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醫(yī)療器械產(chǎn)品穩(wěn)定性研究及審評(píng)思路

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月10日 09:26

摘要：目的通過回顧中國(guó)及美國(guó)與醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究有關(guān)的指導(dǎo)性文件和標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人在醫(yī)療器械全生命周期內(nèi)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理開展產(chǎn)品穩(wěn)定性研究活動(dòng)，也為技術(shù)審評(píng)人員在審評(píng)相關(guān)內(nèi)容時(shí)提供思路。方法從貨架有效期、使用穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性3個(gè)方面論述穩(wěn)定性研究的內(nèi)容，針對(duì)每個(gè)方面提供驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)思路，并從審評(píng)的角度為注冊(cè)申請(qǐng)人在注冊(cè)申報(bào)時(shí)如何提交一套完整的、便于審評(píng)人員研判的研究資料提供建議。結(jié)果隨著科技的發(fā)展，醫(yī)療器械的復(fù)雜性不斷提高，因此產(chǎn)品穩(wěn)定性研究是一個(gè)持續(xù)發(fā)展的過程，需要企業(yè)和審評(píng)人員用科學(xué)的方法進(jìn)行研究與判定。

引言

2017年8月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》有22個(gè)子目錄，子目錄又下設(shè)206個(gè)一級(jí)產(chǎn)品類別和1157個(gè)二級(jí)產(chǎn)品類別[1]。醫(yī)療器械種類繁多，但大多數(shù)從原材料采購(gòu)、生產(chǎn)、銷售到使用，都有一定的時(shí)間間隔。因此，研究醫(yī)療器械在一定期限內(nèi)的穩(wěn)定性是保障醫(yī)療器械使用安全、有效的重要手段。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）于1991年4月頒布了《醫(yī)療器械貨架壽命指南》[2]，該指南建議參考《美國(guó)藥典》選擇影響醫(yī)療器械貨架壽命的變量并建立評(píng)價(jià)準(zhǔn)則，給出了貨架壽命評(píng)價(jià)路徑。例如，應(yīng)從產(chǎn)品生產(chǎn)前或發(fā)生變更時(shí)就根據(jù)設(shè)計(jì)、材料、生產(chǎn)過程、包裝、滅菌等因素提前考慮或?qū)徳u(píng)其對(duì)成品貨架壽命的影響，必要時(shí)，應(yīng)先啟動(dòng)這些因素的穩(wěn)定性研究。該指南中還規(guī)定了醫(yī)療器械貨架壽命的建立和測(cè)試必須形成書面程序，包含7個(gè)方面的要求。從該指南中可以看到，21 CFR PART 809（診斷試劑法規(guī)）、21 CFR PART 814（上市前許可）、21CFR PART 820（良好的生產(chǎn)管理規(guī)范）法規(guī)中有要求進(jìn)行貨架壽命研究的條款，而且FDA器械與放射健康中心自20世紀(jì)80年代中后期就陸續(xù)發(fā)布了各種政策和內(nèi)部指南性文件，用于指導(dǎo)該中心審評(píng)人員和企業(yè)充分理解醫(yī)療器械如何滿足其分銷地區(qū)的法規(guī)要求，在這些政策和內(nèi)部指南性文件中包含貨架壽命的內(nèi)容。可見，F(xiàn)DA非常重視醫(yī)療器械貨架壽命對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途的影響，在產(chǎn)品上市前和上市后都有針對(duì)壽命研究的法規(guī)或指南。

