“我向她承諾，在她20歲之前找到治愈的辦法?！?/p>

2016年，Jacob Sten Petersen研究了1型糖尿病療法20多年后，他自己的女兒Vita卻被診斷出患有這種棘手的疾病。

1型糖尿病，一種由胰島素絕對(duì)缺乏引起的高血糖，患者以兒童和青少年為主，他們需要終身使用胰島素替代治療，每天要忍受至少4次的胰島素注射，10余次的扎手指血糖監(jiān)測(cè)。

截至目前，1型糖尿病還沒(méi)有根治的方法。

“Vita的癥狀來(lái)得如此悄無(wú)聲息，且出乎意料，雖然我接受過(guò)醫(yī)學(xué)培訓(xùn)并從事相關(guān)工作，但我最初并沒(méi)有想到她可能患有糖尿病，”Petersen回憶道。

“但我將永遠(yuǎn)記得，我第一次測(cè)試她血糖的那一刻。我當(dāng)時(shí)就知道，Vita的生活瞬間變得更具挑戰(zhàn)性。”

“我覺(jué)得我對(duì)糖尿病患者的生活了解很多，但實(shí)際上，直到維塔被診斷出來(lái)，我才真正理解，得了這種慢性疾病是什么感覺(jué)。我們每天面臨100個(gè)決定，幫助她控制血糖，并確保她的健康。這確實(shí)令我大開眼界?！?/p>

Vita的病給Petersen一家?guī)?lái)了沉重的打擊，但悲傷于事無(wú)補(bǔ)，身為諾和諾德副總裁兼細(xì)胞療法研發(fā)負(fù)責(zé)人的Petersen意識(shí)到，他所從事的工作具有了全新的意義。

從1998年開始，Petersen領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)一直在研究干細(xì)胞療法，希望在未來(lái)某一刻治愈1型糖尿病。

“Vita今天五歲了，”他說(shuō)，“如果我們能夠在15年內(nèi)完成我們的研究，她的1型糖尿病就可以在她20歲時(shí)被治愈。就個(gè)人而言，我在追求我們的目標(biāo)方面沒(méi)有比這更有動(dòng)力了?！?/p>

目前，Petersen團(tuán)隊(duì)已經(jīng)能夠?qū)⒏杉?xì)胞轉(zhuǎn)化為葡萄糖敏感的、分泌胰島素的β細(xì)胞，這一療法尚處在動(dòng)物試驗(yàn)階段。

在Petersen全力攻克1型糖尿病的過(guò)程中，諾和諾德旗下針對(duì)2型糖尿病的藥物Ozempic正在風(fēng)靡全球，不過(guò)，是以減肥藥的身份。

一年來(lái)，諾和諾德Ozempic和姐妹藥物Wegovy在好萊塢大放異彩，馬斯克稱Wegovy幫助他成功減重20斤，在TikTok上，甚至有一首專門寫該藥物的歌曲。

另外，諾和諾德近日發(fā)布的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Wegovy將嚴(yán)重心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低了20%，為火熱的市場(chǎng)情緒添了一把新柴。

今年以來(lái)，諾和諾德股價(jià)暴漲逾30%，總市值一度達(dá)到4230億美元，超過(guò)丹麥的國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP），并成為僅次于法國(guó)奢侈品巨頭LVMH的歐洲最有價(jià)值的公司。

從全球糖尿病藥物之王，到減肥藥“新一哥”，如此巨大的跨界，諾和諾德究竟是如何做到的？

一個(gè)“副作用”造就的傳奇

故事要從一只蜥蜴說(shuō)起。

吉拉毒蜥，一種生活在美國(guó)西南部的小型蜥蜴，也是美國(guó)唯一的有毒蜥蜴。

科學(xué)家們偶然發(fā)現(xiàn)，吉拉毒蜥的毒液中含有一種血糖調(diào)節(jié)肽——Exendin-4，與一種名為胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的人類蛋白質(zhì)驚人得相似。GLP-1可通過(guò)刺激胰島素分泌來(lái)幫助調(diào)節(jié)血糖水平。

它就是吉拉毒蜥能夠暴飲暴食但不得糖尿病的關(guān)鍵。

加上Exendin-4的降解速度比人的GLP-1慢得多，可持續(xù)數(shù)小時(shí)，它被視為一種更好的藥物開發(fā)模型。

經(jīng)過(guò)幾年的努力，基于exendin-4的Extenatide（艾塞那肽，通用名百泌達(dá)）——全球第一種GLP-1模擬藥誕生。當(dāng)患者的血糖水平較高時(shí)，Extenatide會(huì)向患者的胰腺發(fā)送信號(hào)，以分泌更多的胰島素。

