導讀  

維持共生多樣性對宿主體內(nèi)平衡至關(guān)重要，因為微生物物種提供一系列代謝產(chǎn)物，并持續(xù)訓練宿主免疫系統(tǒng)。粘膜免疫系統(tǒng)必須積極收集有關(guān)微生物群組成的信息，同時提供適當?shù)姆磻?。在哺乳動物中，細菌感應導致產(chǎn)生特異性免疫球蛋白(Ig)，這些免疫球蛋白以分泌性Ig(SIg)的形式到達腸腔。最近的研究進一步闡明了SIg塑造細菌庫并有助于調(diào)節(jié)宿主代謝的機制。同時，細菌代謝物調(diào)節(jié)Ig的產(chǎn)生和分泌。本文概述了當前關(guān)于細菌代謝物與宿主SIg之間關(guān)系的知識，并將這種平衡的破壞與人類慢性炎癥聯(lián)系起來。

論文ID

原名：Metabolites and secretory immunoglobulins: messengers and effectors of the host-microbiota intestinal equilibrium

譯名：代謝物和分泌性免疫球蛋白: 宿主-微生物群腸道平衡的信使和效應物

期刊：Trends in Immunology

IF：19.709

發(fā)表時間：2021.11

通訊作者：Stéphane Paul

通訊作者單位：法國里昂第一大學

DOI號：10.1016/j.it.2021.11.005

綜述目錄

1 宿主與其腸道菌群之間的開放對話

2 關(guān)于小鼠和人類腸腔中SIg功能的新見解

2.1 SIg可以調(diào)節(jié)微生物群

2.2 SIg可以抑制微生物群

2.3 SIg支持微生物群

2.4 IgA對細菌代謝物的影響

3 細菌衍生的代謝物可以影響嚙齒動物和人類的體液反應

3.1 SCFA可以調(diào)節(jié)IgA反應

3.2 次級膽汁酸與低IgA分泌有關(guān)

3.3 色氨酸衍生代謝物可促進B細胞分化為調(diào)節(jié)性B細胞

4 破壞細菌代謝物和體液反應之間的平衡:與人類疾病中的慢性炎癥有關(guān)

4.1 IBD中微生物代謝物的失調(diào)

4.2 IBD患者的SIg反應可能增強

4.3 與代謝物/SIgA失調(diào)相關(guān)的腸外疾病

5 結(jié)論

主要內(nèi)容

1 宿主與其腸道菌群之間的開放對話 

腸道是哺乳動物與其環(huán)境之間最大的交換表面之一，其主要功能是吸收營養(yǎng)，同時防止病原體進入。為了協(xié)調(diào)這兩種功能，宿主代謝借助于一個高度復雜的生態(tài)系統(tǒng)，該生態(tài)系統(tǒng)受益于膳食營養(yǎng)素和分泌成分，以交換提供：(i)宿主無法合成的代謝物；(ii)針對病原體定殖的空間和營養(yǎng)競爭；和(iii)直接殺菌活性。然而，這種互惠互動必須受到宿主免疫系統(tǒng)的嚴格調(diào)控，以避免細菌過度生長和維持生態(tài)多樣性。位于腸道固有層的血漿B細胞(PC)大量產(chǎn)生IgA和IgM，占人類抗體產(chǎn)生量的80%以上。在聚合物Ig受體(pIgR)介導的IgA或IgM通過腸細胞的轉(zhuǎn)胞作用后，這些Ig與pIgR衍生的分泌成分(SC)一起釋放到腸腔中。新形成的SIg通過排除過度生長的細菌和積極選擇共生體來幫助塑造腸道微生物群。 在小鼠中，至少90%的IgA產(chǎn)生取決于微生物群的存在。微生物多樣性通過多種機制感知，包括細菌通過微皺褶(M)細胞轉(zhuǎn)移到派氏集合淋巴結(jié)(PPs)以及通過微生物相關(guān)分子模式(MAMP)刺激免疫細胞。與MAMP類似，次級膽汁酸(SBA)、色氨酸(Trp)衍生的微生物代謝物和短鏈脂肪酸(SCFAs)等微生物代謝物可與免疫細胞表達的廣譜受體結(jié)合，從而調(diào)節(jié)局部免疫。 在本文中，我們通過解決以下問題來回顧當前對哺乳動物SIg的了解：(i)SIg通過哪些機制塑造微生物群，從而改變細菌衍生代謝物的外顯率？(ii)細菌代謝物如何有助于調(diào)節(jié)免疫球蛋白對微生物群的反應？(iii)代謝產(chǎn)物/SIg平衡的破壞如何參與炎癥性腸病(IBD)或其他腸道表現(xiàn)？回答這些問題可能有助于更好地理解腸道慢性炎癥的起源和放大機制。 

