近年來(lái)最火爆的飲食方式莫過(guò)于：限時(shí)進(jìn)食（Time Restricted Feeding, TRF）。

TRF是指，把一天的食物消耗窗口限制在4-10小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，屬于間歇性禁食的一種方式。無(wú)論是明星減肥還是科學(xué)研究，TRF都占據(jù)了一席之地。

眾所周知，TRF能夠帶來(lái)諸多的健康益處。除了人們熟知的“減重”之外，限時(shí)進(jìn)食還能積極影響多器官以及腸道微生物，從而改善代謝疾病、癌癥、免疫系統(tǒng)以及情緒變化等。

近日，Cell Metabolism上最新刊登的研究揭示TRF的又一大健康益處，并解釋了背后的“奧秘”——來(lái)自北京大學(xué)第三醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，控制在每天早上7點(diǎn)到下午5點(diǎn)進(jìn)食，剩下的14小時(shí)禁食，堅(jiān)持4周，能夠有效地改善脂肪肝。

不過(guò)，TRF之所以能發(fā)揮改善代謝相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）或脂肪性肝炎（MASH）的作用，竟是因?yàn)橐环N小小的腸道菌！而正是這種腸道菌，還能介導(dǎo)5:2輕斷食法發(fā)揮改善脂肪肝的作用。何許菌也？且聽(tīng)下面分析。

在這項(xiàng)為期4周的臨床干預(yù)研究中，19名患有MASLD的受試者參與到TRF試驗(yàn)。

早上7點(diǎn)到下午5點(diǎn)的10個(gè)小時(shí)內(nèi)，受試者可以隨意進(jìn)食；而在下午5點(diǎn)以后到第二天早上7點(diǎn)的14個(gè)小時(shí)被要求禁食。算起來(lái)，這種“過(guò)5不食”的間歇性禁食法比常見(jiàn)的16+8輕斷食法還要能多進(jìn)食2小時(shí)呢，豈不是更輕松！

在試驗(yàn)前后，研究者采集了受試者的糞便和血液樣本，包括肝功能和血脂異常的代表性指標(biāo)。

數(shù)據(jù)顯示，堅(jiān)持4周“過(guò)5不食”的方案后，MASLD患者的血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）指標(biāo)明顯下降；此外，肝臟脂肪變性指數(shù)（HSI）也顯著降低，可見(jiàn)堅(jiān)持TRF能夠有效改善肝損傷。

試驗(yàn)過(guò)程和肝功能指標(biāo)的變化情況

“遇事不決，腸道菌群”！緊接著，對(duì)受試者糞便樣本進(jìn)行全基因組獵槍測(cè)序觀察到，4周的TRF方案后，α-多樣性略有增加，干預(yù)前后的腸道菌群組成和豐度也出現(xiàn)了差異。

尤其是梭菌目的瘤胃球菌（R. torques），其豐度顯著增加。進(jìn)一步的火山圖證明，R. torques在增長(zhǎng)趨勢(shì)圖中“拔得頭籌”，而緊隨其后的是哈式梭菌（C. hathewayi）。

LEfSe分析

火山圖分析結(jié)果

在眾多的腸道菌群中，如何證明R. torques是冠“菌”呢？

為了驗(yàn)證并找到“介導(dǎo)TRF改善MASLD的關(guān)鍵菌種”，研究者進(jìn)一步開(kāi)展了為期8周的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，該結(jié)果與人群試驗(yàn)高度一致：

每天10小時(shí)的TRF之后，小鼠的ALT和AST水平顯著降低，同時(shí)體重和肝臟重量也有所下降；進(jìn)一步的細(xì)胞油紅O染色顯示，TRF明顯改善了MASLD小鼠的肝臟脂肪變性情況。

當(dāng)然，最為重要的一點(diǎn)是：TRF組R. torques的豐度明顯增加。

不過(guò)，當(dāng)研究者分別使用R. torques和C. hathewayi灌胃小鼠后，結(jié)果更為明顯。前一個(gè)組中，MASLD相關(guān)指標(biāo)得到了明顯改善，肝臟脂滴也有所減少，但后一個(gè)組里卻沒(méi)有出現(xiàn)任何變化。

