藥品名稱

通用名稱：富馬酸伏諾拉生片 [2-3]

商品名：沃克（Vocinti）

英文名：Vonoprazan Fumarate Tablets

漢語拼音：Fumasuan Funuolasheng Pian

成份

化學(xué)名稱：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺單富馬酸鹽

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

化學(xué)結(jié)構(gòu)式

分子式：C17H16FN3O2S·C4H4O4

分子量：461.46

性狀

10mg：本品為淺黃色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

20mg：本品為淺紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

適應(yīng)癥

規(guī)格

（1）10mg；

（2）20mg

用法用量

口服。成人每日1次，每次20mg。大部分患者通常4周可獲益，如果療效不佳，療程最多可延長(zhǎng)至8周。

不良反應(yīng)

下表列出了本品國內(nèi)外臨床試驗(yàn)期間報(bào)告的不良反應(yīng)。發(fā)生頻率分類使用以下慣例并依據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）指南：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；偶見（≥1/1,000至<1/100）；罕見（≥1/10,000至< 1/1,000）；十分罕見（<1/10,000）；不詳（無法根據(jù)可用數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)）。 [2]

發(fā)生頻率/系統(tǒng)器官分類

十分常見

常見

偶見

罕見

胃腸道疾病

--

腹瀉

便秘

惡心

腹脹

--

檢查值

--

--

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高

天門冬氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高

堿性磷酸酶（ALP）升高

乳酸脫氫酶（LDH）升高

--

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

--

--

頭痛

--

皮膚和皮下組織疾病

皮疹

其他

--

--

水腫

嗜酸性粒細(xì)胞增多

--

上市后經(jīng)驗(yàn)

以下是在上市后觀察到的但上文未包括的不良反應(yīng)，頻率未知。

禁忌

1. 對(duì)本品中任何成份過敏的患者禁用。

2. 正在接受阿扎那韋或利匹韋林治療的患者禁用（參見【藥物相互作用】）。

注意事項(xiàng)

1. 肝毒性：臨床試驗(yàn)中已經(jīng)報(bào)告了肝功能異常（包括肝損傷）。上市后也已收到了此類報(bào)告，其中許多發(fā)生在治療開始后不久。應(yīng)進(jìn)行密切觀察，如有肝功能異常證據(jù)或出現(xiàn)提示肝功能不全的體征或癥狀，應(yīng)采取包括停藥在內(nèi)的適當(dāng)措施。

2. 伏諾拉生會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)pH升高，因此不建議本品與吸收依賴于胃內(nèi)pH的藥物同服（參見【禁忌】、【藥物相互作用】）。

3. 服用本品有可能掩蓋胃惡性腫瘤的癥狀，開始使用本品前應(yīng)先排除惡性腫瘤的可能。

4. 多項(xiàng)國外開展的觀察性研究（主要涉及住院患者）報(bào)告在接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中，艱難梭菌所引起的胃腸道感染風(fēng)險(xiǎn)增加。偽膜性結(jié)腸炎可能是根除幽門螺旋桿菌時(shí)合并使用了抗生素。如果出現(xiàn)異常疼痛或頻繁腹瀉，應(yīng)采取包括停藥在內(nèi)的適當(dāng)措施。

5. 國外開展的幾項(xiàng)觀察性研究報(bào)道，質(zhì)子泵抑制劑治療期間骨質(zhì)疏松相關(guān)性髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)或脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。接受高劑量或長(zhǎng)期（≥1年）治療的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加更為明顯。

6. 治療時(shí)應(yīng)密切觀察疾病進(jìn)程，并根據(jù)疾病情況使用最低必要治療劑量。

7. 腎臟疾病患者和肝臟疾病患者慎用伏諾拉生，因?yàn)榉Z拉生的代謝和排泄可能會(huì)延遲，導(dǎo)致血液中伏諾拉生濃度升高。

8. 已有研究報(bào)道，長(zhǎng)期給予本品期間曾觀察到良性胃息肉。

孕婦及哺乳期婦女用藥

迄今為止尚未在妊娠期受試者中進(jìn)行評(píng)價(jià)伏諾拉生的臨床研究。在一項(xiàng)大鼠毒理學(xué)研究中，以暴露量超過伏諾拉生最大臨床劑量（40 mg/天）暴露量（AUC）約28倍時(shí)觀察到胚胎-胎兒毒性。

注意，除非認(rèn)為預(yù)期的治療獲益超過任何可能的風(fēng)險(xiǎn)，否則妊娠或可能妊娠的患者不應(yīng)服用伏諾拉生。

哺乳期

迄今為止尚未在哺乳期受試者中進(jìn)行評(píng)價(jià)伏諾拉生的臨床研究。尚不清楚伏諾拉生是否排泄到人乳汁中。在動(dòng)物研究中已經(jīng)證明伏諾拉生可排泄到乳汁中。

