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專訪普沐生物創(chuàng)始人湯楠：從北生所孕育而出，基礎(chǔ)科研如何帶動產(chǎn)

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月12日 13:02

在北京生命科學(xué)研究所官方網(wǎng)站，所內(nèi)動態(tài)欄的視頻展示了湯楠博士團隊在特發(fā)性肺纖維化（IPF）領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)。

2019年，湯楠博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊在Cell雜志在線發(fā)表研究論文，不僅建立了世界上首個完全模擬人類病程的小鼠模型，還基于此模型揭示了IPF發(fā)病的全新機制，是IPF研究與治療史上具有里程碑意義的標志性工作。

發(fā)布這一重磅研究前，湯楠已經(jīng)在北生所擔(dān)任了7年研究員，在這片鼓勵科學(xué)家追求學(xué)術(shù)上的原創(chuàng)性與創(chuàng)新性，倡導(dǎo)“只引領(lǐng)，不跟隨”的科研圣土上，湯楠得以在自己最感興趣的肺發(fā)育和肺再生領(lǐng)域大展拳腳，也為普沐生物的誕生奠定了堅實的科學(xué)基礎(chǔ)。

如今，普沐生物已成立2年，作為北生所孵化培育的創(chuàng)新型醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)，致力于開發(fā)肺臟疾病和器官纖維化的創(chuàng)新療法。

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01 普沐生物誕生背后

追求學(xué)術(shù)的道路上，湯楠一直遵循著內(nèi)心對科學(xué)的好奇與熱愛。

湯楠本科階段學(xué)習(xí)的是臨床醫(yī)學(xué)，畢業(yè)后在西安交大一附院內(nèi)科做了4年的臨床醫(yī)生，這段經(jīng)歷至今對她的研究頗有助益。在學(xué)醫(yī)期間，湯楠就對基礎(chǔ)科研產(chǎn)生了濃厚的興趣，并立志擁有一間屬于自己的獨立實驗室，去探索大量未知的科學(xué)問題。

基于對基礎(chǔ)科研濃厚的興趣，湯楠選擇赴美深造，在加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）跟隨Randall Johnson博士攻讀博士學(xué)位，從事血管發(fā)生和腫瘤血管的研究工作。

在UCSD讀博期間，器官再生領(lǐng)域引起了湯楠的注意，由于博士課題研究與血管相關(guān)，她心中產(chǎn)生了一個疑問：做出實體器官只是再生醫(yī)學(xué)的第一步，但是滋養(yǎng)器官發(fā)育與正常運轉(zhuǎn)的血管，又將如何實現(xiàn)再造呢？帶著這樣的疑問，湯楠在深思熟慮之后，選擇了用肺臟來支持自己的研究，由此，踏入了肺發(fā)育和再生領(lǐng)域研究的大門。

研究肺發(fā)育，湯楠選擇在加州大學(xué)舊金山分校師從Gail Martin做博士后。Gail Martin是胚胎干細胞領(lǐng)域的泰斗人物，她為湯楠在肺再生方面的科研提供了諸多支持，也讓她對肺部發(fā)育有了更深刻的理解。

2012年，對于肺部研究是具有劃時代意義的一年。當(dāng)年7月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（ NEJM ）刊發(fā)了一篇論文：英國一名患有肺癌的女性，在手術(shù)切除一側(cè)肺葉后15年期間，研究者采用各種影像手段觀察她另一側(cè)肺葉的肺泡，發(fā)現(xiàn)另一側(cè)肺葉中肺泡數(shù)目增加了64%，肺功能也顯著增強。

這一病例的出現(xiàn)，在肺研究領(lǐng)域引發(fā)了巨大轟動。在這之前，醫(yī)學(xué)界普遍認為人的肺泡是無法再生的。但對于湯楠而言，結(jié)論在她的意料之中。在過去的實驗觀察中，老鼠、犬的肺再生早已司空見慣，只是它們總被視為對人類醫(yī)學(xué)“沒有意義的研究”。

