Diseases

. 2021 May 25;9(2):39.

 doi: 10.3390/diseases9020039.

Incidence and Characteristics of Kidney Stones in Patients on Ketogenic Diet: A Systematic Review and Meta-Analysis

生酮飲食患者腎結(jié)石的發(fā)病率和特征：系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析

極低碳水化合物飲食或生酮飲食經(jīng)常用于成人減肥和兒童癲癇的治療。生酮飲食患者腎結(jié)石的發(fā)病率和特征尚未得到很好的研究。方法：使用 MEDLINE、EMBASE 和 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)從數(shù)據(jù)庫(kù)成立到 2020 年 4 月進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索。生酮飲食包括在內(nèi)。我們應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)估計(jì)腎結(jié)石的發(fā)病率。結(jié)果：共納入 36 項(xiàng)研究，涉及 2795 名生酮飲食患者。在平均隨訪時(shí)間為 3.7 +/- 2.9 年的情況下，生酮飲食患者的腎結(jié)石綜合發(fā)病率估計(jì)為 5.9%（95% CI，4.6-7.6%，I2 = 47%）。亞組分析顯示，兒童腎結(jié)石的估計(jì)合并發(fā)病率為 5.8%（95% CI，4.4-7.5%，I2 = 49%），成人為 7.9%（95% CI，2.8-20.1%，I2 = 29%） ， 分別。在已報(bào)道的研究中，48.7%（95% CI，33.2-64.6%）的腎結(jié)石是尿結(jié)石，36.5%（95% CI，10.6-73.6%）是鈣基（CaOx/CaP）結(jié)石，27.8%（ 95% CI，12.1-51.9%）分別是混合尿酸和鈣基結(jié)石。結(jié)論：生酮飲食患者的腎結(jié)石發(fā)病率估計(jì)為 5.9%。其發(fā)病率在兒童中約為 5.8%，在成人中約為 7.9%。尿酸結(jié)石是生酮飲食患者中最常見(jiàn)的腎結(jié)石，其次是鈣基結(jié)石。這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)影響生酮飲食患者腎結(jié)石的預(yù)防和臨床管理。 關(guān)鍵詞：生酮飲食，腎結(jié)石，腎結(jié)石，流行病學(xué)，薈萃分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià) 去：

一、簡(jiǎn)介

生酮飲食最初于 19 世紀(jì)初引入，是指低碳水化合物、高脂肪和中等比例的蛋白質(zhì)（1.2-1.5 g/kg）的飲食模式 [  1  ,  2  ]。生酮飲食會(huì)增加脂肪酸的氧化和酮體的產(chǎn)生——造成酮癥和輕度酸中毒 [  3  ,  4  ]。生酮飲食導(dǎo)致糖酵解抑制，抑制谷氨酸突觸傳遞，并有助于減肥 [  5  ,  6  ]，使其不僅受到肥胖或代謝綜合征患者的歡迎，甚至對(duì)于專業(yè)和業(yè)余運(yùn)動(dòng)員 [  7 ]。酮體（乙酸鹽、乙酰乙酸鹽和 β-羥基丁酸鹽）已被證明可以預(yù)防反復(fù)發(fā)作 [  8  ,  9  ,  10  ]，因此適用于頑固性癲癇發(fā)作的兒童。然而，酮體抗癲癇作用的機(jī)制尚不清楚。 生酮飲食也可能對(duì)認(rèn)知障礙 [ 11  ] 和惡性腫瘤 [  12  ]具有保護(hù)作用。生酮飲食的適應(yīng)癥已擴(kuò)展到包括葡萄糖 1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏綜合征和丙酮酸脫氫酶缺乏癥 [  13  ,  14  ]。 目前有多種生酮飲食配方可供選擇，包括經(jīng)典的生酮飲食、低血糖指數(shù)飲食（LGID）、中鏈甘油三酯飲食（MCT）和改良的阿特金斯飲食。這些飲食的脂質(zhì)、碳水化合物和蛋白質(zhì)含量的比例不同 [  10  ,  13  ,  14  ,  15  ]。盡管具有潛在優(yōu)勢(shì)，但生酮飲食具有多種不利影響。在前 4 周期間，惡心、嘔吐和腹瀉在中鏈甘油三酯飲食中尤為常見(jiàn) [ 16、17、18 ]  ， 這會(huì)導(dǎo)致急性腎損傷、低鈉血癥、低鎂血癥、高鈣尿癥、高尿酸血癥和代謝酸中毒 [ 19,  20  ,  21  ]。生酮飲食的長(zhǎng)期不良影響，包括骨質(zhì)減少、骨折風(fēng)險(xiǎn)、維生素 D 水平的改變，已得到充分報(bào)道 [  22  ,  23  ,  24  ]。 在使用生酮飲食超過(guò) 2 年 [ 17  ,  20  ,  25  ,  26  ]的患者中，腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)增加已得到很好的描述，并伴有梗阻性尿路病、急性腎損傷和慢性腎病等并發(fā)癥 [  27  ,  28  ,  29  ]。 生酮飲食患者的腎結(jié)石發(fā)病率范圍為 3% 至 10% [  20  ,  30  ,  31  ]，而普通人群中腎結(jié)石的發(fā)病率為數(shù)千分之一 [  17  ,  24  ]。我們對(duì)生酮飲食患者腎結(jié)石的發(fā)病率和特征進(jìn)行了薈萃分析，以更好地了解該人群的腎結(jié)石負(fù)擔(dān)和病理生理學(xué)。