建議在哺乳期避免服用伏諾拉生，必須給藥時(shí)，應(yīng)首先停止哺乳。

兒童用藥

未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

老年用藥

由于老年患者的整體生理機(jī)能（如肝腎功能）下降，因此，老年患者應(yīng)慎用本品。

藥物相互作用

伏諾拉生會(huì)導(dǎo)致胃內(nèi)pH升高，提示對(duì)于胃內(nèi)pH是口服生物利用度重要決定因素的藥物，伏諾拉生可能影響其吸收。伏諾拉生不應(yīng)與阿扎那韋、利匹韋林同服，應(yīng)謹(jǐn)慎與奈非那韋、伊曲康唑、酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼、尼洛替尼、厄洛替尼）同服，因?yàn)檫@些藥物的作用可能減弱。伏諾拉生應(yīng)謹(jǐn)慎與地高辛、甲基地高辛同服，因?yàn)檫@些藥物的作用可能會(huì)增強(qiáng)。

伏諾拉生主要通過肝臟藥物代謝酶CYP3A4進(jìn)行代謝，部分通過CYP2B6、CYP2C19和CYP2D6代謝。伏諾拉生應(yīng)謹(jǐn)慎與CYP3A4抑制劑克拉霉素同服，因?yàn)榉Z拉生的血藥濃度可能會(huì)升高。

藥物過量

尚未進(jìn)行本項(xiàng)研究，目前尚無關(guān)于過量使用本品的文獻(xiàn)報(bào)道。

伏諾拉生不能通過血液透析除去。如果發(fā)生用藥過量，應(yīng)給予對(duì)癥的和支持性的治療。

藥理毒理

伏諾拉生以鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性方式可逆性抑制H+、K+-ATP酶活性，可長(zhǎng)時(shí)間停留于胃壁細(xì)胞部位而抑制胃酸的生成，可有效抑制胃腸道上部粘膜損傷的形成。

毒理研究

伏諾拉生Ames試驗(yàn)、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

伏諾拉生劑量在30、100、300mg/kg/日時(shí)，對(duì)雄性或雌性大鼠生育力及早期胚胎發(fā)育未見影響?！?00mg/kg/日劑量下親代動(dòng)物可見母體毒性，包括300mg/kg/日劑量下4/20只雄性動(dòng)物死亡，瞳孔散大、顫抖、俯臥位、外陰被毛臟污、活動(dòng)減少、紅色流涕及血淚、體重減輕及攝食量減少；100mg/kg/日劑量下瞳孔散大。對(duì)雄性和雌性動(dòng)物母體毒性的NOAEL為30mg/kg/天，對(duì)生殖功能和早期胚胎發(fā)育的NOAEL為≥300mg/kg/天。

大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，伏諾拉生劑量達(dá)100mg/kg/日未見發(fā)育毒性，300mg/kg/日劑量下可見發(fā)育毒性，包括胎仔體重降低及尾椎數(shù)減少、尾畸形、肛門狹窄、膜部室間隔缺損及鎖骨下動(dòng)脈起源異常等外表及內(nèi)臟異常發(fā)生率增加?！?00mg/kg/日劑量下可見母體毒性，包括300mg/kg/日劑量下1/20只動(dòng)物死亡，瞳孔散大、顫抖、俯臥位、糞量減少、被毛污穢和流涎；≥100mg/kg劑量母體體重增長(zhǎng)減慢、攝食量偏低。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，伏諾拉生劑量在3、10、30mg/kg/日時(shí)，對(duì)胚胎-胎仔未見影響。≥10 mg/kg/日劑量下可見母體毒性，包括糞便減少、體重或體重增加減少、攝食量減少；30mg/kg/日劑量下可見2只雌兔流產(chǎn)，1只母兔整窩胎仔死亡。

大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，劑量達(dá)10mg/kg/日未見對(duì)母體和F1子代發(fā)育的明顯影響。100mg/kg/日劑量下可見母體和胎仔毒性，對(duì)胎仔的影響包括體重降低、出生后第4天肝臟有尾狀葉變色（白色和黑色）。≤100mg/kg/日劑量對(duì)F2代幼仔中的生存期、發(fā)育或生長(zhǎng)均未見異常影響。伏諾拉生及其代謝產(chǎn)物可通過乳汁分泌，并可通過胎盤屏障。

