胰高糖素樣受體激動劑（GLP-1RA）是一類具有多效性的降糖藥物，它通過激活人體多個器官或組織的胰高糖素樣肽 -1 受體（GLP-1R）發(fā)揮對 2 型糖尿?。═2DM）患者的多種有益效應。

GLP-1RA 經(jīng)歷了從短效 GLP‐1RA（如艾塞那肽，需每日 2 次皮下注射）到長效 GLP-1RA（如利拉魯肽，每日 1 次，皮下注射）再到超長效 GLP-1RA（如度拉糖肽、司美格魯肽，每周 1 次，皮下注射）的發(fā)展歷程。

四種超長效 GLP-1RA 的對比

GLP-1RA 降糖療效，在 2022 年美國糖尿病學會（ADA）指南將其列為降糖療效最高的一等，具有葡萄糖依賴性降糖機制，可在有效降糖同時不增加低血糖風險；另外，一些 GLP-1RA 類藥物的心血管結局研究（CVOT）結果證實 GLP-1RA 可改善心血管結局，可延緩腎病進展。
基于循證醫(yī)學證據(jù)，GLP-1RA 在 T2DM 指南中的地位逐漸攀升，多個國家的指南均推薦 GLP-1RA 與二甲雙胍并肩甚至可能高于二甲雙胍的一線地位。
司美格魯肽周制劑 2017 年 12 月在美國獲得批準上市，2021 年 4 月在我國批準上市，結構與人的 GLP-1 高度同源，半衰期 7 天，系人源性 GLP-1RA 周制劑。減少了患者用藥頻率，顯著增加臨床使用優(yōu)勢。

司美格魯肽周制劑與 2 型糖尿病

從 2007 年研發(fā)至今，司美格魯肽周制劑開展了 SUSTAIN 系列全球多中心大型臨床研究（對司美格魯肽的療效及安全性、心血管和腎臟結局等進行全面的評估）。
降糖效果及安全性
研究中包括單用司美格魯肽、與基礎胰島素聯(lián)用、與西格列汀、甘精胰島素、艾塞那肽周制劑、度拉糖肽、卡格列凈及利拉魯肽等對照研究，使用的司美格魯肽維持劑量為 0.5 mg/ 周和 1.0 mg/ 周，觀察持續(xù)時間為 30 ~ 56 周。
研究結果包括 HbA1c 的降低幅度、HbA1c 達標率、空腹血糖降低幅度、餐后血糖降低幅度、減重效果及不良反應事件等。
SUSTAIN 系列研究顯示，司美格魯肽可使 HbA1c 最高降幅 1.8%，HbA1c 達標率為 80%，降糖療效均顯著優(yōu)于對照藥物，同時總體低血糖發(fā)生率很低，嚴重低血糖極為罕見，嚴重和確證性低血糖發(fā)生率與安慰劑、西格列汀、艾塞那肽周制劑、度拉糖肽、卡格列凈等藥物相似，顯著低于甘精胰島素。
SUSTAIN China 研究顯示，在中國 T2DM 中，司美格魯肽可顯著降低 HbA1c 水平 1.8%，司美格魯肽 1.0 mg 組的 HbA1c 達標率（HbA1c < 7.0%）達 86.1%，在控制空腹、平均 7 點自測血糖餐后增幅及平均 7 點自測血糖方面，也顯著優(yōu)于對照組，且?guī)缀鯚o低血糖發(fā)生。
分析顯示，司美格魯肽能顯著改善 T2DM 患者的胰島功能，按需降低 HbA1c，使其降至 7% 以內（HbA1c 水平越高，HbA1c 降幅越大，對于基線 HbA1c > 9% 的受試者，司美格魯肽周制劑 1.0 mg 治療 30 周可降低 HbA1c 水平達 2.7%），與其他 GLP-1RA 周制劑比較更具優(yōu)勢。