近些年，我國(guó)醫(yī)療器械的監(jiān)管法規(guī)及技術(shù)管理指導(dǎo)原則也在發(fā)展。在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“國(guó)家藥監(jiān)局”）公布的《關(guān)于醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家藥監(jiān)局2021年第121號(hào)）[3]中，附件5《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求及說明》中的“非臨床資料”一項(xiàng)明確要求提供“穩(wěn)定性研究”資料。從目前的技術(shù)審評(píng)過程來看，注冊(cè)申請(qǐng)人提交的產(chǎn)品穩(wěn)定性研究報(bào)告內(nèi)容質(zhì)量有所提升，但仍然存在一定的不足之處。李建平等[4]在總結(jié)2021年度上海市第二類無源醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)發(fā)補(bǔ)中的常見問題時(shí)，提到有效期和包裝研究的發(fā)補(bǔ)率占比68.1%。張龔敏等[5]在總結(jié)廣東省第二類無源醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)常見問題時(shí)也提出了產(chǎn)品有效期方面的問題。可見，雖然產(chǎn)品穩(wěn)定性研究已不再是陌生的話題，但要做好產(chǎn)品穩(wěn)定性研究、證明產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的合理性和有效性，對(duì)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人來說有一定的難度。本文旨在通過回顧與醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究有關(guān)的注冊(cè)指導(dǎo)原則及標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人在醫(yī)療器械全生命周期內(nèi)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理開展產(chǎn)品穩(wěn)定性研究活動(dòng)，建立合理的穩(wěn)定性研究方案，提交完善的穩(wěn)定性研究報(bào)告，也為技術(shù)審評(píng)人員在審評(píng)相關(guān)內(nèi)容時(shí)提供思路。

1 產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的內(nèi)容

FDA發(fā)布的《醫(yī)療器械貨架壽命指南》[2]中對(duì)貨架壽命和使用壽命進(jìn)行了定義：貨架壽命是指商用醫(yī)療器械保持其適當(dāng)?shù)念A(yù)期用途的期間或期限，在此期限之后，一定比例的醫(yī)療器械可能不再按預(yù)期功能運(yùn)行；使用壽命是指實(shí)際使用的持續(xù)時(shí)間，或者在某些變化導(dǎo)致醫(yī)療器械無法實(shí)現(xiàn)其預(yù)期功能之前重復(fù)使用的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間。國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)評(píng)審中心針對(duì)不同的產(chǎn)品種類（器械）（如無源植入性、有源和可重復(fù)使用醫(yī)療器械）發(fā)布了通用指導(dǎo)原則（已實(shí)施或征求意見稿）。《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》[6]將產(chǎn)品穩(wěn)定性研究分為貨架有效期、使用穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性3個(gè)方面。其中，貨架有效期和運(yùn)輸穩(wěn)定性包含產(chǎn)品自身性能穩(wěn)定性和包裝性能穩(wěn)定性兩個(gè)方面，而使用穩(wěn)定性一般是指產(chǎn)品在使用過程中的使用效期、次數(shù)、周期等，主要與產(chǎn)品性能有關(guān)?！队性瘁t(yī)療器械使用期限注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[7]重點(diǎn)講述了有源醫(yī)療器械使用期限的影響因素、評(píng)價(jià)方法等。從文獻(xiàn)[6]和文獻(xiàn)[7]的對(duì)比來看，文獻(xiàn)[6]側(cè)重產(chǎn)品穩(wěn)定性研究中的貨架壽命研究，而文獻(xiàn)[7]側(cè)重產(chǎn)品使用穩(wěn)定性研究。雖然這兩個(gè)指導(dǎo)原則關(guān)注的產(chǎn)品（器械）種類不同，但在理解產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究上具有互通性，研究思路、方法可以相互參考。例如，有源設(shè)備中的部分組件使用的是高分子材料，即使在投入使用前放置不用也會(huì)老化，需要考慮其在貨架壽命期內(nèi)老化對(duì)設(shè)備性能的影響；在某些產(chǎn)品的專用注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則中也有針對(duì)具體產(chǎn)品提出的特定要求，也應(yīng)參考。

注冊(cè)申請(qǐng)人了解穩(wěn)定性研究的目的和方向后，除直接采納已有的通用或?qū)Ｓ弥笇?dǎo)原則外，還應(yīng)將其研究系統(tǒng)地納入產(chǎn)品的全生命周期管理過程中。在設(shè)計(jì)開發(fā)初期可以參照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》（GB/T 42062—2022），根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途、設(shè)計(jì)、原材料、制造工藝、消毒滅菌、包裝、儲(chǔ)存運(yùn)輸、使用環(huán)境、使用人群、使用頻率和強(qiáng)度等，識(shí)別與產(chǎn)品穩(wěn)定性有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和安全特性，確定影響因素及是否需要對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性研究。在產(chǎn)品開發(fā)階段，應(yīng)采用加速老化的方法進(jìn)行研究，產(chǎn)品上市后，還應(yīng)根據(jù)實(shí)際應(yīng)用情況進(jìn)行實(shí)時(shí)研究。