該藥物由禮來(lái)和Amylin制藥公司共同研發(fā)，2005年4月獲得美國(guó)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病。

Extenatide開創(chuàng)了全新的糖尿病藥物類別，且比傳統(tǒng)的治療方法更安全有效。如今，全球仍有數(shù)十萬(wàn)患有糖尿病的成人和兒童在使用Extenatide。

2010年1月，諾和諾德開發(fā)的Victoza(諾和力，利拉魯肽注射液)——GLP-1模擬藥——獲得FDA批準(zhǔn)，同樣用于治療2型糖尿病。

但在臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，科研人員發(fā)現(xiàn)，GLP-1模擬藥在調(diào)節(jié)血糖的同時(shí)，還有一系列副作用，比如食欲降低。

原來(lái)，GLP-1會(huì)向人的大腦發(fā)送信號(hào)，讓大腦產(chǎn)生飽腹感，延緩消化，最終達(dá)到減肥的效果。

瘦子當(dāng)?shù)赖慕裉?，這種副作用恰恰是“管不住嘴”還“邁不開腿”的減肥人士的福音。

諾和諾德也看到了其中的商機(jī)，開始著手開發(fā)GLP-1減肥藥。

2014年，諾和諾德首款治療肥胖的GLP-1藥物Saxenda（利拉魯肽）獲得FDA批準(zhǔn)。

2017年，現(xiàn)任首席執(zhí)行官Lars Fruergaard Jorgensen掌舵后，諾和諾德GLP-1糖尿病注射劑Ozempic（每周注射一次）獲得批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病，該藥物于次年上市。

意識(shí)到其減肥藥的潛力后，諾和諾德又開發(fā)了高劑量Ozempic，專門針對(duì)肥胖癥，并將其命名為Wegovy。

Wegovy在2021年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療成人慢性肥胖癥，次年12月又被批準(zhǔn)治療12-18歲青少年肥胖癥。

在針對(duì)Wegovy的一次試驗(yàn)中，患者體重減輕了約15%，這一戰(zhàn)績(jī)令Saxenda和其他減肥藥物相形見(jiàn)絀。

Ozempic和Wegovy都屬于Semaglutide（司美格魯肽，也有譯為索馬魯肽）——一種最新的GLP-1模擬藥物。

在中國(guó)，司美格魯肽于2021年4月獲批用于治療成人2型糖尿病，以及降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。但截至目前，司美格魯肽在中國(guó)還未被批準(zhǔn)用于減肥。

馬斯克、好萊塢安利，全球掀起減肥風(fēng)潮

由于減肥效果顯著，Ozempic和Wegovy上市后，以迅雷不急掩耳之勢(shì)風(fēng)靡硅谷和好萊塢。

去年8月，馬斯克在Twitter發(fā)文表示減肥成功，僅一個(gè)月的時(shí)間減掉了20磅體重（約9公斤）。在回答網(wǎng)友關(guān)于快速減肥秘訣問(wèn)題時(shí)，他表示秘訣是禁食和Wegovy。

在“身材標(biāo)桿“好萊塢，演員和制片人們頻繁交流減肥經(jīng)驗(yàn)。今年3月的奧斯卡頒獎(jiǎng)典禮上，主持人Jimmy Kimmel暗示，這些一線明星都在使用Ozempic。

Ozempic相關(guān)話題更是風(fēng)靡各大社交平臺(tái)。在TikTok上，Ozempic話題瀏覽量超過(guò)12億次，甚至還有一首專門為其創(chuàng)作的歌曲。

在馬斯克、好萊塢名人的帶貨下，Ozempic和Wegovy在全球掀起了減肥狂潮，也被減肥人士奉為“減肥神藥”。

值得注意的是，這類藥品價(jià)格昂貴，Ozempic注射劑一個(gè)月的用量要935美元（約合人民幣6808元），Wegovy注射劑28天的用量要1349美元。

許多保險(xiǎn)公司為糖尿病患者報(bào)銷Ozempic，但若用于減肥，報(bào)銷就參差不齊。

然而，昂貴的售價(jià)無(wú)法阻止人們搶購(gòu)Ozempic和Wegovy，便秘、嘔吐、腹瀉甚至是自殺念頭等副作用和風(fēng)險(xiǎn)也無(wú)法阻止他們。

華爾街見(jiàn)聞此前提到，Ozempic遭到減肥人士瘋搶，導(dǎo)致一些真正需要它的糖尿病患者買不到藥。

供應(yīng)能力不足，“減肥藥一哥”之路道阻且長(zhǎng)

