24周，230位受試者，平均減重12.6%。

近日，信達(dá)生物和禮來(lái)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的“特效減肥藥”mazdutide公布了Ⅱ期臨床結(jié)果：三組不同劑型的受試者，每周注射一次，不僅可以降低體重，還能改善腰圍、血脂、血壓、血尿酸、肝酶及肝臟脂肪含量等多項(xiàng)身體指標(biāo)。

這是一款胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙靶點(diǎn)藥物，是目前減肥市場(chǎng)上最熱門的靶點(diǎn)。

2014年，諾和諾德在全球首先開(kāi)發(fā)出第一代GLP-1類似物利拉魯肽，用于減肥的適應(yīng)癥。利拉魯肽成為新一代減肥藥的代表，為全球肥胖患者帶來(lái)了福音。競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手看到了GLP-1激動(dòng)劑的巨大市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)，趁著利拉魯肽化合物專利即將到期，伴隨技術(shù)的進(jìn)步，紛紛開(kāi)發(fā)類似減肥藥物。

禮來(lái)開(kāi)發(fā)的雙靶點(diǎn)GLP-1藥物就是其中之一。當(dāng)然，諾和諾德也早已準(zhǔn)備了后手，2021年推出第二代GLP-1激動(dòng)劑“司美格魯肽”。禮來(lái)目前面臨和司美格魯肽做“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)的局面。

在禮來(lái)之后，信達(dá)、恒瑞、華東醫(yī)藥等國(guó)內(nèi)藥企尾隨開(kāi)發(fā)GLP-1藥物，愛(ài)美客等醫(yī)美新貴也參與進(jìn)來(lái)。特效減肥藥大戰(zhàn)已硝煙四起，今后兩年的市場(chǎng)注定有一場(chǎng)巔峰對(duì)決。

01、打一針就能瘦降糖藥開(kāi)發(fā)成減肥藥

說(shuō)起減肥，都知道要“管住嘴、邁開(kāi)腿”。但永遠(yuǎn)是說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單，做起來(lái)難。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球有近20億人超重或肥胖，而每年因超重或肥胖導(dǎo)致的死亡高達(dá)280萬(wàn)。不過(guò)對(duì)于肥胖的治療，大多停留在運(yùn)動(dòng)+飲食的輔助干預(yù)，以西布曲明為代表的老一代減肥藥因?yàn)榇嬖趪?yán)重副作用等原因，早就被禁止使用。

直到2014年，GLP-1激動(dòng)劑新適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)，減肥藥才進(jìn)入了新一輪研發(fā)潮。

GLP-1是一種主要由腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生的激素，廣泛存在分布于全身多個(gè)器官和組織，可以促進(jìn)人體胰島素的分泌，起到降低血糖的功效。血糖降低、能量消耗，體重自然就下來(lái)了。

諾和諾德開(kāi)發(fā)的利拉魯肽從一種降血糖藥物成功轉(zhuǎn)型為減肥藥。根據(jù)諾和諾德的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在堅(jiān)持使用56周之后，約62%的肥胖患者體重下降了5%，34%的患者體重下降幅度達(dá)到10%。

不用“運(yùn)動(dòng)+控制飲食”，只要定期打針、堅(jiān)持一年，你的體重就可以迅速減掉？這已成為現(xiàn)實(shí)了。對(duì)于很多意志力不堅(jiān)定的人來(lái)說(shuō)，新一代減肥藥的出現(xiàn)簡(jiǎn)直是福音。而且，利拉魯肽除了正常的腹瀉和便秘之外，沒(méi)有其他的明顯不適感。

諾和諾德憑借利拉魯肽在減肥適應(yīng)癥上的開(kāi)拓，獲得了巨大的商業(yè)機(jī)會(huì)。不過(guò)，快樂(lè)的時(shí)光總是短暫。利拉魯肽的化合物專利在2022至2023年失效，而目前國(guó)內(nèi)各家藥企正在摩拳擦掌，搶占仿制藥市場(chǎng)。

6月23日，華東醫(yī)藥與中東藥企Julphar達(dá)成戰(zhàn)略合作。Julphar將獲得華東醫(yī)藥旗下利拉魯肽注射液糖尿病及減肥兩個(gè)適應(yīng)癥在阿聯(lián)酋、沙特阿拉伯、埃及、科威特等中東和北非17國(guó)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。華東醫(yī)藥披露，利拉魯肽的減肥適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)也已完成Ⅲ期臨床，預(yù)計(jì)于今年6月底遞交上市申請(qǐng)。

此外，仁會(huì)生物、萬(wàn)邦生物、信達(dá)生物、東陽(yáng)光、豪森等眾多國(guó)內(nèi)藥企都已布局。有的開(kāi)發(fā)利拉魯肽仿制藥，有的開(kāi)發(fā)其他GLP-1激動(dòng)劑。

