的第一作者。通訊作者是強(qiáng)力教授和Kam W. Leong教授。（來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)）

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41565-022-01249-3

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121850

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