2 產(chǎn)品穩(wěn)定性研究方案設(shè)計(jì)

注冊(cè)申請(qǐng)人識(shí)別了與產(chǎn)品穩(wěn)定性研究有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)之后，應(yīng)分析風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度，對(duì)不可接受的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸出階段采取控制或防范措施，并驗(yàn)證措施的有效性和可實(shí)現(xiàn)性（可行性）。針對(duì)措施的有效性，應(yīng)在設(shè)計(jì)驗(yàn)證或設(shè)計(jì)確認(rèn)階段，參考與產(chǎn)品相關(guān)的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計(jì)合理的驗(yàn)證方案。

2.1 貨架有效期驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)

在審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)，部分注冊(cè)申請(qǐng)人提交的貨架有效期驗(yàn)證報(bào)告一般通過分析文獻(xiàn)[6]中列舉的影響貨架有效期的內(nèi)外部因素對(duì)產(chǎn)品型號(hào)與規(guī)格的影響，選擇進(jìn)行有效期驗(yàn)證的典型產(chǎn)品。從該類報(bào)告中可知，還存在注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)貨架有效期驗(yàn)證思路理解錯(cuò)誤的情況。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)清楚貨架有效期的合理性是通過評(píng)價(jià)生產(chǎn)完成的產(chǎn)品經(jīng)過一定時(shí)間后其產(chǎn)品性能或包裝性能是否符合要求來判定的。因此，在文獻(xiàn)[6]中列舉的影響貨架有效期的內(nèi)外部因素是用來分析產(chǎn)品性能或包裝性能是否會(huì)隨著時(shí)間的變化而受其影響的。根據(jù)以上情況，建議注冊(cè)申請(qǐng)人按照如下步驟進(jìn)行貨架有效期分析與驗(yàn)證。

（1）列出產(chǎn)品性能或包裝性能。

（2）針對(duì)每項(xiàng)性能識(shí)別其隨時(shí)間變化的影響因素。如果性能不隨時(shí)間變化，則可以不對(duì)其進(jìn)行貨架有效期驗(yàn)證。

（3）判定每項(xiàng)影響因素允許的閾值或范圍。

（4）根據(jù)前面的步驟輸出隨時(shí)間推移而受影響的性能及產(chǎn)品生產(chǎn)、運(yùn)輸、存儲(chǔ)等條件。

（5）針對(duì)需要評(píng)價(jià)的性能，識(shí)別型號(hào)規(guī)格之間的差異，確定需要進(jìn)行驗(yàn)證的規(guī)格。如果經(jīng)對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)可選擇任意型號(hào)規(guī)格，建議優(yōu)先選擇注冊(cè)檢驗(yàn)或內(nèi)部設(shè)計(jì)驗(yàn)證過的規(guī)格，以便驗(yàn)證結(jié)果對(duì)比。

（6）確定驗(yàn)證終點(diǎn)和樣本量。

（7）開展驗(yàn)證并對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

在以上步驟中，步驟（2）和步驟（3）是關(guān)鍵。注冊(cè)申請(qǐng)人只有對(duì)產(chǎn)品的預(yù)期用途、原材料、包裝、制造方式、運(yùn)輸儲(chǔ)存環(huán)境等及它們之間的相互作用、相互影響了解清楚，才能做出透徹的分析，也只有這兩個(gè)步驟結(jié)果正確，才能保證后面的分析及驗(yàn)證活動(dòng)是充分的、有效的。在審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)，有注冊(cè)申請(qǐng)人在加速老化試驗(yàn)驗(yàn)證時(shí)設(shè)置環(huán)境濕度為60%，而提交的說明書和標(biāo)簽中關(guān)于儲(chǔ)存的要求是濕度不超過80%，兩者不匹配。同時(shí)，某些產(chǎn)品在實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告或產(chǎn)品不良事件/不合格報(bào)告匯總中，出現(xiàn)產(chǎn)品的不銹鋼組件生銹需要重新采取防護(hù)措施的情況，經(jīng)過原因分析，發(fā)現(xiàn)是儲(chǔ)存濕度在某段時(shí)間較高造成的。由此可知，如果設(shè)置的環(huán)境驗(yàn)證條件未模擬真實(shí)狀況或?qū)嶋H的儲(chǔ)存條件，未按照驗(yàn)證條件進(jìn)行維護(hù)，將影響產(chǎn)品真實(shí)的貨架壽命設(shè)置。