2 關(guān)于小鼠和人類腸腔中SIg功能的新見解

SIg可以通過抑制某些分類群和維持其他分類群來塑造腸道微生物群。它們還可以通過M細胞進行反向轉(zhuǎn)胞作用來調(diào)節(jié)細菌衍生代謝物和腔內(nèi)樣本抗原的分泌(圖1和BOX 1)。

圖1 分泌性免疫球蛋白(SIg)在小鼠腸腔中的功能。

左圖：腸道微生物群的抑制可通過免疫排斥機制介導，如凝集或嵌鏈生長，以及通過阻斷細菌表面蛋白質(zhì)隨后下調(diào)其表達。中間：SIg可以通過調(diào)節(jié)多糖利用位點(PUL)和定殖因子基因來支持腸道微生物群，從而改善細菌適應性和腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。SIg還可以通過細菌、免疫球蛋白和粘液相互交織的保護性生態(tài)位的形成促進腸道定殖。右圖：SIg可能通過增強細菌清除、PUL修飾或目前未知的機制對細菌衍生代謝物產(chǎn)生定性和定量影響。

BOX 1 SIg可促進哺乳動物腸道環(huán)境的取樣。 

對腸腔內(nèi)容物進行取樣可以建立共生體特異性體液反應。微皺褶(M)細胞分布在覆蓋PPs和結(jié)腸斑塊的腸上皮中，專門負責這一功能，與未攜帶Cre轉(zhuǎn)基因的小鼠相比，缺乏M細胞的Villin-Cre Tnfrsf11af/f小鼠產(chǎn)生的IgA顯著減少，糞便中的IgA包被細菌也更少。GP2是沙門氏菌和大腸桿菌表達的1型菌毛受體，其頂端表達允許一些入侵細菌易位。M細胞也能結(jié)合SIgA，并允許其從腸腔反向轉(zhuǎn)運至下層淋巴組織。在M細胞的體外模型中，有人提出反向轉(zhuǎn)胞作用是由Dectin-1和Siglec-5的頂端表達介導的；結(jié)果證實，缺乏Dectin-1的Clec7a–/–小鼠表現(xiàn)出SIgA介導的反向轉(zhuǎn)胞作用受損。如果SIgA與抗原結(jié)合，M細胞與SIgA之間的親和力會增加，這加強了SIgA介導的反向轉(zhuǎn)胞作用可以幫助取樣管腔內(nèi)容物的想法。FIMH缺陷(invA)沙門氏菌缺乏1型菌毛，因此不與M細胞GP2結(jié)合，僅在沙門氏菌先前涂有特異性IgA時在小鼠PPs中觀察到，表明IgA允許非侵入性細菌易位至PPs。最近發(fā)現(xiàn)了類似的IgM機制；人和小鼠的腸和鼻粘膜M細胞表達TOSO(FcμR)，使體外M細胞模型中的SIgM結(jié)合抗原易位。經(jīng)口和鼻腔給藥SIgM-HIV-1p24復合物誘導小鼠的免疫反應比單獨給藥p24更強。 SIgA還被懷疑能夠保護完整的醇溶蛋白肽從管腔運輸?shù)焦逃袑樱@是腹腔疾病病理生理學中的一個關(guān)鍵步驟?；顒有匀槊訛a患者的十二指腸上皮頂端異常表達CD71，在該病患者的十二指腸活檢中觀察到IgA結(jié)合醇溶蛋白的反向轉(zhuǎn)胞作用，當聯(lián)合施用抗CD71抗體時，該現(xiàn)象被消除。 

