疼痛，是每個(gè)人都熟知的一種非常不愉快的體驗(yàn)。它是由一種名為傷害性感覺(jué)神經(jīng)（nociceptive nerve）的特化的感覺(jué)神經(jīng)激活所引發(fā)。長(zhǎng)期以來(lái)，痛覺(jué)作為一種保護(hù)機(jī)制，能及時(shí)向我們警示潛在的危險(xiǎn)和傷害。癌痛是多種腫瘤患者最常見(jiàn)的主訴癥狀之一。盡管癌痛在腫瘤發(fā)生早期具有警示作用，但隨著腫瘤發(fā)展，癌痛愈發(fā)強(qiáng)烈且難以控制，難治性癌痛不僅嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，也與腫瘤患者更差的整體生存率密切相關(guān)。這些臨床表現(xiàn)表明癌痛可能參與了腫瘤發(fā)展，但其生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。 2022年11月16日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科季彤/王旭/孫樹(shù)洋等在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Cancer cells co-opt nociceptive nerves to thrive in nutrient-poor environments and upon nutrient-starvation therapies 的研究論文。 該研究 首次揭示了腫瘤細(xì)胞在面臨腫瘤微環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)匱乏時(shí)可主動(dòng)“劫持”一類(lèi)感知、傳導(dǎo)、調(diào)控癌痛的感覺(jué)神經(jīng)——傷害性感覺(jué)神經(jīng) （nociceptive nerves） ，以維持自身旺盛的生長(zhǎng)需求 。該研究不僅為理解癌痛調(diào)控腫瘤發(fā)展提供了生物學(xué)角度的新機(jī)制，也提出了使用一類(lèi)臨床偏頭痛用藥以增強(qiáng)腫瘤饑餓治療的新策略。

研究團(tuán)隊(duì)以癌痛高發(fā)的口腔黏膜惡性腫瘤（口腔黏膜鱗癌與口腔黏膜惡性黑色素瘤）為模型，發(fā)現(xiàn)小鼠和人腫瘤微環(huán)境中存在密集分布的傷害性感覺(jué)神經(jīng)末梢。通過(guò)化學(xué)及基因調(diào)控小鼠口腔黏膜支配的傷害性感覺(jué)神經(jīng)，作者們發(fā)現(xiàn)阻斷傷害性感覺(jué)神經(jīng)不僅提升了小鼠的痛閾，更可以顯著抑制舌移植瘤的生長(zhǎng)。 隨后，為了探索傷害性感覺(jué)神經(jīng)調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了兩種體外共培養(yǎng)模型。但出乎意料的是，傷害性感覺(jué)神經(jīng)在正常體外培養(yǎng)條件下對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)沒(méi)有明顯影響。這種體內(nèi)外結(jié)果的差異表明傷害性感覺(jué)神經(jīng)是以微環(huán)境依賴的方式調(diào)控腫瘤的生長(zhǎng)。由于該研究是在免疫缺陷鼠上進(jìn)行的相關(guān)實(shí)驗(yàn)，因此他們首先排除了免疫細(xì)胞在其中發(fā)揮的作用。當(dāng)前腫瘤微環(huán)境領(lǐng)域的研究表明：腫瘤微環(huán)境中的各類(lèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)顯著影響微環(huán)境中給細(xì)胞間相互作用。作者們因此提出了另一種假說(shuō)，即這種體內(nèi)外結(jié)果的差異是由于體外模型無(wú)法模擬體內(nèi)腫瘤所處的復(fù)雜營(yíng)養(yǎng)微環(huán)境所致。

研究團(tuán)隊(duì)隨即通過(guò)TCGA的泛癌分析、PET-CT成像及多種體內(nèi)模型發(fā)現(xiàn)：口腔黏膜惡性腫瘤處于一種葡萄糖匱乏，甚至耗竭的腫瘤微環(huán)境中，而這是由于口腔黏膜惡性腫瘤細(xì)胞以有氧糖酵解作為主要供能方式。隨后，他們通過(guò)各類(lèi)體內(nèi)外挽救實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)： 傷害性感覺(jué)神經(jīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的促生長(zhǎng)作用依賴于乏糖環(huán)境。 下一步，通過(guò)體外篩選、共培養(yǎng)模型及傷害性感覺(jué)神經(jīng)特異CGRP敲除/過(guò)表達(dá)小鼠模型，他們發(fā)現(xiàn)：傷害性感覺(jué)神經(jīng)是通過(guò) 降鈣素基因相關(guān)肽 （CGRP） 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在乏糖環(huán)境下的生長(zhǎng)，而CGRP可以激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)Rap1以阻礙Raptor-mTOR的相互作用，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在乏糖環(huán)境，而高糖環(huán)境下的細(xì)胞保護(hù)性自噬。值得一提的是：CGRP在近些年被發(fā)現(xiàn)在偏頭痛中發(fā)揮關(guān)鍵作用；一系列靶向CGRP的小分子拮抗劑、單抗應(yīng)運(yùn)而生，并被稱(chēng)作“偏頭痛領(lǐng)域近20年最重要的突破”。

進(jìn)一步的，研究團(tuán)隊(duì)又反過(guò)來(lái)思考，“ 在這樣營(yíng)養(yǎng)匱乏的腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞又是如何影響傷害性感覺(jué)神經(jīng)的？ ”。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、體外共培養(yǎng)模型及小鼠單側(cè)舌移植瘤模型驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)： 腫瘤細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)匱乏條件下，主動(dòng)上調(diào)多種因子以主動(dòng)“劫持”傷害性感覺(jué)神經(jīng)合成、分泌CGRP。這些結(jié)果表明腫瘤微環(huán)境啟動(dòng)了腫瘤細(xì)胞與傷害性感覺(jué)神經(jīng)間的交互調(diào)控。 最后，以這些分子機(jī)理為基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：抗糖酵解治療（2-DG、氯尼達(dá)明）和抗血管生成治療（安羅替尼、貝伐珠單抗）這兩類(lèi)腫瘤饑餓療法，都能顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞-傷害性感覺(jué)神經(jīng)間的交互作用，而使用一類(lèi)國(guó)內(nèi)外均已上市的偏頭痛治療藥物——CGRP受體拮抗劑以阻斷傷害性感覺(jué)神經(jīng)來(lái)源的CGRP作用，可以顯著增強(qiáng)腫瘤饑餓治療的療效。

總之，該研究表明腫瘤細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)，可以主動(dòng)“劫持”傷害性感覺(jué)神經(jīng)合成與分泌CGRP，從而促進(jìn)自身細(xì)胞保護(hù)性自噬。而使用一種偏頭痛治療藥物阻斷傷害性感覺(jué)神經(jīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的“援助”可以顯著增強(qiáng)腫瘤饑餓治療的療效。這意味著癌痛在腫瘤發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮著意想不到的關(guān)鍵作用，提示疼痛控制應(yīng)當(dāng)是腫瘤治療中不可忽視的環(huán)節(jié)。

論文通訊作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科的季彤教授，共同通訊作者為王旭研究員及孫樹(shù)洋研究員。第一作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院博士研究生張譽(yù)，共同第一作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院林承重主治醫(yī)師、劉喆麒博士及口腔顱頜面科博士研究生孫儀庭。

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