2.材料和方法

2.1.搜索策略

從每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)開始到 2019 年 5 月 3 日，對(duì)多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了全面搜索。這些數(shù)據(jù)庫(kù)包括 OVID MEDLINE（1946 年至 2020 年 4 月）、EMBASE（1988 年至 2020 年 4 月）和 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)（數(shù)據(jù)庫(kù)成立至 2020 年 4 月）。系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述由兩名研究者（PA 和 CA）獨(dú)立進(jìn)行，使用的搜索策略整合了以下術(shù)語(yǔ)（“生酮飲食”或“酮飲食”或“阿特金斯飲食”或“低碳水化合物飲食”或“低碳水化合物”）飲食”）和（腎結(jié)石或“腎結(jié)石”或“腎結(jié)石”）。列出所有使用的搜索詞的實(shí)際策略可在在線 補(bǔ)充材料中找到 . 對(duì)語(yǔ)言、樣本量或研究持續(xù)時(shí)間沒(méi)有限制。本研究由系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目 (PRISMA) 聲明（在線 補(bǔ)充材料 ）[  32  ] 進(jìn)行。

2.2. 研究選擇

符合條件的研究必須是報(bào)告生酮飲食患者腎結(jié)石發(fā)病率和特征的臨床試驗(yàn)、觀察性研究（隊(duì)列、病例對(duì)照或橫斷面研究）。檢索到的文章由兩名研究者（PA 和 CA）單獨(dú)審查是否符合資格。差異由第三位研究者 (WC) 處理和解決。納入不受語(yǔ)言、年齡、樣本量或研究持續(xù)時(shí)間的限制。

2.3. 數(shù)據(jù)提取

提取以下數(shù)據(jù)：第一作者姓名、發(fā)表年份、患者人數(shù)、隨訪時(shí)間、生酮飲食描述、平均年齡、性別、腎結(jié)石發(fā)病率、腎結(jié)石類型和診斷腎時(shí)間生酮飲食消費(fèi)后的結(jié)石。主要結(jié)果包括腎結(jié)石的發(fā)生率。

