30多種失眠藥物大比拼，快看過來！

數(shù)據(jù)顯示，普通人群失眠障礙的患病率在12%-20%[1]，也就是說你身邊平均每5-8個人，就有一個人患有失眠。

失眠障礙的治療包括藥物治療和非藥物治療，由于專業(yè)治療人員相對匱乏，鎮(zhèn)靜催眠藥可及性較高，于是大部分患者接受鎮(zhèn)靜催眠藥治療。

那么問題來了，你是否思考過，種類繁多的鎮(zhèn)靜催眠藥，哪種效果更好，安全性更佳呢？

最近，英國牛津大學的學者在《柳葉刀》（IF＞200）雜志發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述和網(wǎng)狀meta分析 （圖1） ，納入了1977年5月1日至2021年11月25日期間所有符合條件的鎮(zhèn)靜催眠藥的隨機對照試驗 （randomised controlled trials,RCTs） 研究，來比較成人失眠障礙藥物干預效果。 作者總結，這是迄今為止成人失眠藥物治療領域最全面的數(shù)據(jù)綜合分析 [2] 。

圖1 論文網(wǎng)站截圖

30+種鎮(zhèn)靜催眠藥大比拼  

研究回顧了既往進行過單一藥物治療失眠障礙的RCT研究，16319條檢索記錄中，有170項RCT研究被納入系統(tǒng)綜述，其中150項雙盲RCT研究符合進行網(wǎng)狀meta分析的條件。

總體來講，12670人被隨機分到安慰劑組，35280人接受了藥物治療。所分析的鎮(zhèn)靜催眠藥共31種，包括苯二氮?類 （benzodiazepines,BDZ） 、Z類藥、食欲素受體拮抗劑、抗組胺藥、抗抑郁藥等 （表1） 。

表1 納入的31種鎮(zhèn)靜催眠藥

主要從以下四方面結局指標對鎮(zhèn)靜催眠藥進行評價：

（1）療效，通過患者自評的睡眠質(zhì)量和睡眠滿意度指數(shù)進行評價；  

（2）可接受性，通過任何原因?qū)е碌乃幬镏袛噙M行評價，因為藥物中斷的原因可包括療效、耐受性等多個方面；  

（3）耐受性，由于任何不良反應而導致的藥物中斷的比例；  

（4）安全性，發(fā)生至少一次不良反應的患者數(shù)量。  

其中（1）（2）（3）項分別評估了急性期結局 （4周治療后，或1-12周） 和長期結局 （至少3個月） 。

總體來說，研究的平均年齡為51.7 （標準差12.2） 歲，62.8%為女性患者。急性期治療的中位數(shù)為2周，長期治療的中位數(shù)為25周。所納入的研究的偏倚風險分別是：低風險48.3%，高風險32.4%，風險未知19.4%。

▌ 療效比拼

失眠障礙急性期治療方面 （圖2） ，苯二氮?類 （包括短效、中效和長效） 、多西拉敏、艾司佐匹克隆、萊博雷生、唑吡坦、佐匹克隆比安慰劑有效，標準化平均差 （standardised mean difference,SMD） 范圍0.36-0.83，達到了中度至高度證據(jù)確定性。將鎮(zhèn)靜催眠藥進行頭對頭比較，4周治療后，短效苯二氮?類比奈莫雷生、萊博雷生和扎來普隆更有效，SMD范圍0.47-0.64，中度至高度證據(jù)確定性；艾司佐匹克隆和唑吡坦比扎來普隆更有效，證據(jù)確定性均為中度。

圖2 失眠障礙急性期治療藥物療效比較

長期治療方面 （圖3） ，艾司佐匹克隆和萊博雷生比安慰劑有效，證據(jù)確定性均為很低。但長期治療方面，苯二氮?類、奈莫雷生、多塞平、多西拉敏、褪黑素、丙酰馬嗪、賽托雷生、蘇沃雷生、喹硫平、曲唑酮、曲米帕明、扎來普隆和佐匹克隆均沒有研究數(shù)據(jù)。

圖3 失眠障礙長期治療藥物療效比較

▌ 可接受性比拼

與雷美替胺相比，中效苯二氮?類、長效苯二氮?類以及艾司佐匹克隆在急性期治療中由于任何原因?qū)е碌乃幬镏袛嗟娘L險更低。長期治療，艾司佐匹克隆和佐匹克隆比雷美替胺藥物中斷風險低 （圖4） 。

圖4 藥物中斷風險比較

▌ 耐受性比拼

急性期治療，與安慰劑相比，佐匹克隆和唑吡坦導致了更多不良反應帶來的停藥。與艾司佐匹克隆、奈莫雷生和蘇沃雷生相比，佐匹克隆更可能因不良反應而停藥，證據(jù)確定性均為低度 （圖5） 。