2.1 SIg可以調(diào)節(jié)微生物群 

許多小鼠模型證實了分泌性IgA(SIgA)在維持健康腸道微生物群中的重要性。缺乏激活誘導胞苷脫氨酶(Aicda–/–)(B細胞進行類別轉(zhuǎn)換重組(CSR)和體細胞超突變(SHM)所必需的酶)的小鼠，在小腸中大量積聚大量厭氧微生物。與野生型(WT)小鼠相比，缺乏SIgA和SIgM的Pigr–/–小鼠表現(xiàn)出腸道上皮屏障的顯著降解，這反映在血清蛋白泄漏和糞便白蛋白濃度升高，盲腸微生物多樣性較低，對葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結(jié)腸炎的易感性較高。與野生型同窩小鼠相比，具有選擇性IgA缺乏癥(IghA–/–)的小鼠的腸道微生物群多樣性也較低，這表明IgA在調(diào)節(jié)腸道微生物群和內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用。 在人類中，選擇性IgA缺乏癥(SIgAD)患者隊列中也有輕度腸道生態(tài)失調(diào)的報道，SIgAD是一種常見的免疫疾病，其發(fā)病機制未知。IgM可能部分補償了SIgAD，因為與健康個體相比，SIgAD患者糞便中的IgM濃度和IgM包被細菌比例更高。事實上，來自SIgAD患者的IgM包被細菌與健康個體的IgA包被細菌存在顯著差異，表明IgA和IgM的微生物結(jié)合模式僅部分重疊，并且IgM的代償作用在一定程度上受到限制?；加谐Ｒ娍勺兠庖呷毕莸幕颊咭脖憩F(xiàn)出腸道生態(tài)失調(diào)，與健康對照組相比，與放線菌減少相關(guān)的Gammaproteobacteria顯著增加，這表明免疫球蛋白對于維持健康的腸道微生物群至關(guān)重要。 

2.2 SIg可以抑制微生物群 

在腸腔中，SIgA可包裹并凝集細菌，導致形成團塊，然后通過消化和/或蠕動消除團塊，該過程稱為免疫排斥。最近，一種被稱為“enchainedgrowth”的細菌凝集機制被發(fā)現(xiàn)。具體而言，在感染鼠傷寒沙門氏菌的小鼠中，IgA結(jié)合阻止快速分裂的細菌在分裂后分離，導致子細胞被迫以“enchained”方式生長，并形成更易于被腸蠕動流消除的單克隆團塊。 IgA還可以通過結(jié)合特定的表面蛋白來抑制微生物群。例如，脂多糖(LPS)特異性Sal4單克隆IgA與鼠傷寒沙門氏菌的結(jié)合可顯著降低體外細菌的運動性。此外，據(jù)報道，從無菌WT小鼠的腸道PC產(chǎn)生的W27 IgA單克隆抗體(mAb)可特異性抑制大腸桿菌的絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶(SHMT)，從而限制其體外生長。此外，用W27單克隆抗體對小鼠進行口服治療可減少微生物失調(diào)和隨后DSS誘導的結(jié)腸炎嚴重程度，從而支持SHMT結(jié)合在調(diào)節(jié)體內(nèi)微生物多樣性中的潛在作用。值得注意的是，當與鞭毛蛋白特異性IgA共培養(yǎng)時，共生菌如大腸桿菌、Roseburia intestinalis或Clostridium ramosum的運動也可以在體外受到抑制；據(jù)報道，這不僅是由鞭毛蛋白的直接空間位阻引起的，而且是由結(jié)合誘導的鞭毛蛋白基因表達下調(diào)引起的，如使用GFP融合鞭毛蛋白基因構(gòu)建的大腸桿菌菌株所示。IgA結(jié)合介導的基因調(diào)節(jié)也在單殖Bacteroides thetaiotaomicron的Rag1–/–小鼠中觀察到，并接種了針對莢膜多糖的單克隆IgA(225.4)。與225.4結(jié)合可誘導靶向多糖表位的下調(diào)，降低一氧化氮代謝相關(guān)基因的表達，降低B. theta腸道密度；這表明IgA通過影響基因表達來影響細菌適應性。值得注意的是，已提出IgA結(jié)合可調(diào)節(jié)細菌代謝活動，如下所述。 