小鼠2年致癌性試驗(yàn)中，灌胃給予伏諾拉生0.6、20、60、200mg/kg/日。在伏諾拉生200mg/kg/日劑量下存活率下降，雄性存活動(dòng)物數(shù)不足20只時(shí)（第88周）開始停藥，不足15只時(shí)（第90周）對(duì)所有存活動(dòng)物實(shí)施提前剖檢。在≥6mg/kg/日劑量下雄性動(dòng)物及≥60mg/kg/日劑量下雌性動(dòng)物中，可見胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，200mg/kg/日劑量下可見胃腺瘤；≥20mg/kg/日劑量下雄性動(dòng)物及≥60mg/kg/日劑量下雌性動(dòng)物可見肝細(xì)胞腺瘤；≥60mg/kg/日劑量下雄性動(dòng)物及200mg/kg/日劑量下雌性動(dòng)物可見肝細(xì)胞癌。

大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，灌胃給予伏諾拉生5、15、50、150 mg/kg/日，≥5mg/kg/日劑量下可見胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤，≥50mg/kg/日劑量下可見肝細(xì)胞腫瘤，50和150mg/kg/日劑量下分別可見1只雄性動(dòng)物肝膽管細(xì)胞腺瘤和3只雄性動(dòng)物肝膽管細(xì)胞癌。

胃相關(guān)腫瘤的發(fā)生認(rèn)為與抑制胃酸分泌引起的高胃泌素血癥有關(guān)。肝細(xì)胞腫瘤可能是嚙齒類動(dòng)物特異的結(jié)果，與肝藥酶的誘導(dǎo)有關(guān)。

藥代動(dòng)力學(xué)

下表列出了在空腹和餐后接受單次給予伏諾拉生20mg的健康成年男性受試者中伏諾拉生的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（均值±S.D.）。

劑量條件

中國人（平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)）

日本人（交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)）

空腹（n=11）

餐后（n=10）

空腹（n=12）

餐后（n=12）

Tmax(h)

2.0（0.75, 4.0）

2.5（0.75, 4.0）

1.5（1.0, 3.0）

3.0（1.0, 4.0）

Cmax(ng/mL)

18.2±4.5

25.2±10.0

24.3±6.6

26.8±9.6

t1/2z(h)

7.0±1.0

7.1±0.7

7.7±1.0

7.7±1.2

AUC∞ (h·ng/mL)

188.1±43.1

226.8±67.1

225.3±71.9

241.8±73.5

2. 連續(xù)給藥條件下的藥代動(dòng)力學(xué)

健康成年男性受試者每日一次接受伏諾拉生10mg或20mg，連續(xù)給藥7天，AUCτ,ss和C max,ss隨著劑量的增加而成比例地增加，并在給藥第5天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。日本人群在給藥后第3天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。此外，伏諾拉生的藥代動(dòng)力學(xué)不具有時(shí)間依賴性。下表給出了給藥第7天伏諾拉生的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（均值±S.D.）。

中國人

日本人

劑量

10mg QD（n=12）

20mg QD（n=11）

20mg BID（n=10）

10mg QD（n=9）

20mg QD（n=9）

Tmax,ss (h)

1.50 （0.75, 3.02）

2.00（0.75, 3.00）

3.00（0.75, 4.00）

1.5（0.75, 3.0）

1.5（0.75, 3.0）

Cmax,ss (ng/mL)

11.0±3.49

23.4±6.14

37.9±10.9

12.0±1.8

23.3±6.6

t1/2z (h)

7.6±1.3

7.6±0.7

5.3±1.0

7.0±1.6

6.1±1.2

AUCτ,ss(h·ng/mL)

93.9±28.1

213±57.2

273±71.8

79.5±16.1

151.6±40.3

Tmax表示為中位數(shù)（最小值和最大值）

3. 蛋白結(jié)合率

將0.1-10μg/mL范圍內(nèi)的[14C]]伏諾拉生加入人血漿中（體外），測(cè)得的蛋白結(jié)合率為85.2% - 88.0%。

4. 代謝

（1）伏諾拉生主要通過肝臟藥物代謝酶CYP3A4進(jìn)行代謝，部分通過CYP2B6、CYP2C19和CYP2D6進(jìn)行代謝。伏諾拉生還通過磺基轉(zhuǎn)移酶SULT2A1進(jìn)行代謝（體外）。

（2）伏諾拉生在體外表現(xiàn)出針對(duì)CYP2B6、CYP2C19和CYP3A4/5的時(shí)間依賴性抑制作用。此外，伏諾拉生針對(duì)CYP1A2顯示出了輕微的濃度依賴性誘導(dǎo)效應(yīng)，而對(duì)CYP2B6和CYP3A4/5則幾乎無任何誘導(dǎo)作用（體外）。