2.2 使用穩(wěn)定性驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)

文獻(xiàn)[6]對(duì)產(chǎn)品使用穩(wěn)定性進(jìn)行了定義，即“產(chǎn)品應(yīng)在正常使用、維護(hù)（如適用）情況下的生命周期內(nèi)維持其安全性和有效性”，與美國(guó)FDA《醫(yī)療器械貨架壽命指南》中對(duì)使用壽命的定義一致。與貨架有效期驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)思路相似，應(yīng)先確定需要評(píng)價(jià)的產(chǎn)品使用性能及其影響因素，再選擇典型產(chǎn)品，確定評(píng)價(jià)方法和判定準(zhǔn)則，設(shè)計(jì)完整的驗(yàn)證方案。從使用穩(wěn)定性的定義來看，可以根據(jù)產(chǎn)品類別進(jìn)行驗(yàn)證內(nèi)容的區(qū)分。

2.2.1 一次性使用無菌介入醫(yī)療器械

這類產(chǎn)品的使用穩(wěn)定性一般是指產(chǎn)品在使用過程中的性能，該性能一般轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能或功能評(píng)價(jià)項(xiàng)目，如用于評(píng)價(jià)穿刺針穿刺性能的穿刺力。因此，其使用穩(wěn)定性驗(yàn)證可以與產(chǎn)品性能研究、驗(yàn)證一起進(jìn)行。

2.2.2 無源植入性醫(yī)療器械

使用穩(wěn)定性包含產(chǎn)品在使用過程中和植入后的性能、功能。與一次性使用無菌介入醫(yī)療器械相比，需要驗(yàn)證無源植入性醫(yī)療器械長(zhǎng)期植入后的機(jī)械性能、生物相容性等。這些性能一般不寫在產(chǎn)品技術(shù)要求中，但注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交研究資料。因?yàn)闊o源植入性醫(yī)療器械的原材料（大體可分為性能穩(wěn)定的材料、可降解的吸收材料、動(dòng)物源性材料）不同，所以使用穩(wěn)定性研究的內(nèi)容區(qū)別較大。常規(guī)的、性能穩(wěn)定的材料（如金屬材料、聚醚醚酮材料等）在植入后，主要研究其機(jī)械性能隨使用時(shí)間的變化關(guān)系，如外科植入物脊柱用釘棒系統(tǒng)的拉伸疲勞性能、金屬支架使用數(shù)百萬次后的徑向支撐力變化。對(duì)于可降解的吸收材料，除了考慮其植入后機(jī)械性能的變化，還要考慮材料自身的物理化學(xué)特征變化、降解產(chǎn)物及其影響、生物相容性等，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)通過模擬體液中的疲勞試驗(yàn)研究、體外降解試驗(yàn)研究、動(dòng)物試驗(yàn)研究甚至臨床試驗(yàn)研究來證明產(chǎn)品植入后使用的安全有效性。例如，《可吸收性外科縫線注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[8]規(guī)定，“申請(qǐng)人應(yīng)提供降解周期、降解產(chǎn)物的研究資料，提供產(chǎn)品降解速率和產(chǎn)品主要性能（如抗張強(qiáng)度）隨著時(shí)間而變化的研究資料。降解特性說明中應(yīng)包含圖表，以說明可吸收縫線的殘留抗張強(qiáng)度的持續(xù)時(shí)間具有臨床意義”。