“減肥神藥”一針難求，暴露了諾和諾德內(nèi)部存在的供應(yīng)問(wèn)題。

Jorgensen承認(rèn)，諾和諾德誤判了市場(chǎng)對(duì)減肥藥的需求。

“我們想，好吧，一開始，也許這是被壓抑的需求......但事實(shí)并非如此?！?/p>

這位56歲的高管還說(shuō)：“當(dāng)你的產(chǎn)品有需求時(shí)，卻無(wú)法生產(chǎn)，這不是一個(gè)好的商業(yè)選擇?！?/p>

由于缺貨嚴(yán)重，諾和諾德于5月份將美國(guó)低劑量Wegovy的供應(yīng)量削減了50%，以保護(hù)已經(jīng)服用該藥的患者。諾和諾德于4月份增加了第二條生產(chǎn)線，并計(jì)劃增設(shè)第三條生產(chǎn)線。

一些消費(fèi)者因搶不到諾和諾德的“減肥神藥”而轉(zhuǎn)向了它的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，禮來(lái)公司Mounjaro等同類減肥藥的需求大幅飆升。

根據(jù)禮來(lái)公布的最新研究，Mounjaro可以幫助患者減掉20%以上的體重，并可能于今年在美國(guó)獲得批準(zhǔn)。

另外，禮來(lái)的三靶點(diǎn)候選藥物Retatrutide，可以在不到一年的時(shí)間內(nèi)將體重減輕24%。

截至目前，全球大約40家公司，包括制藥巨頭輝瑞和安進(jìn)都在爭(zhēng)相開發(fā)GPL-1減肥藥。

輝瑞正在開發(fā)一款名為danuglipron、每日用藥兩次的GLP-1藥丸，該藥可能會(huì)更便宜。

與此同時(shí)，安進(jìn)正在開發(fā)一種GLP-1模擬藥、實(shí)驗(yàn)性注射劑AMG133，該藥物還能抑制可導(dǎo)致肥胖的GIP激素。且患者每月僅需服用一次，頻率低于目前的任何一種藥物。

后來(lái)者狂奔不止，諾和諾德可能無(wú)法充分利用其先發(fā)優(yōu)勢(shì)，坐穩(wěn)“減肥藥一哥”的位置。

股價(jià)兩倍于同行的諾和諾德，幾乎沒(méi)有犯錯(cuò)的空間。

晨星公司高級(jí)分析師Karen Andersen表示：“安全、供應(yīng)問(wèn)題或其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手看到強(qiáng)勁數(shù)據(jù)方面的任何負(fù)面意外，（諾和諾德）股價(jià)都可能對(duì)此敏感?！?/p>

除了供應(yīng)瓶頸之外，諾和諾德還面臨其他問(wèn)題——定價(jià)過(guò)高。

Obesity雜志2月份的一項(xiàng)研究指出，按照其成分構(gòu)成，Wegovy的售價(jià)每月可低至40美元，相比之下，Wegovy每年售價(jià)高達(dá)17600美元。

對(duì)此，諾和諾德辯稱，高售價(jià)反映了療效、藥物的醫(yī)療價(jià)值以及國(guó)家報(bào)銷系統(tǒng)等因素。

諾和諾德的供應(yīng)主要集中在美國(guó)，那里的制藥公司掌握著最高的價(jià)格并賺取大部分利潤(rùn)。由于它在其他地方推出的Wegovy的售價(jià)要低得多，因此可能會(huì)引發(fā)爭(zhēng)議。

Ozempic的每月費(fèi)用在美國(guó)超過(guò)900美元，而在英國(guó)僅為73英鎊（94美元），在德國(guó)約為73歐元（81美元）。

然而，就目前而言，諾和諾德旗下的所有產(chǎn)品都有人買單。

“減肥神藥”還有多少想象力？

杰富瑞分析師估計(jì)，Ozempic、Wegovy和Mounjaro等注射劑的全球年度市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至1500億美元，一些分析師預(yù)測(cè)此類藥物可能成為制藥行業(yè)有史以來(lái)最重磅的藥物之一。

哈佛商學(xué)院管理實(shí)踐教授Joe Fuller認(rèn)為，Ozempic類藥物的誕生改變了醫(yī)藥行業(yè)的游戲規(guī)則，是該行業(yè)“iPhone時(shí)刻”到來(lái)的標(biāo)志。

“這有多大的影響？答案是巨大，”Fuller說(shuō)。

“僅就減肥而言，這實(shí)際上就是創(chuàng)造了一種新產(chǎn)品。幾乎相當(dāng)于價(jià)格實(shí)惠的無(wú)線電話的誕生，因?yàn)楫?dāng)時(shí)沒(méi)有解決方案，而且現(xiàn)有的解決方案基本上是無(wú)效的?！?/p>