2.3 SIg支持微生物群 

SIgAD患者的輕度腸道失調(diào)的特征不僅是致病菌增加，而且共生菌減少，這表明IgA支持共生細菌生長。事實上，在小鼠身上的實驗表明，IgA有助于細菌定殖。具體而言，單定殖Bacteroides fragilis的WT小鼠表現(xiàn)出粘液和腸粘膜中纏繞的細菌聚集體，這在Igha–/–小鼠中是不存在的。此外，在B. fragilis和HT29上皮細胞的共培養(yǎng)物中添加B. fragilis特異性IgA，但不是無關(guān)的IgA，導致細菌與上皮細胞的粘附增強，支持IgA在B. fragilis腸道定殖中的作用。與對照組相比，將一種糖基化卵清蛋白特異性單克隆IgA(7-6IgA)施用于有B. theta定殖的Rag1–/–小鼠，不僅改善了B. theta的適應性，而且還導致梭菌的增殖和對DSS結(jié)腸炎的抗性增加。除了細菌組外，IgA還可以與腸道真菌群落相互作用，以支持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。具體而言，在單定殖白色念珠菌(Candida albicans)的WT小鼠中，成像流式細胞術(shù)突出顯示白色念珠菌IgA+部分菌絲顯著富集；用腸道IgA探測酵母和菌絲細胞壁組分，發(fā)現(xiàn)其優(yōu)先結(jié)合菌絲組分。此外，液相色譜和質(zhì)譜分析表明，粘附素是IgA靶向菌絲部分最豐富的蛋白質(zhì)，表明IgA與粘附素結(jié)合抑制白色念珠菌菌絲形態(tài)，同時促進酵母形式，從而維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。 目前，對SIg與人類病毒組之間的關(guān)系知之甚少。SIgAD和CVID患者口腔病毒組的宏基因組分析顯示，與健康對照組相比，唾液病毒組組成和/或多樣性沒有顯著差異，表明IgA對維持病毒組內(nèi)穩(wěn)態(tài)并不重要，但這仍有待進一步評估。因此，最近在單定殖小鼠模型和人類身上的研究正在修正IgA的功能，并強烈表明SIgA在某些腸道共生體的生長中起支持作用。 

2.4 IgA對細菌代謝物的影響 

為了研究Ig在細菌代謝物滲透宿主生物體中的作用，將13C標記的非復制大腸桿菌注射到缺乏抗體的無菌WT和Igh-J–/–小鼠體內(nèi)。Igh-J–/–小鼠的血清和腸液中13C標記代謝物濃度增加，而WT小鼠的腸道轉(zhuǎn)運和糞便細菌脫落速度加快。此外，從WT小鼠中分離出的大腸桿菌表明，IgA與鞭毛的結(jié)合影響了細菌的運動，因此限制了細菌繁殖和代謝物進入宿主腸道。通過研究MD4小鼠的微生物群(其抗體庫僅限于單一非細菌抗原)，發(fā)現(xiàn)能夠?qū)-酪氨酸轉(zhuǎn)化為硫酸對甲酚(PCS)的細菌富集，并假設其歸因于異常IgA反應。