2.2.3 有源醫(yī)療器械

使用穩(wěn)定性主要研究在產(chǎn)品使用期限內(nèi)由外界能量（如電能）提供的安全有效性能隨時(shí)間的變化特征；在不同的臨床應(yīng)用場(chǎng)景下，產(chǎn)品在正常使用或極限使用條件下的使用次數(shù)或使用時(shí)間段；設(shè)備部件維護(hù)、維修和保養(yǎng)對(duì)產(chǎn)品性能的影響；部分有源設(shè)備與可重復(fù)使用的耗材配合使用達(dá)到預(yù)期用途時(shí)，可重復(fù)使用的耗材作為系統(tǒng)的一部分，重復(fù)清洗、消毒、滅菌對(duì)產(chǎn)品性能的影響?？紤]到有源醫(yī)療器械的復(fù)雜性，可以對(duì)產(chǎn)品不同部件采用不同的方式進(jìn)行穩(wěn)定性分析。例如，關(guān)鍵電子元器件可以使用可靠性預(yù)計(jì)或可靠性仿真方法來評(píng)估，機(jī)械部件的穩(wěn)定性則與無源醫(yī)療器械研究有相似性，可以采用設(shè)計(jì)合理的疲勞試驗(yàn)來評(píng)估，也可以通過從設(shè)計(jì)、材料、性能指標(biāo)、工藝流程、工作環(huán)境、臨床使用頻率與強(qiáng)度等方面與同類產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比分析，并收集臨床使用數(shù)據(jù)，推斷產(chǎn)品的穩(wěn)定性，參考同類產(chǎn)品的使用期限制定合理的使用期限。

2.3 運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)

運(yùn)輸穩(wěn)定性主要研究運(yùn)輸過程中環(huán)境（溫度、濕度、氣壓等）變化、跌落、碰撞、振動(dòng)、加速度等對(duì)產(chǎn)品及包裝造成的影響。運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證一般采用模擬的形式進(jìn)行，歐盟、美國(guó)及中國(guó)均有一系列完整的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證進(jìn)行指導(dǎo)，如ISTA2A/3（歐盟）、ASTM D4169（美國(guó)）、GB/T 4857（中國(guó)）系列。注冊(cè)申請(qǐng)人大多數(shù)情況下會(huì)提供模擬運(yùn)輸驗(yàn)證報(bào)告，卻很少說明模擬運(yùn)輸驗(yàn)證的設(shè)計(jì)分析過程，這就為審評(píng)人員的審評(píng)帶來了麻煩，使其無法清楚地了解注冊(cè)申請(qǐng)人模擬運(yùn)輸驗(yàn)證的路徑選擇是否正確、充分，是否達(dá)到了預(yù)期目的。造成這種現(xiàn)象的原因可能是模擬運(yùn)輸試驗(yàn)大多是注冊(cè)申請(qǐng)人委托第三方進(jìn)行的，注冊(cè)申請(qǐng)人并未完全按照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品所經(jīng)受的運(yùn)輸過程進(jìn)行分析及設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，而是通過與第三方的溝通，并向第三方提供產(chǎn)品、運(yùn)輸?shù)刃畔?，由第三方選擇試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)出具試驗(yàn)報(bào)告。在現(xiàn)行的注冊(cè)技術(shù)審評(píng)背景下，注冊(cè)申請(qǐng)人要想設(shè)計(jì)完整的運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證方案，可從以下幾個(gè)方面考慮。

（1）模擬運(yùn)輸模型的選擇。詳細(xì)闡述產(chǎn)品的包裝方式、裝載方式、運(yùn)輸方式（如陸運(yùn)、空運(yùn)或海運(yùn)）、環(huán)境、預(yù)計(jì)上市區(qū)域等，然后選擇適用的標(biāo)準(zhǔn)和模擬運(yùn)輸模型。例如，如果要申請(qǐng)?jiān)诿绹?guó)上市，則首先選擇美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，ASTM D4169的測(cè)試計(jì)劃列出了18種試驗(yàn)?zāi)Ｐ陀糜谀M運(yùn)輸單元在從生產(chǎn)制造商到客戶的特定路線中預(yù)期發(fā)生的危險(xiǎn)因素，注冊(cè)申請(qǐng)人可以根據(jù)實(shí)際需求選擇合適的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碓u(píng)價(jià)運(yùn)輸設(shè)計(jì)的安全性和有效性。

（2）模擬運(yùn)輸試驗(yàn)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立。一般應(yīng)從產(chǎn)品性能和包裝性能兩個(gè)方面識(shí)別正常運(yùn)輸和故障運(yùn)輸條件下可能受影響的性能，據(jù)此確定模擬運(yùn)輸試驗(yàn)后需要評(píng)價(jià)的性能。

（3）典型產(chǎn)品的選擇。針對(duì)模擬運(yùn)輸試驗(yàn)的影響因素和產(chǎn)品需要評(píng)價(jià)的性能，分析產(chǎn)品型號(hào)與規(guī)格對(duì)試驗(yàn)的影響，從而選擇典型產(chǎn)品。

