1、合成過(guò)程

不同的組織細(xì)胞具有不同的生理功能，是因?yàn)樗鼈儽磉_(dá)不同的基因，產(chǎn)生具有特殊功能的蛋白質(zhì)，參與蛋白質(zhì)生物合成的成份至少有200種，其主要體第主要由mRNA、tRNA、核糖核蛋白體以及有關(guān)的酶和蛋白質(zhì)因子共同組成原核生物與真核生物的蛋白質(zhì)合成過(guò)程中有很多的區(qū)別，真核生物此過(guò)程更復(fù)雜，下面著重介紹原核生物蛋白質(zhì)合成的過(guò)程，并指出真核生物與其不同這處。蛋白質(zhì)生物合成可分為五個(gè)階段，氨基酸的活化、多肽鏈合成的起始、肽鏈的延長(zhǎng)、肽鏈的終止和釋放、蛋白質(zhì)合成后的加工修飾。

2、氨基酸

在進(jìn)行合成多肽鏈之前,必須先經(jīng)過(guò)活化,然后再與其特異的tRNA結(jié)合,帶到mRNA相應(yīng)的位置上,這個(gè)過(guò)程靠

tRNA合成酶催化,此酶催化特定的氨基酸與特異的tRNA相結(jié)合,生成各種氨基酰tRNA.每種氨基酸都靠其特有合成酶催化,使之和相對(duì)應(yīng)的tRNA結(jié)合,在氨基酰tRNA合成酶催化下,利用ATP供蛋白質(zhì)合成能,在氨基酸羧基上進(jìn)行活化,形成氨基酰-AMP,再與氨基酰tRNA合成酶結(jié)合形成三聯(lián)復(fù)合物,此復(fù)合物再與特異的tRNA作用,將氨基酰轉(zhuǎn)移到tRNA的氨基酸臂(即3'-末端CCA-OH)上(圖1)。原核細(xì)胞中起始氨基酸活化后，還要甲?；?，形成甲酰蛋氨酸t(yī)RNA，由N10甲酰四氫葉酸提供甲?；６婧思?xì)胞沒有此過(guò)程。前面講過(guò)運(yùn)載同一種氨基酸的一組不同tRNA稱為同功tRNA。一組同功tRNA由同一種氨?；鵷RNA合成酶催化。氨基酰tRNA合成酶對(duì)tRNA和氨基酸兩者具有專一性，它對(duì)氨基酸的識(shí)別特異性很高，而對(duì)tRNA識(shí)別的特異性較低。氨基酰tRNA合成酶是如何選擇正確的氨基酸和tRNA呢?按照一般原理，酶和底物的正確結(jié)合是由二者相嵌的幾何形狀所決定的，只有適合的氨基酸和適合的tRNA進(jìn)入合成酶的相應(yīng)位點(diǎn)，才能合成正確的氨?；鵷RNA?，F(xiàn)在已經(jīng)知道合成酶與L形tRNA的內(nèi)側(cè)面結(jié)合，結(jié)合點(diǎn)包括接近臂，DHU臂和反密碼子臂(圖2)。氨基酰-tRNA合成酶與tRNA的相互作用，可見氨酸接受柄、乍看起來(lái)，反密碼子似乎應(yīng)該與氨基酸的正確負(fù)載有關(guān)，對(duì)于某些tRNA也確實(shí)如此，然而對(duì)于大多數(shù)tRNA來(lái)說(shuō)，情況并非如此，人們?cè)缇椭?，?dāng)某些tRNA上的反密碼子突變后，但它們所攜帶的氨工酸卻沒有改變。1988年，候稚明和Schimmel的實(shí)驗(yàn)證明丙氨酸t(yī)RNA酸分子的氨基酸臂上G3：U70這兩個(gè)堿基發(fā)生突變時(shí)則影響到丙氨酰tRNA合成酶的正確識(shí)別，說(shuō)明G3：U70是丙氨酸t(yī)RNA分子決定其本質(zhì)的主要因素。tRNA分子上決定其攜帶氨基酸的區(qū)域叫做副密碼子。一種氨基酰tRNA合成酶可以識(shí)別以一組同功tRNA，這說(shuō)明它們具有共同特征。例如三種丙氨酸t(yī)RNA(tRNAAlm/CUA,tRNAAim/GGC,tRNAAin/UGC都具有G3：U70副密碼子。)但沒有充分的證據(jù)說(shuō)明其它氨基酰tRNA合成酶也識(shí)別同功tRNA組中相同的副密碼子。另外副密碼子也沒有固定的位置，也可能并不止一個(gè)堿基對(duì)。