5. 排泄

非日本人健康成年男性受試者接受放射性標(biāo)記藥物（伏諾拉生15mg）口服給藥后168小時(shí)，98.5%的放射性藥物排泄至尿液和糞便中：67.4%藥物排泄至尿液，31.1%藥物排泄至糞便。

比較肝功能正常受試者與輕度、中度和重度肝功能障礙患者的伏諾拉生藥代動(dòng)力學(xué)作用的國外臨床試驗(yàn)顯示，受試者接受伏諾拉生20mg后，輕度、中度和重度肝功能障礙患者的AUC∞和Cmax分別為肝功能正常受試者的1.2～2.6倍以及1.2～1.8倍。

7. 腎病患者的藥代動(dòng)力學(xué)

比較腎功能正常受試者與輕度、中度和重度腎功能障礙患者以及終末期腎病（ESRD）患者的伏諾拉生藥代動(dòng)力學(xué)作用的國外臨床試驗(yàn)顯示，受試者接受伏諾拉生20mg給藥后，輕度、中度和重度腎功能障礙患者的AUC∞和Cmax分別為腎功能正常受試者的1.3～2.4倍以及1.2～1.8倍，顯示伏諾拉生的暴露量隨著腎功能的降低而升高。ESRD患者的AUC∞和Cmax分別為腎功能正?；颊叩?.3倍和1.2倍。

8. 藥物相互作用

（1）伏諾拉生和克拉霉素合并用藥的藥代動(dòng)力學(xué)

在非日本人健康成年男性受試者中進(jìn)行的藥物相互作用研究中，受試者于第1天和第8天早餐后30分鐘接受單劑量伏諾拉生40mg給藥，并于第3～9天早餐前30分鐘和晚餐前30分鐘接受克拉霉素500mg（效價(jià)）每日兩次重復(fù)給藥，研究結(jié)果顯示，與克拉霉素合并用藥的伏諾拉生的AUC∞和Cmax分別為單獨(dú)給藥時(shí)的1.6倍和1.4倍。

（2）伏諾拉生、阿莫西林水合物和克拉霉素合并用藥的藥代動(dòng)力學(xué)

此項(xiàng)藥物相互作用研究中，健康成年男性受試者接受伏諾拉生20mg 與阿莫西林水合物750mg（效價(jià)）和克拉霉素400mg（效價(jià)）合并用藥，每日兩次，持續(xù)7天，研究顯示原型阿莫西林的藥代動(dòng)力學(xué)并未受到影響，但伏諾拉生的AUC（0-12）和Cmax分別增高了1.8倍和1.9倍，原型克拉霉素的AUC（0-12）和Cmax分別增高了1.5倍和1.6倍。

（3）伏諾拉生、低劑量阿司匹林或伏諾拉生、NSAID合并用藥的藥代動(dòng)力學(xué)

此項(xiàng)藥物相互作用研究中，健康成年男性受試者接受伏諾拉生40mg 與阿司匹林100mg或NSAID（洛索洛芬鈉60mg，雙氯芬酸鈉25mg或美洛昔康10mg）合并給藥，研究結(jié)果顯示，低劑量阿司匹林或NSAID對(duì)伏諾拉生的藥代動(dòng)力學(xué)并無明確影響，伏諾拉生對(duì)低劑量阿司匹林或NSAID的藥代動(dòng)力學(xué)亦無明確影響。

貯藏

30℃以下密閉保存。

包裝

鋁塑泡罩包裝，7片/盒；10片/盒；14片/盒。

有效期

36個(gè)月

注冊(cè)證號(hào)國藥準(zhǔn)字J20200011

原注冊(cè)證號(hào)H20190065H20201005

分包裝批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字J20200011

公司名稱（英文）Takeda Pharmaceutical Company Limited

地址（英文）1-1,Doshomachi 4-Chome,Chuo-ku,Osaka 540-8645, Japan

國家/地區(qū)（中文）日本

國家/地區(qū)（英文）Japan

產(chǎn)品名稱（中文）富馬酸伏諾拉生片

產(chǎn)品名稱（英文）vonoprazan fumarate tablets

商品名（中文）沃克

劑型（中文）片劑

規(guī)格（中文）按C17H16FN3O2S·C4H4O4計(jì) 20mg

包裝規(guī)格（中文）7片/盒，10片/盒，14片/盒

生產(chǎn)廠商（英文）Takeda Pharmaceutical Company Limited, Hikari Plant

廠商地址（英文）4720,Takeda, Mitsui,Hikari,Yamaguchi 743-8502, Japan

廠商國家/地區(qū)（中文）日本

廠商國家/地區(qū)（英文）Japan

分包裝企業(yè)名稱天津武田藥品有限公司

分包裝企業(yè)地址天津市西青區(qū)興華道11號(hào) [3]

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