通過以上分析，可保證運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證方案的有效性，也便于審評(píng)人員獲取有效信息，快速評(píng)估。

注冊(cè)申請(qǐng)人常常糾結(jié)的一個(gè)問題是如何確定運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證與貨架有效期驗(yàn)證的先后順序。這需要通過分析兩者的相互影響來確定。如果兩者互不影響，可分開獨(dú)立進(jìn)行試驗(yàn)；如果運(yùn)輸造成產(chǎn)品的某些性能發(fā)生變化影響貨架有效期，則先做運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證，再做貨架有效期驗(yàn)證；如果貨架有效期驗(yàn)證結(jié)束后產(chǎn)品的某些性能會(huì)變化，則先做貨架有效期驗(yàn)證，再做運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證。

2.4 使用其他醫(yī)療器械產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料代替申報(bào)產(chǎn)品研究資料的適宜性論證

當(dāng)注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行產(chǎn)品迭代或新產(chǎn)品與已獲批產(chǎn)品具有相似性時(shí)，可通過與已獲批產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比評(píng)價(jià)的方式論證申報(bào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

在對(duì)比時(shí)，至少?gòu)囊韵聝牲c(diǎn)展開分析。

（1）分析申報(bào)產(chǎn)品與已獲批產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響因素是否相同。

（2）分析申報(bào)產(chǎn)品與已獲批產(chǎn)品之間的相似性和差異性，針對(duì)差異性提供充分的證據(jù)證明其穩(wěn)定性。

3 產(chǎn)品穩(wěn)定性研究在注冊(cè)申報(bào)資料中的體現(xiàn)方式

由前文可知，產(chǎn)品穩(wěn)定性研究涉及的內(nèi)容多，驗(yàn)證方式不同，企業(yè)提交的報(bào)告形式多樣。如何將產(chǎn)品穩(wěn)定性研究形成一套系統(tǒng)的文檔在注冊(cè)申報(bào)資料中體現(xiàn)出來，便于審評(píng)人員獲取、審評(píng)，是至關(guān)重要的。

第一，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)清楚地了解產(chǎn)品穩(wěn)定性研究是一項(xiàng)貫穿產(chǎn)品全生命周期的研究活動(dòng)，按照風(fēng)險(xiǎn)管理的要求開展。因此，在注冊(cè)申請(qǐng)人提交的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中，可將產(chǎn)品穩(wěn)定性作為一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)類別，從危害識(shí)別、可預(yù)見的事件序列、風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)和評(píng)價(jià)、控制措施制定、控制措施實(shí)施和有效性驗(yàn)證，到剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)甚至受益-風(fēng)險(xiǎn)比計(jì)算，做一個(gè)清晰的列表，簡(jiǎn)要列明結(jié)果性內(nèi)容，便于審評(píng)人員了解產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的來龍去脈，把控風(fēng)險(xiǎn)并針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)做出決策。

第二，《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》中的附件9《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》包含產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的判別問題。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)識(shí)別該清單中列舉的要求，一一分析產(chǎn)品適用性并寫清楚為證明產(chǎn)品符合性所采用的方法、客觀證據(jù)等文件，便于審評(píng)人員查找。

第三，注冊(cè)申請(qǐng)人在其所提交的產(chǎn)品穩(wěn)定性研究證明性文件中，應(yīng)提供完整的驗(yàn)證方案，并一一說明方案設(shè)計(jì)的理由，這是重點(diǎn)，也是難點(diǎn)。如前文所述，注冊(cè)申請(qǐng)人在設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案時(shí)，應(yīng)明確試驗(yàn)的目的，然后參照指導(dǎo)性文件或標(biāo)準(zhǔn)，通過分析產(chǎn)品設(shè)計(jì)（含結(jié)構(gòu)、制造工藝、原材料等）、產(chǎn)品性能和功能及其影響因素、試驗(yàn)的影響因素等，建立試驗(yàn)?zāi)Ｐ停ㄈ缂铀倮匣臏貪穸瓤刂茥l件、模擬運(yùn)輸試驗(yàn)的試驗(yàn)順序），選擇具有代表性的產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)。