3、多肽鏈合成

核蛋白體大小亞基，mRNA起始tRNA和起始因子共同參與肽鏈合成的起始。1、大腸桿菌細(xì)胞翻譯起始復(fù)合物形成的過(guò)程：1)核糖體30S小亞基附著于mRNA起始信號(hào)部位：原核生物中每一個(gè)mRNA都具有其核糖體結(jié)合位點(diǎn)，它是位于AUG上游8-13個(gè)核苷酸處的一個(gè)短片段叫做SD序列。這段序列正好與30S小亞基中的16S rRNA3’端一部分序列互補(bǔ)，因此SD序列也叫做核糖體結(jié)合序列，這種互補(bǔ)就意味著核糖體能選擇mRNA上AUG的正確位置來(lái)起始肽鏈的合成，該結(jié)合反應(yīng)由起始因子3(IF-3)介導(dǎo)，另外IF-1促進(jìn)IF-3與小亞基的結(jié)合，故先形成IF3-30S亞基-mRNA三元復(fù)合物。(2)30S前起始復(fù)合物的形成：在起始因子2作用下，甲酰蛋氨酰起 始tRNA與mRNA分子中的AUG相結(jié)合，即密碼子與反密碼子配對(duì)，同時(shí)IF3從三元復(fù)合物中脫落，形成30S前起始復(fù)合物，即IF2-3S亞基-mRNA-fMet-tRNAfmet復(fù)合物，此步需要G蛋白質(zhì)合成TP和Mg2+參與。(3)70S起始復(fù)合物的形成：50S亞基上述的30S前起始復(fù)合物結(jié)合，同時(shí)IF2脫落，形成70S起始復(fù)合物，即30S亞基-mRNA-50S亞基-mRNA-fMet-tRNAfmet復(fù)合物。此時(shí)fMet-tRNAfmet占據(jù)著50S亞基的肽酰位。而A位則空著有待于對(duì)應(yīng)mRNA中第二個(gè)密碼的相應(yīng)氨基酰tRNA進(jìn)入，從而進(jìn)入延長(zhǎng)階段，以上過(guò)程見圖3和圖4。2、真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的起始真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成起始復(fù)合物的形成中需要更多的起始因子參與，因此起始過(guò)程也更復(fù)雜。(1)需要特異的起始tRNA即，-tRNAfmet，并且不需要N端甲?；Ｒ寻l(fā)現(xiàn)的真核起始因子有近10種(eukaryote Initiation factor,eIF)(2)起始復(fù)合物形成在mRNA5’端AUG上游的帽子結(jié)構(gòu)，(除某些病毒mRNA外)(3)ATP水解為ADP供給mRNA結(jié)合所需要的能量。真核細(xì)胞起始復(fù)合物的形成過(guò)程是：翻譯起始也是由eIF-3結(jié)合在40S小亞基上而促進(jìn)80S核糖體解離出60S大亞基開始，同時(shí)eIF-2在輔eIF-2作用下，與Met-tRNAfmet及GTP結(jié)合，再通過(guò)eIF-3及eIF-4C的作用，先結(jié)合到40S小亞基，然后再與mRNA結(jié)合。mRNA結(jié)合到40S小亞基時(shí)，除了eIF-3參加外，還需要eIF-1、eIF-4A及eIF-4B并由ATP小解為ADP及Pi來(lái)供能，通過(guò)帽結(jié)合因子與mRNA的帽結(jié)合而轉(zhuǎn)移到小亞基上。但是在mRNA5’端并未發(fā)現(xiàn)能與小亞基18SRNA配對(duì)的S-D序列。目前認(rèn)為通過(guò)帽結(jié)合后，mRNA在小亞基上向下游移動(dòng)而進(jìn)行掃描，可使mRNA上的起始密碼AUG在Met-tRNAfmet的反密碼位置固定下來(lái)，進(jìn)行翻譯起始。