2.4. 數(shù)據(jù)綜合與統(tǒng)計(jì)分析

我們計(jì)算了生酮飲食患者中腎結(jié)石的匯總估計(jì)發(fā)病率。進(jìn)行了基于年齡組（兒科和成人）的預(yù)先指定的亞組分析。由于納入人群的預(yù)期臨床異質(zhì)性，使用了隨機(jī)效應(yīng)模型 [  33  ]。所有匯總估計(jì)均顯示為 95% 置信區(qū)間 (CI)。用 I 2統(tǒng)計(jì)量和卡方檢驗(yàn)描述了由個(gè)別研究估計(jì)的效應(yīng)量之間的異質(zhì)性。0% 到 25%的 I 2值表示不顯著的異質(zhì)性，26% 到 50% 的低異質(zhì)性，51% 到 75% 的中度異質(zhì)性和 76% 到 100% 的高異質(zhì)性發(fā)表偏倚使用 Egger 檢驗(yàn) [  35  ] 進(jìn)行評(píng)估。p值小于 0.05 表示存在發(fā)表偏倚。Meta 分析由綜合 Meta-Analysis 3.3 軟件（Biostat Inc，Englewood，NJ，USA）進(jìn)行。該元分析的數(shù)據(jù)于 2020 年 9 月 25 日通過(guò)開放科學(xué)框架公開提供（網(wǎng)址： https  ://osf.io/2gtk3/ （2020 年 9 月 25 日訪問(wèn)））。 3. 結(jié)果 共識(shí)別和篩選了 221 篇可能相關(guān)的文章。對(duì) 51 篇文章進(jìn)行了詳細(xì)評(píng)估，其中 36 項(xiàng)涉及 2795 名生酮飲食患者的研究被納入我們的薈萃分析（ 圖1 和 表格1 ）。不同研究中在生酮飲食中觀察到的定義和報(bào)告的不良反應(yīng)見(jiàn) 表 2 .

圖1  文獻(xiàn)檢索、審查和選擇過(guò)程。 縮寫：KGD——生酮飲食；MAD——改良阿特金斯飲食；MCT——中鏈甘油三酯飲食；NR——未報(bào)告；LGID——低血糖指數(shù)飲食。

3.1。生酮飲食患者腎結(jié)石的發(fā)病率

腎結(jié)石的估計(jì)合并發(fā)病率為 5.9% (95% CI, 4.6–7.6%, I 2 = 47%, 圖 2 ) 生酮飲食患者的平均隨訪時(shí)間為 3.7 +/- 2.9 年。亞組分析表明，兒童腎結(jié)石的估計(jì)合并發(fā)病率為 5.8%（95% CI，4.4-7.5%，I 2 = 49%）和 7.9%（95% CI，2.8-20.1%，I 2 = 29%）在成人（ 圖 3 ）。 圖 2  合并估計(jì)的腎結(jié)石發(fā)病率。 圖 3  按患者人群匯總估計(jì)的腎結(jié)石發(fā)病率。

3.2. 生酮飲食患者的腎結(jié)石類型

在已報(bào)道的研究中，48.7%（95% CI，33.2-64.6%）的腎結(jié)石是尿結(jié)石，36.5%（95% CI，10.6-73.6%）是鈣基（CaOx/CaP）結(jié)石，27.8%（ 95% CI，12.1-51.9%）分別是混合尿酸和鈣基結(jié)石。

3.3. 發(fā)表偏倚評(píng)估

使用 Egger 的回歸不對(duì)稱檢驗(yàn)，在這項(xiàng)薈萃分析中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的發(fā)表偏倚。Egger 回歸檢驗(yàn)在所有分析中均未顯示出顯著的發(fā)表偏倚（p > 0.05）。