相反，當(dāng)研究者剔除了R. torques之后，小鼠的MASLD則沒(méi)有得到任何改善。由此可見(jiàn)，補(bǔ)充R. torques能夠緩解高脂肪飲食誘導(dǎo)的MASLD，再次證實(shí)了R. torques的關(guān)鍵地位。

小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)R. torques的關(guān)鍵作用

機(jī)制分析表明，堅(jiān)持TRF方案之后，小鼠體內(nèi)富集的R. torques會(huì)產(chǎn)生更多的代謝物，而其中發(fā)揮關(guān)鍵作用的是2-羥基-4-甲基戊酸（HMP）。

HMP的“厲害之處”在哪呢？事實(shí)上，HMP是低氧誘導(dǎo)因子（HIF）-2α的內(nèi)源性抑制劑，即在大量HMP的作用下，腸道中HIF-2α神經(jīng)酰胺通路會(huì)受到抑制。

具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)腸道中HIF-2α水平降低之后，Neu3的表達(dá)隨之被抑制，進(jìn)而影響到神經(jīng)酰胺的合成。先前的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺能夠調(diào)控體內(nèi)參與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)、脂肪合成、炎癥的基因表達(dá)；相反，HIF-2α神經(jīng)酰胺通路遭到抑制后，下游的炎癥細(xì)胞因子和肝細(xì)胞損傷會(huì)得到改善，減少了肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的堆積。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究者表示，定植R. torques或者口服HMP補(bǔ)充劑都能對(duì)肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化起到保護(hù)作用，或?qū)⒊蔀轭A(yù)防和治療MASLD/MASH的有效手段。

機(jī)制圖

目前流行的輕斷食方法有很多，除了本研究提出的“過(guò)5不食”之外，5:2間歇性禁食也是一種常見(jiàn)的輕斷食模式，即每周5天自由進(jìn)食，2天限制飲食。

那么，5:2輕斷食法也能改善MASLD嗎？這其中發(fā)揮關(guān)鍵作用的同樣是R. torques-HMP軸嗎？

為了回答這個(gè)有趣的問(wèn)題，研究者還招募了15名MASLD患者進(jìn)行為期4周的5:2干預(yù)法。結(jié)果并不令人意外，患者的肝損傷指標(biāo)和甘油三酯水平得到了改善，以及BMI也有所下降；不僅如此，其腸道菌群變化與TRF方案高度一致，即α-多樣性略有增加，R. torques水平顯著提升。

當(dāng)然，在4周的5:2間歇性禁食之后，患者體內(nèi)的HMP水平也明顯增加。其中，R. torques的豐度和HMP水平，均與肝臟脂肪變性指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，前者的提高自然意味著后者的降低。上述發(fā)現(xiàn)證實(shí)，R. torques-HMP同樣參與到5:2輕斷食法介導(dǎo)的MASLD改善過(guò)程。

5:2輕斷食法對(duì)MASLD的影響

綜上所述，該研究證實(shí)，無(wú)論是“過(guò)5不食”TRF還是5:2輕斷食法，都能夠有效改善MASLD。而本研究首次提出了背后機(jī)制，即間歇性禁食能促進(jìn)體內(nèi)R. torques的生長(zhǎng)，并通過(guò)HMP-HIF-2α-神經(jīng)酰胺軸改善MASLD/MASH。

但需要注意的是，TRF真的百利而無(wú)害嗎？TRF的禁食窗口應(yīng)該限制在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)呢？所有人都能長(zhǎng)期堅(jiān)持TRF嗎？

先前，來(lái)自上海交通大學(xué)的鐘文澤博士提出了疑問(wèn)：從長(zhǎng)期來(lái)看，限時(shí)進(jìn)食對(duì)健康的影響（包括全因死亡或心血管疾病導(dǎo)致的死亡）目前尚不明確。

今年開(kāi)展的美國(guó)心臟協(xié)會(huì)流行病學(xué)和預(yù)防 | 生活方式和心臟代謝健康科學(xué)會(huì)議上公布的最新研究給了人們“當(dāng)頭一棒”！這項(xiàng)涵蓋超2萬(wàn)人的研究顯示，限時(shí)進(jìn)食并未顯現(xiàn)出“延長(zhǎng)壽命”的作用。