4、肽鏈的延長(zhǎng)、終止和釋放

多肽鏈的延長(zhǎng)在多肽鏈上每增加一個(gè)氨基酸都需要經(jīng)過(guò)進(jìn)位，轉(zhuǎn)肽和移位三個(gè)步驟。(1)為密碼子所特定的氨基酸t(yī)RNA結(jié)合到核蛋白體的A位，稱為進(jìn)位。氨基酰tRNA在進(jìn)位前需要有三種延長(zhǎng)因子的作用，即，熱不穩(wěn)定的E(Unstable temperature,EF)EF-Tu,熱穩(wěn)定的EF(stable temperature EF,EF-Ts)以及依賴GTP的轉(zhuǎn)位因子。EF-Tu首先與GTP結(jié)合，然后再與氨基酰tRNA結(jié)合成三元復(fù)合物，這樣的三元復(fù)合物才能進(jìn)入A位。此時(shí)GTP水解成GDP，EF-Tu和GDP與結(jié)合在A位上的氨基酰tRNA分離。

5、多肽鏈合成后的加工修飾

1.一級(jí)結(jié)構(gòu)的加工修飾：

⑴N端甲酰蛋氨酸或蛋氨酸的切除：N端甲酰蛋氨酸是多肽鏈合成的起始氨基酸，必須在多肽鏈折迭成一定的空間結(jié)構(gòu)之前被切除。其過(guò)程是：① 去甲?；?② 去蛋氨?；?。

⑵氨基酸的修飾：由專一性的酶催化進(jìn)行修飾，包括糖基化、羥基化、磷酸化、甲酰化等。

⑶二硫鍵的形成：由專一性的氧化酶催化，將-SH氧化為-S-S-。

⑷肽段的切除：由專一性的蛋白酶催化，將部分肽段切除。

2.高級(jí)結(jié)構(gòu)的形成：

⑴構(gòu)象的形成：在分子內(nèi)伴侶、輔助酶及分子伴侶的協(xié)助下，形成特定的空間構(gòu)象。

⑵亞基的聚合。 ⑶輔基的連接。

3.靶向輸送：蛋白質(zhì)合成后，定向地被輸送到其執(zhí)行功能的場(chǎng)所稱為靶向輸送。大多數(shù)情況下，被輸送的蛋白質(zhì)分子需穿過(guò)膜性結(jié)構(gòu)，才能到達(dá)特定的地點(diǎn)。因此，在這些蛋白質(zhì)分子的氨基端，一般都帶有一段疏水的肽段，稱為信號(hào)肽。分泌型蛋白質(zhì)的定向輸送，就是靠信號(hào)肽與胞漿中的信號(hào)肽識(shí)別粒子(SRP)識(shí)別并特異結(jié)合，然后再通過(guò)SRP與膜上的對(duì)接蛋白(DP)識(shí)別并結(jié)合后，將所攜帶的蛋白質(zhì)送出細(xì)胞。

信號(hào)肽假說(shuō)：信號(hào)肽位于新合成的分泌蛋白N端。對(duì)分泌蛋白的靶向運(yùn)輸起決定作用。①細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)肽識(shí)別顆粒(SRP)識(shí)別信號(hào)肽，使肽鏈合成暫時(shí)停止，SRP引導(dǎo)核蛋白體結(jié)合粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜;②SRP識(shí)別、結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的對(duì)接蛋白,水解GTP使SRP分離，多肽鏈繼續(xù)延長(zhǎng);③信號(hào)肽引導(dǎo)延長(zhǎng)多肽進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔后，經(jīng)信號(hào)肽酶切除。分泌蛋白在高爾基體包裝成分泌顆粒出胞。

8、相關(guān)醫(yī)生

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