4.討論

我們的分析報(bào)告稱，四年后接受生酮飲食治療的患者腎結(jié)石的綜合發(fā)病率為 5.6%。據(jù)報(bào)道，一般人群中腎結(jié)石的發(fā)病率為男性每年 0.3%，女性每年 0.25% [  72 ]。在我們的研究中，兒童和成人的腎結(jié)石發(fā)病率相同。這一發(fā)現(xiàn)與以下假設(shè)相矛盾：由于生酮飲食延長(zhǎng)治療時(shí)間、腎小管腔小和腎臟儲(chǔ)備相對(duì)較少，兒童更容易形成腎結(jié)石。然而，該分析中包含的研究并未報(bào)告腎結(jié)石的復(fù)發(fā)；由于長(zhǎng)期接觸生酮飲食，兒童可能容易患上復(fù)發(fā)性腎結(jié)石。需要更多的研究來(lái)了解生酮飲食導(dǎo)致腎結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 在接受生酮飲食的患者中，尿酸結(jié)石是最常見(jiàn)的結(jié)石，其次是鈣基結(jié)石和尿酸-鈣混合結(jié)石。相比之下，草酸鈣結(jié)石是普通人群中最常見(jiàn)的結(jié)石 [  72  ]。生酮飲食后腎結(jié)石的確切機(jī)制尚不清楚。然而，它可能與低檸檬酸尿癥和酸中毒有關(guān)，這在食用高蛋白和低堿飲食的人群中很常見(jiàn) [  20  ]。酸中毒導(dǎo)致近端小管顯著重吸收檸檬酸鹽，進(jìn)一步導(dǎo)致低檸檬酸尿 [  25  ,  73  ,  74  ,  75  ,  76  ,  77  ,  78 ]。在低檸檬酸鹽的環(huán)境中，更大量的游離鈣可用于結(jié)石形成 [  73  ,  79  ]。慢性酸中毒還會(huì)導(dǎo)致骨骼脫礦質(zhì)和鈣排泄增加 [  17  ,  20  ]。高鈣尿癥、制動(dòng)、抗癲癇藥物和脂肪吸收不良進(jìn)一步沉淀尿鈣。此外，低堿飲食患者的尿液 pH 值偏低會(huì)導(dǎo)致尿酸結(jié)晶 [  73  ]。肥胖、胰島素抵抗和動(dòng)物蛋白飲食與低尿 pH 值有關(guān) [  80  ]。尿酸結(jié)石可作為鈣基腎結(jié)石形成的病灶 [  73 ]。此外，傳統(tǒng)上，液體攝入限制適用于接受生酮飲食的兒童，使他們?nèi)菀仔纬山Y(jié)石 [  73  ]。 對(duì)于尿鈣與肌酐比 > 0.20 mg/mg 的兒童，使用口服檸檬酸鉀堿化尿液可預(yù)防腎結(jié)石形成的潛在益處已得到充分報(bào)道 [  20  ,  25  ,  75  ,  78  ]。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性，例如腎檸檬酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是復(fù)發(fā)性結(jié)石形成者的一個(gè)已知風(fēng)險(xiǎn)因素 [  81  ,  82  ]。麥克納利等人。據(jù)報(bào)道，在接受經(jīng)典生酮飲食治療的兒童中經(jīng)驗(yàn)性使用口服檸檬酸鹽可將腎結(jié)石的發(fā)病率從 6.75% 降低到 0.9%，而不會(huì)增加不良反應(yīng) [  67 ]。國(guó)際生酮飲食研究小組一致認(rèn)為，口服檸檬酸鹽似乎可以預(yù)防腎結(jié)石；然而，對(duì)其經(jīng)驗(yàn)性使用（III類）[  9  ]意見(jiàn)不一。由于缺乏新證據(jù)，共識(shí)聲明自 2009 年以來(lái)沒(méi)有變化。因此，我們需要一項(xiàng)精心設(shè)計(jì)的研究來(lái)分析尿液堿化療法的經(jīng)驗(yàn)性使用。生酮飲食通常用于成年人的體重減輕，他們需要較短的治療時(shí)間；可能不需要經(jīng)驗(yàn)性使用口服檸檬酸鹽。然而，這仍有待于未來(lái)的研究來(lái)闡明。 富含嘌呤的食物（紅肉、魚、家禽、啤酒和豆類）會(huì)增加尿酸負(fù)荷 [  80  ]。動(dòng)物蛋白的消化會(huì)產(chǎn)生短暫的酸性環(huán)境，導(dǎo)致尿液 pH 值降低，從而促進(jìn)尿結(jié)石的沉淀 [  80  ]。由于尿結(jié)石是接受生酮飲食的患者最常見(jiàn)的結(jié)石，因此從動(dòng)物蛋白轉(zhuǎn)換為植物蛋白會(huì)導(dǎo)致尿酸排泄減少，但隨后尿酸結(jié)石形成的降低尚不清楚。西納等人。據(jù)報(bào)道，攝入蔬菜和動(dòng)物蛋白均衡飲食的患者的尿液 pH 值和尿酸濃度高于典型西方飲食的患者 [  83 ]。