Ozempic類減肥藥售價(jià)昂貴，因此往往不在保險(xiǎn)公司的承保范圍內(nèi)。此外，這些減肥藥會(huì)抑制食欲，當(dāng)患者停止服用后，其效果就會(huì)減弱。

為了說(shuō)服保險(xiǎn)公司承保，制藥公司展示了大量減肥藥對(duì)健康的好處。

諾和諾德近日在這個(gè)方向上邁出了一大步。該公司一項(xiàng)為期五年的SELECT研究表明，與安慰劑相比，Wegovy可以將超重或肥胖的非糖尿病患者心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)降低20%。

近日發(fā)布的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，Wegovy可能在美國(guó)未來(lái)10年內(nèi)預(yù)防多達(dá)150萬(wàn)起心臟病、中風(fēng)和其他心血管疾病，這可能會(huì)使未來(lái)10年內(nèi)美國(guó)減少4300萬(wàn)肥胖人口。

此外，預(yù)計(jì)到2030年，全球?qū)⒂?0億人患有肥胖癥。

廣闊的市場(chǎng)空間，意味著喜人的盈利能力。

分析師預(yù)測(cè)，今年諾和諾德的銷售額將達(dá)到2240億克朗（約合334億美元），是2018年Ozempic上市時(shí)的兩倍。

Wegovy和Ozempic預(yù)計(jì)分別帶來(lái)超過(guò)40億美元和120億美元的收入。

預(yù)計(jì)到2026年，諾和諾德年度營(yíng)收增速預(yù)計(jì)將保持在兩位數(shù)。

Ozempic和Wegovy的專利將于2031年到期，諾和諾德的下一代藥物Cagri Sema可能成為Ozempic和Wegovy的繼任者。

不只是諾和諾德，這塊蛋糕將能夠滿足所有減肥藥生產(chǎn)商的需求。

瑞典生物技術(shù)公司Empros Pharma AB的首席科學(xué)官Ulf Holmback表示：“肥胖市場(chǎng)如此之大，對(duì)于我們這些小個(gè)子來(lái)說(shuō)，‘剩下的’仍然非常大?！?/p>

糖尿病藥物之王——諾和諾德

諾和諾德總部位于哥本哈根一個(gè)不起眼的郊區(qū)巴格斯韋德，建筑設(shè)計(jì)靈感來(lái)自胰島素分子。

胰島素是胰島β細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，外源性胰島素主要用來(lái)治療糖尿病。

正是這種由51個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，造就了諾和諾德作為全球糖尿病藥物之王的今天。

諾和諾德的歷史最早可追溯到1923年，當(dāng)時(shí)胰島素作為一種革命性新藥剛剛被用于治療糖尿病不久。

1923年，哥本哈根大學(xué)教授、諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者August Krogh和他的夫人Marie Krogh——一名2型糖尿病患者——?jiǎng)?chuàng)立了諾德胰島素實(shí)驗(yàn)室（Nordisk Insulinlaboratorium），將這種救命藥商業(yè)化。

1924年，諾德雇員Harald Pedersen和Thorvald Pedersen兄弟成功研制出穩(wěn)定液態(tài)的胰島素，以及沿用至今的胰島素給藥工具——諾和針(Novosyringe)。

由于Pedersen兄弟和諾德在諾和針的合作方面沒(méi)有談攏，1925年，Pedersen兄弟辭職創(chuàng)業(yè)，成立了諾和治療實(shí)驗(yàn)室(Novo Terapeutisklaboratorium)，開始了與諾德相愛(ài)相殺的日子。

在你追我趕的過(guò)程中，諾和成長(zhǎng)為全球第二大胰島素制造商和第一大工業(yè)用酶制造商，諾德則成為全球第三大胰島素制造商和最大人生長(zhǎng)激素制造商之一。

直到1989年，兩家公司合并為今天的諾和諾德(Novo Nordisk A/S)，成為全球第一大胰島素制造商。

2001年，諾和諾德分離工業(yè)酶業(yè)務(wù)，成立獨(dú)立的公司諾維信，目前仍是世界最大的工業(yè)酶制劑和微生物制劑生產(chǎn)商。

2007年，諾和諾德入選被福布斯全球超級(jí)明星公司，成為10家全球超級(jí)明星公司中唯一的一家制藥公司。

2022年，諾和諾德首次成為歐洲市值第二高的公司。

現(xiàn)如今，諾和諾德仍生產(chǎn)著世界上一半的胰島素，雖然它已經(jīng)探索了口服避孕藥、生長(zhǎng)障礙和減肥等領(lǐng)域，但糖尿病仍然是其支柱業(yè)務(wù)。

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