IgA還可以通過調(diào)節(jié)細菌基因表達影響腸道代謝組。來自與B. theta單定殖的WT小鼠的多克隆IgA主要結(jié)合來自多糖利用位點(PUL)的蛋白質(zhì)(細菌利用果聚糖所必需)。細菌與IgA結(jié)合后，這些PUL蛋白的表達下調(diào)，表明IgA通過阻礙多糖的利用來限制細菌代謝。相比之下，一種新鑒定的B. theta PUL，命名為MAFF，在體外通過聚糖-聚糖相互作用與非特異性單克隆IgA結(jié)合后表達增加。用WT B. theta菌株(而不是缺乏MAFF的菌株)對小鼠進行定殖，可誘導產(chǎn)生丁酸的梭菌增殖，這與對DSS誘導的結(jié)腸炎的保護有關(guān)。此外，在與B. theta單定殖的小鼠中產(chǎn)生的腸道多克隆IgA也被發(fā)現(xiàn)結(jié)合并抑制果聚糖PUL，影響果聚糖衍生的代謝組。 最近的兩份報告強調(diào)了IgA包被的乳酸桿菌與代謝之間的聯(lián)系。在第一項研究中，與正常飲食的小鼠相比，喂食高脂肪飲食的小鼠結(jié)腸中SCFA的生成顯著減少。當從健康個體的糞便中接種IgA包被的乳酸桿菌(而不是單獨的乳酸菌)時，SCFA產(chǎn)量的下降部分得到緩解。為什么只有IgA包被的乳酸桿菌才能緩解表型仍有待解決。另一項研究使用P2rx7–/–小鼠，其缺乏ATP門控離子受體P2X7，因此表現(xiàn)出代謝紊亂；這些小鼠的特征是PPs中的濾泡輔助性T細胞(Tfh)增加。與野生型同窩小鼠相比，在這些小鼠中觀察到腸道生態(tài)失調(diào)和腸道細菌(尤其是乳桿菌)IgA涂層增強，這表明Tfh擴增調(diào)節(jié)了IgA對微生物群的反應。此外，用P2rx7–/–小鼠IgA包被乳酸桿菌灌胃的WT小鼠表現(xiàn)出葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂肪沉積的改變，這表明在P2rx7–/–小鼠中觀察到的代謝紊亂在某種程度上與IgA包被乳酸桿菌的積累有關(guān)。因此，本研究將細菌的IgA涂層與宿主代謝缺陷聯(lián)系起來；然而，細菌代謝物在這一過程中的作用仍然難以確定。 總之，這些結(jié)果表明，共生體的IgA涂層通過調(diào)節(jié)微生物群衍生的代謝物積極或消極地改變宿主代謝穩(wěn)態(tài)。假設這些作用是獨特的，可能取決于細菌種類、粘膜免疫細胞激活狀態(tài)以及IgA靶點。微生物群衍生的代謝物也可能反過來影響宿主的體液免疫反應。 

