藥品名稱

通用名稱：富馬酸伏諾拉生片 [2-3]

商品名：沃克（Vocinti）

英文名：Vonoprazan Fumarate Tablets

漢語拼音：Fumasuan Funuolasheng Pian

成份

化學名稱：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺單富馬酸鹽

化學結(jié)構式：

化學結(jié)構式

分子式：C17H16FN3O2S·C4H4O4

分子量：461.46

性狀

10mg：本品為淺黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

20mg：本品為淺紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應癥

規(guī)格

（1）10mg；

（2）20mg

用法用量

口服。成人每日1次，每次20mg。大部分患者通常4周可獲益，如果療效不佳，療程最多可延長至8周。

不良反應

下表列出了本品國內(nèi)外臨床試驗期間報告的不良反應。發(fā)生頻率分類使用以下慣例并依據(jù)國際醫(yī)學科學組織委員會（CIOMS）指南：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；偶見（≥1/1,000至<1/100）；罕見（≥1/10,000至< 1/1,000）；十分罕見（<1/10,000）；不詳（無法根據(jù)可用數(shù)據(jù)進行估計）。 [2]

發(fā)生頻率/系統(tǒng)器官分類

十分常見

常見

偶見

罕見

胃腸道疾病

--

腹瀉

便秘

惡心

腹脹

--

檢查值

--

--

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高

天門冬氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高

堿性磷酸酶（ALP）升高

乳酸脫氫酶（LDH）升高

--

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

--

--

頭痛

--

皮膚和皮下組織疾病

皮疹

其他

--

--

水腫

嗜酸性粒細胞增多

--

上市后經(jīng)驗

以下是在上市后觀察到的但上文未包括的不良反應，頻率未知。

禁忌

1. 對本品中任何成份過敏的患者禁用。

2. 正在接受阿扎那韋或利匹韋林治療的患者禁用（參見【藥物相互作用】）。

注意事項

1. 肝毒性：臨床試驗中已經(jīng)報告了肝功能異常（包括肝損傷）。上市后也已收到了此類報告，其中許多發(fā)生在治療開始后不久。應進行密切觀察，如有肝功能異常證據(jù)或出現(xiàn)提示肝功能不全的體征或癥狀，應采取包括停藥在內(nèi)的適當措施。

2. 伏諾拉生會導致胃內(nèi)pH升高，因此不建議本品與吸收依賴于胃內(nèi)pH的藥物同服（參見【禁忌】、【藥物相互作用】）。

3. 服用本品有可能掩蓋胃惡性腫瘤的癥狀，開始使用本品前應先排除惡性腫瘤的可能。

4. 多項國外開展的觀察性研究（主要涉及住院患者）報告在接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中，艱難梭菌所引起的胃腸道感染風險增加。偽膜性結(jié)腸炎可能是根除幽門螺旋桿菌時合并使用了抗生素。如果出現(xiàn)異常疼痛或頻繁腹瀉，應采取包括停藥在內(nèi)的適當措施。

5. 國外開展的幾項觀察性研究報道，質(zhì)子泵抑制劑治療期間骨質(zhì)疏松相關性髖關節(jié)、腕關節(jié)或脊柱骨折的風險增加。接受高劑量或長期（≥1年）治療的患者骨折風險增加更為明顯。

6. 治療時應密切觀察疾病進程，并根據(jù)疾病情況使用最低必要治療劑量。

7. 腎臟疾病患者和肝臟疾病患者慎用伏諾拉生，因為伏諾拉生的代謝和排泄可能會延遲，導致血液中伏諾拉生濃度升高。

8. 已有研究報道，長期給予本品期間曾觀察到良性胃息肉。

孕婦及哺乳期婦女用藥

迄今為止尚未在妊娠期受試者中進行評價伏諾拉生的臨床研究。在一項大鼠毒理學研究中，以暴露量超過伏諾拉生最大臨床劑量（40 mg/天）暴露量（AUC）約28倍時觀察到胚胎-胎兒毒性。