如今，她看到了這項工作的意義所在，也明確了自己的研究方向，那就是：人的肺葉被部分切除后，能夠?qū)崿F(xiàn)肺再生的原因究竟是什么？

正是在這一年，做完博士后研究的湯楠告別美國加州大學(xué)舊金山分校，回國加入北生所，正式開啟了針對肺泡再生的研究，正是這項研究，孕育了普沐生物的誕生。

02 建立全球首個特發(fā)性肺纖維化（IPF）小鼠模型

在北生所的研究團隊建立之初，湯楠決定建立類似于人肺切除后肺再生的小鼠模型，用于探究肺再生的機制。這一過程中，她與團隊了解了肺泡干細胞的來源和其再生的機制，明確了Ⅰ型肺泡上皮細胞（AT1）與Ⅱ型肺泡細胞（AT2）的區(qū)別，以及AT2作為肺泡干細胞在再生分化過程中必要的信號通路。

在對肺泡再生有了進一步了解后，湯楠想通過阻斷肺損傷后肺泡再生，來觀察是否會發(fā)生一些肺部疾病的表現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)細胞周期調(diào)控蛋白Cdc42在肺泡再生過程中發(fā)揮了重要作用。Cdc42基因缺失的肺泡干細胞，在肺損傷后無法完成向AT1細胞的分化。但當(dāng)他們敲除了基因Cdc42后，卻發(fā)生了意想不到的事情：本以為小鼠肺部會出現(xiàn)類似肺氣腫的表型，卻出現(xiàn)了特發(fā)性肺纖維化（IPF）的表型。

在肺纖維化領(lǐng)域，傳統(tǒng)上應(yīng)用的小鼠模型是博來霉素模型。這一模型需要讓小鼠吸入博來霉素，引發(fā)肺部劇烈免疫反應(yīng)從而發(fā)生肺纖維化。但是，博來霉素模型并不能代表完全意義上的IPF模型。在湯楠的研究結(jié)果出來之前，她經(jīng)常會聽到業(yè)內(nèi)同仁們抱怨博來霉素模型的缺陷。

首先，博來霉素模型具有強免疫性，將博來霉素打入氣管引發(fā)的是大量細胞的不正常死亡，通過激活一系列淋巴細胞和巨噬細胞、單核細胞的浸潤，釋放大量細胞因子，從而導(dǎo)致肺部纖維化，其發(fā)病機理與IPF 有很大區(qū)別，也不具備IPF從邊緣發(fā)病，逐漸向肺部中心侵入的模式；其次，IPF 早期病理診斷時，會有特殊的病理學(xué)變化，但是博來霉素模型并不具備；此外，人類IPF的確診后中位生存時間在2到4年，一旦開始發(fā)作，病程會迅速進展，肺部纖維化不斷加重。但博來霉素模型在第 21 天就會達到纖維化的高峰，隨后肺部纖維化會消退自愈，與人類病程不符。

雖然發(fā)現(xiàn)了新的IPF小鼠模型構(gòu)建方法，但仍然需要經(jīng)過科學(xué)的驗證加以完善。湯楠和她的團隊，花了數(shù)年時間，通過與臨床醫(yī)生、病理學(xué)專家共同討論比對發(fā)病機制，利用單細胞測序手段進行小鼠模型AT2細胞與IPF患者AT2細胞的數(shù)據(jù)對比，最終確認并建立了真正意義上的IPF小鼠模型。

湯楠仍然記得，“當(dāng)時我的學(xué)生還羅列了IPF小鼠AT2細胞和IPF患者AT2細胞所有上調(diào)因素的詳細對比圖片，看到如此高的相似性時，真的非常激動?！?/p>

這一學(xué)術(shù)成果，是對肺部領(lǐng)域沒有IPF動物模型的突破，也成為了激發(fā)整個領(lǐng)域開展進一步研究的強心劑。

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▲圖 | 普沐IPF小鼠模型的自發(fā)漸進式肺部纖維化與IPF病人的病程進展高度相似（來源：Wu et al., Cell, 2020; 普沐生物）

03 針對IPF開發(fā)First-in-Class創(chuàng)新藥

開發(fā)出IPF小鼠模型只是第一步，基于這一模型，湯楠與團隊對于IPF的發(fā)病機制進行了更深入的研究，希望能夠針對這一疾病，開發(fā)出更有效的治療藥物。

在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面經(jīng)驗豐富的湯楠，決定成立普沐生物，開啟新藥研發(fā)之路。

IPF被稱為“不是癌癥的癌癥”，患者確診后的中位生存時間為2~4年，約80%的患者從確診到死亡不超過5年，五年生存率僅高于胰腺癌和肺癌。在全球范圍內(nèi)，該疾病的發(fā)病率越來越高，世界IPF聯(lián)合協(xié)會統(tǒng)計，已有大約320萬人患IPF，每年新增122萬病例。