3 細菌衍生的代謝物可以影響嚙齒動物和人類的體液反應 3.1 SCFA可以調(diào)節(jié)IgA反應 

腸道微生物群從其他不可消化的膳食纖維中產(chǎn)生SCFA，不僅為宿主提供代謝供應，而且有助于免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。早期研究表明，與對照組相比，喂食膳食纖維的大鼠盲腸分泌更多的IgA，盲腸和小腸粘膜中有更多的IgA+ B細胞，以及腸系膜淋巴結(jié)(MLN)。這在喂食高膳食纖維或醋酸鹽的抗生素治療后的老鼠身上得到了證實。有人提出，SCFA可直接促進PC代謝，因為給小鼠分離的脾B細胞注入乙酸鹽、丁酸鹽或丙酸鹽可增加線粒體呼吸和隨后的ATP/ADP比率。在第二項研究中，未觀察到乙酸對純化的脾臟B細胞有直接影響，但與經(jīng)醋酸鹽預處理的純化的樹突狀細胞(DCs)共培養(yǎng)的B細胞增加了DC維甲酸(RA)和隨后的B細胞IgA的產(chǎn)生，這可以用RA受體拮抗劑消除。因此，醋酸鹽被提議作為IgA產(chǎn)生的促進劑，提高DC將維生素A轉(zhuǎn)化為RA的能力。然而，在略有不同的研究中觀察到相反的結(jié)果。喂食18%纖維飲食的小鼠，MLNs、PPs和脾臟中的IgA+細胞較少，糞便中的IgA包被細菌較少，而IgM的產(chǎn)生量仍然較低。喂食高劑量丁酸鹽和丙酸鹽的小鼠再現(xiàn)了先前的觀察結(jié)果，即腸道中產(chǎn)生的IgA較少，并且在用NP-CGG或NP-LPS免疫后，小鼠呈現(xiàn)NP3特異性IgM和IgG滴度降低，與對照小鼠相比SHM比率較低。作者得出結(jié)論，丁酸和丙酸抑制SHM。用純化的人或小鼠B細胞進行的體外實驗證實，在激活后，以及在存在高濃度丁酸和/或丙酸鹽的情況下，CSR和SHM降低。 與對照組相比，食用富含醋酸鹽飲食的無菌非肥胖糖尿病(NOD)小鼠盲腸中的IgA分泌減少，微生物群的IgA涂層減少，PPs中的生發(fā)中心顯著減少。這一觀察結(jié)果與醋酸鹽處理后腸道pIgR表達的降低相關(guān)。此外，與僅用LPS和抗CD40單抗刺激的B細胞相比，從NOD小鼠純化的B細胞的LPS、抗CD40單抗和醋酸鹽刺激也減少了與PC分化(Psta、Pst2b、Stat5b和Irf4)和IL-6產(chǎn)生相關(guān)的轉(zhuǎn)錄物數(shù)量；這表明醋酸鹽對NOD小鼠B細胞有直接影響。值得注意的是，與健康對照組相比，1型糖尿病(T1DM)患者的糞便IgA結(jié)合細菌增多，糞便SCFA濃度降低，這兩個參數(shù)在T1DM患者中呈負相關(guān)，說明醋酸鹽對IgA生成的潛在調(diào)節(jié)作用。 此外，當與大腸桿菌單定殖時，口服補充了醋酸鹽的小鼠在大腸中表現(xiàn)出IgA生成增加，但與B. theta單定殖時沒有。因此，體外實驗證實，當補充大腸桿菌LPS和醋酸鈉時，與來自WT小鼠的CD4+ T細胞共培養(yǎng)的B細胞(而不是來自缺乏TLR信號的Myd88–/–Ticam1–/–小鼠的B細胞)顯示出IgA生成增加。醋酸鹽可能有助于以TLR信號相關(guān)的方式刺激CD4+ T細胞反應，導致PC產(chǎn)生更多IgA，但這仍有待嚴格測試?？傊?，這些研究表明，SCFAs對IgA的產(chǎn)生具有不同的、有時是相反的影響，我們認為這可能取決于SCFA的數(shù)量、微生物群組成和遺傳背景。已經(jīng)提出了SCFA對B細胞的一些直接作用(見上文)，以及可能涉及DC或CD4+ T細胞的間接作用。然而，這些假設需要進一步穩(wěn)健的測試。 

3.2 次級膽汁酸與低IgA分泌有關(guān) 

初級膽汁酸(PBA)在肝臟中合成，分泌到膽管，并釋放到十二指腸腔。大多數(shù)PBA在回腸中被重新吸收，并通過門靜脈再循環(huán)到肝臟。然而，約5%的PBAs逃逸循環(huán)并到達結(jié)腸，在結(jié)腸中，它們被常駐細菌代謝生成SBA。SBAs抑制小鼠巨噬細胞的NLRP3炎性小體激活，與未經(jīng)治療的對照組相比，石膽酸衍生物可降低小鼠輔助性T細胞17(Th17)/調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)比率；這表明一些SBA具有抗炎特性。此外，對人外周血單個核細胞(PBMC)的早期研究表明，在金黃色葡萄球菌Cowan I體外刺激下，SBA熊去氧膽酸對Ig產(chǎn)生負調(diào)控。此外，與對照組相比，喂食添加PBA膽酸的飲食的大鼠回腸粘膜中IgA的生成顯著增加；這表明，與SBA相比，PBA增加了IgA的產(chǎn)量。然而，最近沒有研究證實SBAs對IgA分泌的影響，還需要進一步研究。然而，從小鼠脾臟純化的B細胞表達少量編碼SBA受體的Tgr5轉(zhuǎn)錄本，表明SBA影響B(tài)細胞活性。總的來說，需要進行研究以確定某些SBA分子是否參與假定的IgA生成調(diào)控，以及這是否可能是物種或環(huán)境特異性的。 