注意，除非認為預期的治療獲益超過任何可能的風險，否則妊娠或可能妊娠的患者不應服用伏諾拉生。

哺乳期

迄今為止尚未在哺乳期受試者中進行評價伏諾拉生的臨床研究。尚不清楚伏諾拉生是否排泄到人乳汁中。在動物研究中已經(jīng)證明伏諾拉生可排泄到乳汁中。

建議在哺乳期避免服用伏諾拉生，必須給藥時，應首先停止哺乳。

兒童用藥

未進行該項試驗且無可靠參考文獻。

老年用藥

由于老年患者的整體生理機能（如肝腎功能）下降，因此，老年患者應慎用本品。

藥物相互作用

伏諾拉生會導致胃內(nèi)pH升高，提示對于胃內(nèi)pH是口服生物利用度重要決定因素的藥物，伏諾拉生可能影響其吸收。伏諾拉生不應與阿扎那韋、利匹韋林同服，應謹慎與奈非那韋、伊曲康唑、酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼、尼洛替尼、厄洛替尼）同服，因為這些藥物的作用可能減弱。伏諾拉生應謹慎與地高辛、甲基地高辛同服，因為這些藥物的作用可能會增強。

伏諾拉生主要通過肝臟藥物代謝酶CYP3A4進行代謝，部分通過CYP2B6、CYP2C19和CYP2D6代謝。伏諾拉生應謹慎與CYP3A4抑制劑克拉霉素同服，因為伏諾拉生的血藥濃度可能會升高。

藥物過量

尚未進行本項研究，目前尚無關于過量使用本品的文獻報道。

伏諾拉生不能通過血液透析除去。如果發(fā)生用藥過量，應給予對癥的和支持性的治療。

藥理毒理

伏諾拉生以鉀離子競爭性方式可逆性抑制H+、K+-ATP酶活性，可長時間停留于胃壁細胞部位而抑制胃酸的生成，可有效抑制胃腸道上部粘膜損傷的形成。

毒理研究

伏諾拉生Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。

伏諾拉生劑量在30、100、300mg/kg/日時，對雄性或雌性大鼠生育力及早期胚胎發(fā)育未見影響?！?00mg/kg/日劑量下親代動物可見母體毒性，包括300mg/kg/日劑量下4/20只雄性動物死亡，瞳孔散大、顫抖、俯臥位、外陰被毛臟污、活動減少、紅色流涕及血淚、體重減輕及攝食量減少；100mg/kg/日劑量下瞳孔散大。對雄性和雌性動物母體毒性的NOAEL為30mg/kg/天，對生殖功能和早期胚胎發(fā)育的NOAEL為≥300mg/kg/天。

大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，伏諾拉生劑量達100mg/kg/日未見發(fā)育毒性，300mg/kg/日劑量下可見發(fā)育毒性，包括胎仔體重降低及尾椎數(shù)減少、尾畸形、肛門狹窄、膜部室間隔缺損及鎖骨下動脈起源異常等外表及內(nèi)臟異常發(fā)生率增加?！?00mg/kg/日劑量下可見母體毒性，包括300mg/kg/日劑量下1/20只動物死亡，瞳孔散大、顫抖、俯臥位、糞量減少、被毛污穢和流涎；≥100mg/kg劑量母體體重增長減慢、攝食量偏低。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，伏諾拉生劑量在3、10、30mg/kg/日時，對胚胎-胎仔未見影響。≥10 mg/kg/日劑量下可見母體毒性，包括糞便減少、體重或體重增加減少、攝食量減少；30mg/kg/日劑量下可見2只雌兔流產(chǎn)，1只母兔整窩胎仔死亡。

大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，劑量達10mg/kg/日未見對母體和F1子代發(fā)育的明顯影響。100mg/kg/日劑量下可見母體和胎仔毒性，對胎仔的影響包括體重降低、出生后第4天肝臟有尾狀葉變色（白色和黑色）。≤100mg/kg/日劑量對F2代幼仔中的生存期、發(fā)育或生長均未見異常影響。伏諾拉生及其代謝產(chǎn)物可通過乳汁分泌，并可通過胎盤屏障。