還建議對(duì)有癥狀的高鈣血癥、高尿酸鈣尿石癥和尿酸鹽腎病的患者開具降尿酸鹽藥物 [  80  ]。然而，在生酮飲食患者中經(jīng)驗(yàn)性使用黃嘌呤氧化酶抑制劑需要進(jìn)一步研究。 降低腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的其他措施包括放寬液體攝入量和避免生酮飲食開始時(shí)的禁食[ 84 , 85 ]。修改飲食方案以允許少量多餐可能有助于減少胃腸道副作用并避免容量不足 [  86  ]。在開始生酮飲食之前應(yīng)考慮篩查潛在的代謝紊亂，以幫助避免嚴(yán)重的酸中毒 [  87  ]?？紤]到骨折和骨質(zhì)減少的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，2018 年國(guó)際生酮飲食小組建議定期進(jìn)行 DEXA 掃描篩查以評(píng)估骨礦物質(zhì)密度 [  9 ]。流行病學(xué)研究表明，特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和腎結(jié)石之間存在時(shí)間關(guān)系。此外，改變飲食模式，包括生酮飲食，也可能是該關(guān)聯(lián)中的一個(gè)重要環(huán)境觸發(fā)因素 [  88  ]。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)生酮飲食患者的骨骼健康，需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步確定對(duì)骨骼健康的負(fù)面影響[  89  ]。盡管建議所有生酮飲食的人預(yù)防性鈣和維生素 D 以促進(jìn)骨骼健康 [  23  ,  24  ]，但在運(yùn)動(dòng)/出汗期間皮膚鈣流失的運(yùn)動(dòng)員和限制乳制品的肥胖受試者如果攝入不足，則有進(jìn)一步惡化骨骼健康的風(fēng)險(xiǎn)鈣補(bǔ)充劑 [ 7  ,  89  ]。然而，鑒于報(bào)告的高鈣尿癥導(dǎo)致腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，補(bǔ)充仍然是一個(gè)挑戰(zhàn) [  20  ,  25  ]。 定期進(jìn)行尿液化學(xué)分析以測(cè)量鈣與肌酐的比率、鈣、檸檬酸鹽和草酸鹽，有助于識(shí)別有腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)的患者，并應(yīng)考慮及時(shí)轉(zhuǎn)診至腎病專家。有腎結(jié)石家族史的患者應(yīng)在開始生酮飲食前進(jìn)行篩查，因?yàn)樗麄冇休^高的結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)。 在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，需要進(jìn)一步研究以了解使用基因變異來(lái)進(jìn)一步個(gè)性化管理，即使在飲食治療領(lǐng)域 [  90  ]。我們的研究有以下局限性。首先，分析中包含的觀察性研究容易受到設(shè)計(jì)固有缺陷的影響。此外，異質(zhì)性的來(lái)源可能是由于患者群體的差異和生酮飲食的定義，如 表 2 . 其次，納入的研究未提及重要的危險(xiǎn)因素，如腎結(jié)石家族史、體力活動(dòng)、暴露于陽(yáng)光、血液或尿液中存在酮體以及環(huán)境暴露。第三，復(fù)發(fā)性腎結(jié)石與首發(fā)無(wú)區(qū)別；復(fù)發(fā)性腎結(jié)石在兒童中可能更常見(jiàn)。第四，腎小球?yàn)V過(guò)率下降并不是大多數(shù)納入研究的主要結(jié)果。第五，成人的合并樣本量小于兒童。最后，關(guān)于生酮飲食的老年人和 CKD 患者腎結(jié)石估計(jì)發(fā)病率的數(shù)據(jù)有限。

5.結(jié)論

總之，生酮飲食患者的腎結(jié)石發(fā)病率估計(jì)為 5.6%，在成人和兒童中具有可比性。在接受生酮飲食治療的患者中，尿酸結(jié)石是最常見(jiàn)的腎結(jié)石，其次是鈣性結(jié)石。這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)影響接受生酮飲食治療的患者腎結(jié)石的預(yù)防和管理。

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