改善心血管代謝指標

此外，司美格魯肽還能改善多項心血管代謝指標，更好地綜合控制包括血壓、血脂和體重等在內的多種心血管風險因素。
有關司美格魯肽的 CVOT 研究（SUSTAIN 6）研究則顯示，在標準治療基礎上，相比安慰劑，司美格魯肽顯著降低主要心血管不良事件發(fā)生風險 26%、降低非致死性卒中風險 39%，次要終點中司美格魯肽組新發(fā)腎病或腎病加重的風險、血清肌酐加倍或肌酐清除率 < 45 mL·min-1·（1.73 m2）-1 的復合終點降低 36%。
SUSTAIN7 研究中，司美格魯肽 1.0 mg 治療 40 周不僅使患者體重減輕 6.5 kg，并且使腰圍較基線減少 6.8%，腰圍縮小達 5.2 cm，減重程度顯著優(yōu)于度拉糖肽；
SUSTAIN8 研究中，司美格魯肽 1.0 mg 治療 52 周期間的體重減輕幅度顯著大于卡格列凈治療者；
SUSTAIN10 則提示，從英國醫(yī)保支付者角度來看，每周 1 次 1.0 mg 司美格魯肽成本效益比每日 1 次 1.2 mg 利拉魯肽具有明顯優(yōu)勢，每個患者在一生的花費上可節(jié)約 140 英鎊，主要是因為司美格魯肽減少了糖尿病相關并發(fā)癥的發(fā)生，特別是心血管疾病。
總結

司美格魯肽周制劑在同類降糖藥中，降糖作用最強，且不額外增加低血糖，且減少了注射頻率；

各類降糖藥中，司美格魯肽周制劑的減重幅度最大；

基于臨床循證醫(yī)學證據(jù)， 2021 年 4 月 27 日國家藥品監(jiān)督管理局批準了司美格魯肽周制劑的心血管適應證。即適用于降低伴有心血管疾病的 T2DM 成人患者的 MACE 風險，成為中國首個且唯一具有心血管適應證的 GLP-1RA 周制劑。

司美格魯肽周制劑可改善 2 型糖尿病患者遠期預后，降低醫(yī)療花費。

司美格魯肽周制劑與非糖尿病患者減重

系列研究發(fā)現(xiàn)，每周 0.2 mg 或更高劑量的司美格魯肽對體重的控制明顯優(yōu)于每天 3.0 mg 利拉魯肽，這些結果開啟了司美格魯肽用于減重的研究。

STEP 項目主要評估每周 1 次皮下注射司美魯肽 2.4 mg 相比安慰劑對肥胖患者的治療效果。

其中 STEP1 研究，1961 名超重或肥胖的參與者，每周接受 2.4 mg 司美格魯肽或安慰劑注射共 68 周，結果顯示司美格魯肽組平均減重 16.9%，安慰劑組平均減重 2.4%，司美格魯肽組有 86.4% 的受試者體重至少下降了 5%，而安慰劑組此比例只有 31.5%。

STEP1 的一項子研究表明，司美格魯肽改變了體成分，增加了瘦體重，降低了總脂肪量。基線時司美格魯肽和安慰劑組分別有 45% 和 40% 處于糖尿病前期，第 68 周時司美格魯肽組的糖尿病前期患者 84% 逆轉為正常血糖狀態(tài)，安慰劑組此比例只 48%。

STEP4 研究納入 803 名超重或肥胖者，司美格魯肽（2.4 mg/ 周）治療 20 周后隨機分為司美格魯肽組和安慰劑組，繼續(xù)治療 48 周，結果顯示持續(xù)使用司美格魯肽可使受試者體重減輕 18.2%，平均體重減輕 17.8 kg，從而提示在持續(xù)減重方面，司美格魯肽具有明顯優(yōu)勢。

一項比較不同減肥藥物療效的隨機對照試驗的薈萃分析顯示，不同藥物減輕體重的百分比分別為：芬特明 - 托吡酯為 7.97%，納曲酮 - 安非他酮為 4.11%，奧利司他為 3.16%，利拉魯肽為 4.68%。由此可見，與上述減肥藥物相比，司美格魯肽的減重效果更明顯。

故此，2021 年 6 月 4 日 FDA 批準司美格魯肽用于長期體重管理，成為繼利拉魯肽之后又一個被批準用于肥胖患者體重管理的 GLP-RA。也是唯一一個被批準的 GLP-RA 周制劑。

降糖藥減重效果

司美格魯肽周制劑安全性研究

與其他 GLP-1RA 相同，司美格魯肽常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉等等胃腸道不適，多見于治療初期，一般程度較輕、隨用藥時間延長而減輕或消失，因此而停藥的發(fā)生率極低。
目前尚未確認 GLP-1RA 與人類甲狀腺腫瘤、胰腺炎或胰腺癌之間存在因果關系。對樣本量大、隨訪時間長 CVOT 的薈萃分析顯示，GLP-1RA 治療中的重度低血糖、胰腺炎、胰腺癌或甲狀腺髓樣癌的報告率與安慰劑差異無統(tǒng)計學意義。目前的相關研究中，GLP-1RA 周制劑均不增加 T2DM 患者胰腺炎、甲狀腺 C 細胞增生和腫瘤風險，與其他的 GLP-1RA 類似。