圖5 因不良反應而停藥的比較

▌ 安全性比拼

與使用安慰劑、多塞平、賽托雷生、扎來普隆相比，使用苯二氮?類、艾司佐匹克隆、唑吡坦、佐匹克隆的患者報告了更多的不良反應。使用佐匹克隆的患者比使用萊博雷生、褪黑素、雷美替胺和蘇沃雷生的患者有更多的不良反應 （圖6） 。

圖6 不良反應比較

▌ 綜合實力

綜合考慮療效、可接受性、耐受性和安全性，萊博雷生和艾司佐匹克隆整體表現(xiàn)最佳。然而需要注意的是，艾司佐匹克隆可能導致不良反應；目前萊博雷生的安全性數(shù)據(jù)仍然沒有定論。

具體到特定種類的藥物，苯二氮?類藥物對于急性期治療效果較好，但耐受性和安全性較差，潛在的依賴和撤藥反應也需要考慮，并且目前仍然缺乏長期治療的試驗數(shù)據(jù)。

Z類藥當中，艾司佐匹克隆的短期效果、長期效果以及可接受性較好，仍然需要注意不良反應。

抗組胺藥、抗抑郁藥在治療失眠障礙中也占據(jù)一席之地，此研究中，多塞平在不良反應方面有一定優(yōu)勢。褪黑素和褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑是新近開發(fā)的鎮(zhèn)靜催眠藥。

此研究顯示，干預褪黑素效果有限且缺乏長期數(shù)據(jù)；食欲素受體拮抗劑中萊博雷生改善急性和慢性失眠方面效果最佳，賽托雷生、蘇沃雷生耐受性較好，而奈莫雷生在治療失眠方面總體上未顯示出獲益。

小結：  

作為普遍使用的藥物，鎮(zhèn)靜催眠藥的療效和安全性缺一不可。   這篇系統(tǒng)綜述和網(wǎng)狀meta分析總結了31種鎮(zhèn)靜催眠藥的RCT試驗數(shù)據(jù)，萊博雷生和艾司佐匹克隆顯示出較好的療效、可接受性和耐受性，但它們的安全性均不可忽略。   此外，可以看出大部分鎮(zhèn)靜催眠藥缺乏長期治療的試驗數(shù)據(jù)，鎮(zhèn)靜催眠藥的長期治療研究仍然任重而道遠。  

★專家點評

李潔 蘇州大學附屬第二醫(yī)院  

失眠在一般人群中的患病率很高，目前的治療主要包括藥物治療與非藥物治療，其中藥物治療應用廣泛。國內(nèi)臨床使用的鎮(zhèn)靜催眠藥主要包括苯二氮?類、Z類藥、抗抑郁藥，褪黑素和食欲素受體拮抗劑在國內(nèi)尚沒有開始應用。

苯二氮?類包括短效、中效和長效。阿普唑侖為短效苯二氮?類的代表，優(yōu)勢在于針灸安眠的同時可發(fā)揮抗焦慮作用；艾司唑侖和勞拉西泮為中效苯二氮?類的代表，半衰期較長，較適合于早醒的失眠患者；氯硝西泮為長效苯二氮?類的代表，半衰期長，因跌倒風險大、宿醉感強而不作為失眠患者的首選推薦。

Z類藥主要包括唑吡坦、佐匹克隆等，因起效快、清晨殘留癥狀少而廣泛應用于失眠患者的急性期治療。但是長期使用的安全性目前還不甚明確，所以不推薦長期使用。

抗抑郁藥主要應用于慢性失眠患者的長期治療，尤其是合并抑郁的患者。慢性失眠患者易合并焦慮抑郁，推薦臨床醫(yī)生對慢性失眠的患者常規(guī)進行焦慮抑郁的篩查。抗抑郁藥不能直接發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，因此建議在早期可以和苯二氮?類（Z類藥）合用，癥狀改善后單用抗抑郁藥。

總之，失眠的藥物選擇應該遵循個體化原則。

參考文獻：

[1]Morin CM,Vézina-Im LA,Ivers H,et al.Prevalent,incident,and persistent insomnia in a population-based cohort tested before(2018)and during the first-wave of COVID-19 pandemic(2020).Sleep.2022;45(1):zsab258.

鏈接：https://academic.oup.com/sleep/article/45/1/zsab258/6410639?login=true

[2]De Crescenzo F,D'AlòGL,Ostinelli EG,et al.Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults:a systematic review and network meta-analysis.Lancet.2022;400(10347):170-184.

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網(wǎng)址: 《柳葉刀》：30+種失眠藥物大比拼，這2種脫穎而出…… http://m.u1s5d6.cn/newsview466151.html