更為“顛覆”的是，與每天在12-16小時(shí)進(jìn)食的人相比，堅(jiān)持16+8限時(shí)進(jìn)食的群體死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)竟增加了91%。

研究者從2003-2018年度的美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）中收集到20,078名成年人的膳食模式信息，即在整個(gè)研究過(guò)程中，參與者被要求完成兩次有效的24小時(shí)膳食調(diào)查。其中，該隊(duì)列的平均年齡為48.5歲，男女比例1:1。

根據(jù)進(jìn)食時(shí)間，全部參與者被分為5組，分別是<8小時(shí)、8-10小時(shí)、10-12小時(shí)、12-16小時(shí)及>16小時(shí)。接著，研究者采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，估計(jì)了全部樣本和具體心血管疾病或癌癥患者中，進(jìn)食時(shí)間與全因/特定原因死亡率之間的關(guān)聯(lián)。

在中位數(shù)8年的隨訪期間，共記錄到2797例全因死亡，包括840例心血管疾病死亡和643例癌癥死亡案例。

研究者驚訝地發(fā)現(xiàn)，遵循8小時(shí)進(jìn)食+16小時(shí)禁食的間歇性禁食的人更有可能死于心血管疾病。具體來(lái)說(shuō)，與每天進(jìn)食時(shí)間控制在12-16小時(shí)的相比，遵循16+8輕斷食的人死于心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加96%。

而在本來(lái)就罹患心血管疾病和癌癥的患者中，進(jìn)食時(shí)間<8小時(shí)會(huì)大大增加心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)，分別升高106%和172%。即使每天進(jìn)食時(shí)間延長(zhǎng)到8-10小時(shí)，該人群死于心臟病或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)仍會(huì)增加66%。

此外，不同于先前得到的研究結(jié)論，本研究中并未觀察到TRF帶來(lái)的任何健康好處，包括沒(méi)有降低全因死亡和癌癥死亡率。也就是說(shuō)，減肥界的老網(wǎng)紅“16+8輕斷食”是否真如之前說(shuō)得那樣高效且健康？還是要打一個(gè)問(wèn)號(hào)。

但有意思的是，研究者觀察到，當(dāng)進(jìn)食時(shí)間超過(guò)16小時(shí)，癌癥患者死于癌癥的風(fēng)險(xiǎn)降低了54%。因此，鐘文澤博士強(qiáng)調(diào)，不建議患者盲目跟風(fēng)間歇性禁食法，尤其是心臟病或癌癥患者。非但沒(méi)有降低疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)，甚至造成了相反的結(jié)果，可謂是“弄巧成拙”了。

綜上，這項(xiàng)發(fā)表在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)雜志American Heart Association上的研究強(qiáng)調(diào)，間歇性禁食具有短期益處，但長(zhǎng)期來(lái)看可能并不利于健康。具體來(lái)說(shuō)，相比于正常飲食時(shí)間，控制每日進(jìn)食時(shí)間在8小時(shí)內(nèi)，反而會(huì)增加心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心血管疾病或癌癥患者。

當(dāng)然，本研究也具有一定的局限性，比如：飲食信息來(lái)自患者的自我報(bào)告，可能會(huì)受到記憶的影響而產(chǎn)生偏差。所以還需要更多相關(guān)研究的開(kāi)展，去進(jìn)一步確認(rèn)16+8輕斷食帶來(lái)的長(zhǎng)期影響。

因此，小編也想提醒大家：TRF更像是一把“雙刃劍”，所以開(kāi)始TRF之前的第一步，應(yīng)該先評(píng)估一下自己的身體是否適合。

參考資料：

[1]Zhang Y, Wang X, Lin J, Liu J, Wang K, Nie Q, Ye C, Sun L, Ma Y, Qu R, Mao Y, Zhang X, Lu H, Xia P, Zhao D, Wang G, Zhang Z, Fu W, Jiang C, Pang Y. A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH. Cell Metab. 2024 Jul 23:S1550-4131(24)00275-4. doi: 10.1016/j.cmet.2024.07.004. Epub ahead of print. PMID: 39079531.

撰文 | Swagpp

編輯 | Swagpp

來(lái)源 | 梅斯醫(yī)學(xué)

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