小鼠2年致癌性試驗中，灌胃給予伏諾拉生0.6、20、60、200mg/kg/日。在伏諾拉生200mg/kg/日劑量下存活率下降，雄性存活動物數(shù)不足20只時（第88周）開始停藥，不足15只時（第90周）對所有存活動物實施提前剖檢。在≥6mg/kg/日劑量下雄性動物及≥60mg/kg/日劑量下雌性動物中，可見胃神經(jīng)內(nèi)分泌細胞腫瘤，200mg/kg/日劑量下可見胃腺瘤；≥20mg/kg/日劑量下雄性動物及≥60mg/kg/日劑量下雌性動物可見肝細胞腺瘤；≥60mg/kg/日劑量下雄性動物及200mg/kg/日劑量下雌性動物可見肝細胞癌。

大鼠2年致癌性試驗中，灌胃給予伏諾拉生5、15、50、150 mg/kg/日，≥5mg/kg/日劑量下可見胃神經(jīng)內(nèi)分泌細胞腫瘤，≥50mg/kg/日劑量下可見肝細胞腫瘤，50和150mg/kg/日劑量下分別可見1只雄性動物肝膽管細胞腺瘤和3只雄性動物肝膽管細胞癌。

胃相關腫瘤的發(fā)生認為與抑制胃酸分泌引起的高胃泌素血癥有關。肝細胞腫瘤可能是嚙齒類動物特異的結(jié)果，與肝藥酶的誘導有關。

藥代動力學

下表列出了在空腹和餐后接受單次給予伏諾拉生20mg的健康成年男性受試者中伏諾拉生的藥代動力學參數(shù)（均值±S.D.）。

劑量條件

中國人（平行試驗設計）

日本人（交叉試驗設計）

空腹（n=11）

餐后（n=10）

空腹（n=12）

餐后（n=12）

Tmax(h)

2.0（0.75, 4.0）

2.5（0.75, 4.0）

1.5（1.0, 3.0）

3.0（1.0, 4.0）

Cmax(ng/mL)

18.2±4.5

25.2±10.0

24.3±6.6

26.8±9.6

t1/2z(h)

7.0±1.0

7.1±0.7

7.7±1.0

7.7±1.2

AUC∞ (h·ng/mL)

188.1±43.1

226.8±67.1

225.3±71.9

241.8±73.5

2. 連續(xù)給藥條件下的藥代動力學

健康成年男性受試者每日一次接受伏諾拉生10mg或20mg，連續(xù)給藥7天，AUCτ,ss和C max,ss隨著劑量的增加而成比例地增加，并在給藥第5天達到穩(wěn)態(tài)。日本人群在給藥后第3天達到穩(wěn)態(tài)。此外，伏諾拉生的藥代動力學不具有時間依賴性。下表給出了給藥第7天伏諾拉生的藥代動力學參數(shù)（均值±S.D.）。

中國人

日本人

劑量

10mg QD（n=12）

20mg QD（n=11）

20mg BID（n=10）

10mg QD（n=9）

20mg QD（n=9）

Tmax,ss (h)

1.50 （0.75, 3.02）

2.00（0.75, 3.00）

3.00（0.75, 4.00）

1.5（0.75, 3.0）

1.5（0.75, 3.0）

Cmax,ss (ng/mL)

11.0±3.49

23.4±6.14

37.9±10.9

12.0±1.8

23.3±6.6

t1/2z (h)

7.6±1.3

7.6±0.7

5.3±1.0

7.0±1.6

6.1±1.2

AUCτ,ss(h·ng/mL)

93.9±28.1

213±57.2

273±71.8

79.5±16.1

151.6±40.3

Tmax表示為中位數(shù)（最小值和最大值）

3. 蛋白結(jié)合率

將0.1-10μg/mL范圍內(nèi)的[14C]]伏諾拉生加入人血漿中（體外），測得的蛋白結(jié)合率為85.2% - 88.0%。

4. 代謝

（1）伏諾拉生主要通過肝臟藥物代謝酶CYP3A4進行代謝，部分通過CYP2B6、CYP2C19和CYP2D6進行代謝。伏諾拉生還通過磺基轉(zhuǎn)移酶SULT2A1進行代謝（體外）。

（2）伏諾拉生在體外表現(xiàn)出針對CYP2B6、CYP2C19和CYP3A4/5的時間依賴性抑制作用。此外，伏諾拉生針對CYP1A2顯示出了輕微的濃度依賴性誘導效應，而對CYP2B6和CYP3A4/5則幾乎無任何誘導作用（體外）。