SUSTAIN 6 顯示，司美格魯肽在心血管獲益的同時可能加速早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展，推測 SUSTAIN 6 試驗中視網(wǎng)膜病變增加的原因，首先與治療 16 周內血糖快速下降相關，再者，研究入組患者合并視網(wǎng)膜病變比例更高，未排除高風險人群且隨訪時間較短、基線期和隨訪期未對視網(wǎng)膜病變進行分層等混雜因素。
因此尚不能確定治療的真正影響，為明確司美格魯肽對視網(wǎng)膜病變的長期影響，還需后續(xù)研究進一步驗證。也有研究表明，司美格魯肽與糖尿病視網(wǎng)膜病變風險增加無關。
總體看，司美格魯肽的安全性良好。

司美格魯肽周制劑之未來

1. 非酒精性脂肪肝炎（NASH）
GLP-1 與肝臟細胞受體結合后能降低肝臟脂肪變性、肝細胞損傷和葡萄糖輸出，在 NASH 中能減低肝細胞炎性反應和纖維化。
司美格魯肽在治療 NASH 的 2 期臨床中獲得積極結果，在接受最高劑量司美格魯肽治療組的患者中，66.7% 患者的 NASH 癥狀得到消除；在改善患者肝纖維化方面，在接受最高劑量司美格魯肽治療的患者中，僅有 5.8% 患者肝纖維化出現(xiàn)進展（安慰劑組為 21.4%）。
目前在中國已啟動司美格魯肽用于 NASH 的 3 期國際多中心臨床試驗，其有望為 NASH 治療提供新手段。

2. 神經(jīng)系統(tǒng)疾病
GLP-1 信號通路可通過改善認知過程、促進神經(jīng)保護和神經(jīng)遞質釋放。因此，GLP=1 受體被認為是探索具有更好的神經(jīng)保護和能增強認知能力藥物的有效靶點。
還有研究認為 GLP-1RA 對癲癇的治療有益、GLP-1RA 可降低腦缺血造成的細胞損傷，故司美格魯肽在神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茲海默病、帕金森病等多種疾病的治療中具有潛在價值，有待進一步研究。
3. 多囊卵巢綜合征（PCOS）
薈萃分析顯示 GLP-1RA 可減輕肥胖 PCOS 患者的體重、睪酮水平并改善排卵，與二甲雙胍相比，GLP-1RA 被證明可以在更大程度上改善 PCOS 相關的月經(jīng)稀發(fā)、肥胖、胰島素抵抗、激素分泌等。
還有研究表明，GLP-1RA 與二甲雙胍聯(lián)合治療在增加自然妊娠率和體外受精妊娠率方面優(yōu)于單獨使用二甲雙胍。司美格魯肽對于 PCOS 的治療目前沒有大樣本的觀察，其對 PCOS 的病理生理作用及其臨床價值還在不斷的發(fā)現(xiàn)和探索中。
4. 骨質疏松
研究發(fā)現(xiàn) GLP-1RA 能增加骨量、骨小梁和骨皮質厚度、增強骨強度和影響骨膠原，可通過影響骨細胞釋放的激素從而發(fā)揮其對骨代謝的調節(jié)作用，認為其在糖尿病性骨質疏松、老年性骨質疏松、絕經(jīng)期后骨質疏松和糖皮質激素性骨質疏松等具有良好的應用前景。
研究表明，不同的 GLP-1RA 可能有著不同的分子作用機制，故司美格魯肽對骨代謝的影響還需更多的臨床研究來闡明。
5. 皮膚疾病
GLP-1 通過激活 PI3K/AKI 通路促進角質細胞的遷移，增加皮膚微血管灌注，利于傷口愈合；GLP-1 能直接參與真皮細胞的免疫反應并減少 γδT 細胞的表達和 IL-17 的分泌從而減輕真皮細胞的炎癥反應，緩解銀屑病的病情，司美格魯肽對皮膚疾病的改善仍有待進一步發(fā)掘。
繼治療 T2DM 之后，司美格魯肽周制劑用于其他相關疾病的治療，未來可期。

1. 胰高血糖素樣肽 1 受體激動劑周制劑中國證據(jù)與專家指導建議，中國糖尿病雜志，2022 年第 30 卷第 6 期。

2. 司美格魯肽的臨床應用研究進展，中華糖尿病雜志，2022 年第 14 卷增刊。

編輯： 高婷

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網(wǎng)址: 降糖、減重、降壓、治療 NASH......司美格魯肽研究進展，一文匯總！ http://m.u1s5d6.cn/newsview448462.html