第四，試驗(yàn)方案中應(yīng)設(shè)定樣本量及樣本的選取方式、試驗(yàn)通過的可接受標(biāo)準(zhǔn)。一般情況下，產(chǎn)品穩(wěn)定性研究試驗(yàn)需要評(píng)價(jià)多個(gè)項(xiàng)目，一個(gè)項(xiàng)目可能需要評(píng)價(jià)多個(gè)產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人雖然很容易為每個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目設(shè)定接受標(biāo)準(zhǔn)，但常常忽略整個(gè)試驗(yàn)的通過標(biāo)準(zhǔn)。例如，是所有項(xiàng)目都必須符合要求才算試驗(yàn)成功，還是根據(jù)產(chǎn)品特性或抽樣規(guī)則來制定試驗(yàn)成功標(biāo)準(zhǔn)？如果試驗(yàn)方案中未設(shè)定這些內(nèi)容，試驗(yàn)后如果出現(xiàn)不合格的情況，則為評(píng)價(jià)造成了難題：如果默認(rèn)所有項(xiàng)目都符合要求才算試驗(yàn)成功，則需要重新做試驗(yàn)；如果根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果討論試驗(yàn)成功標(biāo)準(zhǔn)，則又顯得本末倒置。

第五，試驗(yàn)報(bào)告是最終試驗(yàn)結(jié)果的呈現(xiàn)，其中包含試驗(yàn)數(shù)據(jù)和判定結(jié)果，建議按照試驗(yàn)方案的順序提供證據(jù)和判斷，簡(jiǎn)潔明了。需要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，在試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)詳細(xì)記錄實(shí)際試驗(yàn)的真實(shí)狀況，除了體現(xiàn)試驗(yàn)方案中的要求，如果報(bào)告內(nèi)容與試驗(yàn)方案有偏差，還應(yīng)詳細(xì)說明偏差內(nèi)容及偏差對(duì)試驗(yàn)過程、試驗(yàn)結(jié)果和判定依據(jù)的影響。

第六，要注意申報(bào)資料書寫的規(guī)范性、表達(dá)的正確性、邏輯關(guān)系的清晰性，必要時(shí)，可采用圖表、條款羅列等便于閱讀和理解的方式，以提升審評(píng)人員獲取、掌握重點(diǎn)信息的便捷性。

4 總結(jié)

綜上所述，產(chǎn)品穩(wěn)定性研究包含產(chǎn)品投入使用前的貨架有效期研究、產(chǎn)品投入使用后的使用穩(wěn)定性研究和運(yùn)輸過程中的運(yùn)輸穩(wěn)定性研究，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)多關(guān)注國(guó)內(nèi)外發(fā)布的產(chǎn)品注冊(cè)指導(dǎo)原則和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)掌握技術(shù)發(fā)展動(dòng)態(tài)及審評(píng)要求，與風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)結(jié)合，將其轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程中的活動(dòng)，在不同的階段開展不同的活動(dòng)，由點(diǎn)到線，將產(chǎn)品穩(wěn)定性研究串聯(lián)起來。除了設(shè)計(jì)開發(fā)過程，在產(chǎn)品上市后，還應(yīng)當(dāng)及時(shí)收集相關(guān)信息，如生產(chǎn)過程中和生產(chǎn)后的產(chǎn)品儲(chǔ)存與運(yùn)輸信息、來自客戶的使用和維修維護(hù)信息等。通過對(duì)真實(shí)信息的分析，判定產(chǎn)品穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)與設(shè)計(jì)開發(fā)階段識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)是否一致，必要時(shí)重啟產(chǎn)品穩(wěn)定性研究。

醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究在美國(guó)已經(jīng)有幾十年的歷史，而我國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管起步晚，醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究及要求是在參考?xì)W美等國(guó)家和地區(qū)制定的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上逐步發(fā)展起來的，雖然目前發(fā)布了各類指南性文件和標(biāo)準(zhǔn)，但由于醫(yī)療器械品種復(fù)雜，跨學(xué)科廣，而且能夠隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展（如新材料、新工藝的應(yīng)用）而迅速發(fā)展，因此，產(chǎn)品穩(wěn)定性研究是一個(gè)持續(xù)發(fā)展的過程。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)穩(wěn)定性研究方案，審評(píng)人員應(yīng)根據(jù)科技發(fā)展情況進(jìn)行研判。

參考文獻(xiàn)：略

*本文來源 - - 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)進(jìn)展雜志，作者：仲志真，段世梅，顧旸銘

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