迄今為止，尚無任何療法可有效阻止 IPF 疾病進展或延長患者壽命。

隨著疾病的繼續(xù)進展，可以考慮為合適的候選者進行肺移植。然而，肺移植后的 5 年生存率只有 47% ~ 53%，此外，許多因素限制肺移植的可行性。因此，能夠阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進展、延長預(yù)期壽命、改善生活質(zhì)量同時減少副作用，仍然是IPF 藥物開發(fā)的目標。

此前，IPF的發(fā)病機制尚不明確，為治療方案的開發(fā)帶來了困難。但湯楠團隊通過分析IPF小鼠模型和IPF病人AT2細胞狀態(tài)，明確了其發(fā)病機理。

在健康人體內(nèi)，當(dāng)肺部發(fā)生損傷，AT2細胞接收再生信號后，會開始發(fā)生形變，進入一種中間態(tài)的狀態(tài)，同時會開始分泌一系列纖維化因子，在下游招募參與重建的細胞共同進行損傷修復(fù)，AT2細胞會在修復(fù)完成后回歸靜默狀態(tài)。但是IPF患者的AT2細胞再生能力下降，當(dāng)AT2細胞接收到肺部損傷的信號后，長時間處于中間態(tài)，不停地分泌纖維化因子，無法退回到靜默狀態(tài)。這些長久被固定在中間態(tài)的AT2細胞不僅無法實現(xiàn)肺部的正常修復(fù)，反而會因為過度修補過度招募成纖維細胞而導(dǎo)致IPF的發(fā)生。

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▲圖 | 湯楠教授2020年發(fā)表在Cell期刊的特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制（來源：Wu et al., Cell, 2020;普沐生物）

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▲圖 | IPF病人肺組織樣本中長久固定在中間態(tài)的肺泡干細胞（AT2）（來源：Wu et al., Cell, 2020; 普沐生物）

基于對發(fā)病機制的清晰認識，普沐生物已經(jīng)開發(fā)了針對IPF的First-in-Class創(chuàng)新藥PMG1015。這是一款具有創(chuàng)新靶點的大分子藥物，其創(chuàng)新靶點是一種僅存在于纖維化組織中的特異性靶點，在成年健康人中幾乎不存在。

目前，PMG1015 的臨床前毒理試驗及正在進行的澳洲 I 期健康人安全性試驗，均證明了其安全性。同時，PMG1015 在臨床前藥效學(xué)試驗中，既能夠明顯延長IPF小鼠模型的生存期，還能顯著地減緩小鼠體重下降及減少肺部纖維化面積。

此外，普沐還在臨床前藥效學(xué)試驗中進行了PMG1015和已上市藥物吡非尼酮的頭對頭對比，PMG1015 在生存獲益等方面均顯著優(yōu)于吡非尼酮。

湯楠透露，PMG1015已獲得CDE的臨床默示許可，其中國臨床試驗近期即將開始。

創(chuàng)業(yè)，少不了團隊的支持，湯楠非常驕傲的一件事，便是普沐創(chuàng)業(yè)團隊極具韌性的堅持。

普沐生物從創(chuàng)立之初就得到了王曉東所長的大力支持和指導(dǎo)，從一開始就準備著PMG1015要走出國門，在全球開展臨床試驗。因為美國的新冠疫情，普沐決定先在澳洲開啟I期臨床試驗，整個團隊開始在澳洲進行全方位的調(diào)研，快速組建澳洲分公司，積極與當(dāng)?shù)谻RO公司和研究醫(yī)院接觸。同時和當(dāng)?shù)氐闹行膶嶒炇揖o密合作，確定多個實驗室檢測方法。即使后來新冠疫情席卷澳洲，也沒有影響患者的收錄以及臨床試驗的進行。

在未來，普沐生物還將專注于肺部疾病和纖維化疾病領(lǐng)域，開發(fā)更多惠及患者的創(chuàng)新藥?！胺尾考膊『推鞴倮w維化領(lǐng)域是一個足夠廣泛的領(lǐng)域，值得我們?nèi)ド罡屯诰?。我們尊重科學(xué)，不忘初心，希望能夠把中國自己真正原創(chuàng)的東西帶向國際?！睖f。

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