02、多家藥企搶占先機(jī)進(jìn)入雙靶點(diǎn)時(shí)代

國(guó)內(nèi)目前處于臨床階段的GLP-1藥物多為單靶點(diǎn)，而針對(duì)GLP-1R、GIPR、GCGR 等靶點(diǎn)的雙重/三重激動(dòng)劑在臨床上更有優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)企業(yè)也有涉獵。

目前，禮來(lái)的Tirzepatide是臨床研發(fā)進(jìn)展最快的雙靶點(diǎn)GLP-1藥物，已進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)階段。根據(jù)禮來(lái)公布的海外三期臨床數(shù)據(jù)，在與司美格魯肽的頭對(duì)頭試驗(yàn)中，Tirzepatide完勝：72周時(shí)間里，使用5mg、10mg、15mg的受試者平均體重分別減輕16%、21.4%、22.5%。

諾和諾德披露的司美格魯肽Ⅲ期臨床結(jié)果，受試者的平均體重降低14.9%。直觀的看，Tirzepatide的確要比司美格魯肽效果要好。但最終能否獲批，還要看各國(guó)藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)的態(tài)度，市場(chǎng)結(jié)果也并不可知。

但不管怎么說(shuō)，GLP-1激動(dòng)劑的升級(jí)換代已經(jīng)是趨勢(shì)，開(kāi)發(fā)療效更好、更長(zhǎng)效的制劑成為今后的方向。諾和諾德、禮來(lái)、信達(dá)生物、勃林格殷格翰、先為達(dá)生物等在研品種已實(shí)現(xiàn)一周注射一次，這比每天打一針的產(chǎn)品更能讓使用者接受，依從性更強(qiáng)。

這些品種大多都在臨床研究階段。目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)獲批的GLP-1激動(dòng)劑減肥藥，只有諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽。中國(guó)尚無(wú)GLP-1激動(dòng)劑減肥藥上市。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上，仁會(huì)生物、華東醫(yī)藥、萬(wàn)邦生化、諾和諾德、禮來(lái)的產(chǎn)品申報(bào)減肥適應(yīng)癥都在臨床Ⅲ期或報(bào)產(chǎn)階段。仁會(huì)生物的貝那魯肽于今年3月份申報(bào)上市，有望成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)減重創(chuàng)新藥。

02、減肥有前提多數(shù)人存在使用誤區(qū)

減肥藥的市場(chǎng)會(huì)有多大？

2021年財(cái)報(bào)顯示，諾和諾德的利拉魯肽和司美格魯肽在減肥適應(yīng)癥上的營(yíng)收是12.86億美元，目前還無(wú)法與58億美元糖尿病的適應(yīng)癥相比，但增速達(dá)到50%，市場(chǎng)表現(xiàn)強(qiáng)勁。

整體上看，全球GLP-1激動(dòng)劑都在高速增長(zhǎng)，復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到39.7%，高于胰島素類14.4%的增速及口服降糖藥11.7%的增速，未來(lái)幾年將實(shí)現(xiàn)對(duì)胰島素的加速替代。

利拉魯肽等GLP-1激動(dòng)劑可以用來(lái)減肥，被肥胖困擾的人當(dāng)然期待趕緊“打針減肥”。但眾多醫(yī)學(xué)專家提醒公眾：必須要按已獲批的適應(yīng)癥，在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。

曾有三甲醫(yī)院藥劑科人士表示，降糖藥被當(dāng)做減肥針使用的現(xiàn)象十分普遍?！?strong>中國(guó)沒(méi)有批準(zhǔn)這些藥物在肥胖方面的適應(yīng)癥，目前所有的使用都屬于超適應(yīng)癥用藥或不規(guī)范用藥。”

很多人對(duì)GLP-1激動(dòng)劑存在的副作用尚未引起重視。加拿大就曾警告過(guò)與艾塞那肽相關(guān)的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)FDA在2021年7月到9月的不良事件報(bào)告中披露：利拉魯肽等GLP-1激動(dòng)劑可能造成膽囊相關(guān)疾病。

GLP-1激動(dòng)劑并非人人可用。按照國(guó)際上統(tǒng)一的監(jiān)管要求，用GLP-1激動(dòng)劑治療肥胖癥的前提是患有糖尿病的肥胖患者，而且要與其他降糖藥物合用，并且反映身體肥胖的BMI指標(biāo)必須達(dá)到28以上才能使用。

四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科副教授李舍予認(rèn)為：雖然目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，但在不適合的人身上濫用GLP-1激動(dòng)劑類藥物，減肥其副作用可能難以預(yù)期，甚至?xí)绊懻Ｉ睢?/p>

對(duì)于肥胖人群來(lái)說(shuō)，GLP-1激動(dòng)劑可能是一條成功減肥的捷徑，但需要正確運(yùn)用才能得到最佳的效果。隨著技術(shù)的進(jìn)步，未來(lái)或許會(huì)有更好的減肥藥物出現(xiàn)，這個(gè)市場(chǎng)會(huì)有巨大潛力。

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