5. 排泄

非日本人健康成年男性受試者接受放射性標記藥物（伏諾拉生15mg）口服給藥后168小時，98.5%的放射性藥物排泄至尿液和糞便中：67.4%藥物排泄至尿液，31.1%藥物排泄至糞便。

比較肝功能正常受試者與輕度、中度和重度肝功能障礙患者的伏諾拉生藥代動力學作用的國外臨床試驗顯示，受試者接受伏諾拉生20mg后，輕度、中度和重度肝功能障礙患者的AUC∞和Cmax分別為肝功能正常受試者的1.2～2.6倍以及1.2～1.8倍。

7. 腎病患者的藥代動力學

比較腎功能正常受試者與輕度、中度和重度腎功能障礙患者以及終末期腎病（ESRD）患者的伏諾拉生藥代動力學作用的國外臨床試驗顯示，受試者接受伏諾拉生20mg給藥后，輕度、中度和重度腎功能障礙患者的AUC∞和Cmax分別為腎功能正常受試者的1.3～2.4倍以及1.2～1.8倍，顯示伏諾拉生的暴露量隨著腎功能的降低而升高。ESRD患者的AUC∞和Cmax分別為腎功能正?；颊叩?.3倍和1.2倍。

8. 藥物相互作用

（1）伏諾拉生和克拉霉素合并用藥的藥代動力學

在非日本人健康成年男性受試者中進行的藥物相互作用研究中，受試者于第1天和第8天早餐后30分鐘接受單劑量伏諾拉生40mg給藥，并于第3～9天早餐前30分鐘和晚餐前30分鐘接受克拉霉素500mg（效價）每日兩次重復給藥，研究結(jié)果顯示，與克拉霉素合并用藥的伏諾拉生的AUC∞和Cmax分別為單獨給藥時的1.6倍和1.4倍。

（2）伏諾拉生、阿莫西林水合物和克拉霉素合并用藥的藥代動力學

此項藥物相互作用研究中，健康成年男性受試者接受伏諾拉生20mg 與阿莫西林水合物750mg（效價）和克拉霉素400mg（效價）合并用藥，每日兩次，持續(xù)7天，研究顯示原型阿莫西林的藥代動力學并未受到影響，但伏諾拉生的AUC（0-12）和Cmax分別增高了1.8倍和1.9倍，原型克拉霉素的AUC（0-12）和Cmax分別增高了1.5倍和1.6倍。

（3）伏諾拉生、低劑量阿司匹林或伏諾拉生、NSAID合并用藥的藥代動力學

此項藥物相互作用研究中，健康成年男性受試者接受伏諾拉生40mg 與阿司匹林100mg或NSAID（洛索洛芬鈉60mg，雙氯芬酸鈉25mg或美洛昔康10mg）合并給藥，研究結(jié)果顯示，低劑量阿司匹林或NSAID對伏諾拉生的藥代動力學并無明確影響，伏諾拉生對低劑量阿司匹林或NSAID的藥代動力學亦無明確影響。

貯藏

30℃以下密閉保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝，7片/盒；10片/盒；14片/盒。

有效期

36個月

注冊證號國藥準字J20200011

原注冊證號H20190065H20201005

分包裝批準文號國藥準字J20200011

公司名稱（英文）Takeda Pharmaceutical Company Limited

地址（英文）1-1,Doshomachi 4-Chome,Chuo-ku,Osaka 540-8645, Japan

國家/地區(qū)（中文）日本

國家/地區(qū)（英文）Japan

產(chǎn)品名稱（中文）富馬酸伏諾拉生片

產(chǎn)品名稱（英文）vonoprazan fumarate tablets

商品名（中文）沃克

劑型（中文）片劑

規(guī)格（中文）按C17H16FN3O2S·C4H4O4計 20mg

包裝規(guī)格（中文）7片/盒，10片/盒，14片/盒

生產(chǎn)廠商（英文）Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant

廠商地址（英文）4720,Takeda, Mitsui,Hikari,Yamaguchi 743-8502, Japan

廠商國家/地區(qū)（中文）日本

廠商國家/地區(qū)（英文）Japan

分包裝企業(yè)名稱天津武田藥品有限公司

分包裝企業(yè)地址天津市西青區(qū)興華道11號 [3]

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