3.3 色氨酸衍生代謝物可促進B細胞分化為調(diào)節(jié)性B細胞

芳香烴受體(AhR)參與廣泛免疫細胞的調(diào)節(jié)。AhR在B細胞中的表達在激活后增加，其在小鼠中的參與抑制了細胞向PCs的分化，并在體外和體內(nèi)分泌IgA和IgM，有利于B細胞分化為調(diào)節(jié)性B細胞(Breg)。多種色氨酸(Trp)衍生代謝物是AhR配體，包括吲哚衍生物，由腸道微生物群的特定分類群代謝。事實上，據(jù)報道，與WT菌株單定植的小鼠相比，不能將色氨酸代謝為吲哚丙酸(IPA)的Clostridium sporogenes(Cs)菌株單定植的無菌小鼠在盲腸中分泌更多Cs特異性IgA，表明細菌Trp代謝減少了特異性IgA的分泌。因此，與對照組相比，喂食缺乏AhR配體飲食的小鼠產(chǎn)生的糞便IgA較少，除非補充吲哚-3-甲醇。此外，在抗原誘導的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，口服丁酸鹽補充物富集了Trp代謝細菌，導致糞便中5-羥基吲哚-3-乙酸(5-HIAA)的增加(相對于正常飲食喂養(yǎng)的小鼠)。與對照組相比，用5-HIAA體外處理脾臟B細胞可增加Il10的表達，并且與對照組灌胃小鼠相比，5-HIAA灌胃小鼠脾臟B細胞的Il10表達也增加。除非保持無菌狀態(tài)，否則Il10–/–小鼠會自發(fā)地發(fā)展成結(jié)腸炎，并且其糞便中的IgA和IgG滴度高于野生型同窩小鼠。因此，IL-10被懷疑對抑制腸內(nèi)IgA產(chǎn)生和向IgG產(chǎn)生的類別轉(zhuǎn)換很重要，盡管這仍有待證明。綜上所述，雖然微生物代謝促進或抑制IgA產(chǎn)生的機制尚未完全闡明，但越來越清楚的是，IgA的產(chǎn)生和微生物代謝是相互關(guān)聯(lián)的(圖2)。這種平衡的喪失與慢性腸道炎癥，甚至腸外表現(xiàn)密切相關(guān)。因此，作為這些代謝物主要來源的飲食質(zhì)量也應考慮在內(nèi)，以便更好地了解IgA產(chǎn)生和宿主微生物群對腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的影響。

圖2. 細菌衍生代謝物和免疫球蛋白(Ig)反應可在體內(nèi)平衡期間調(diào)節(jié)炎癥，在炎癥性腸病(IBD)中調(diào)節(jié)失調(diào)。

在健康的微生物群中，分泌性Ig(Sig)通過共生體促進粘液定殖，排除了快速分裂的細菌，并通過Sig與微皺褶(M)細胞結(jié)合采集抗原。這種永久性的選擇壓力有助于維持具有一系列代謝活動的高度多樣化的微生物群。新產(chǎn)生的代謝物可能有助于其他類群的代謝，或被上皮細胞吸收到固有層。在這些代謝物中，短鏈脂肪酸(SCFA)、次級膽汁酸(SBA)和色氨酸(Trp)衍生物是體液腸道免疫的重要調(diào)節(jié)因子，可通過小鼠和/或人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的不同途徑調(diào)節(jié)IgA的產(chǎn)生。產(chǎn)生這些代謝物的已知分類群示例見上框。IBD患者的粘膜特征是Ig產(chǎn)生顯著增加，尤其是IgA和IgG。在它們的腸腔中，一些次級代謝物被富集，支持致病菌的生長，同時抑制共生菌的生長。右上框顯示了IBD患者糞便中分類群豐度的主要變化，星號表示伴隨IgA涂層的增加。通過M細胞增加SIgA逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)運也可能通過促進細菌易位而促進炎癥反應。固有層中的抗原結(jié)合IgG可能從腸腔再循環(huán)，也可通過FcγR結(jié)合激活巨噬細胞炎性小體途徑參與局部炎癥。平頭箭頭表示負調(diào)節(jié)，尖頭箭頭表示正調(diào)節(jié)?？s寫：5-HIAA，5-羥基吲哚乙酸；Breg，調(diào)節(jié)性B細胞；IPA，3-吲哚丙酸；LCA，石膽酸；LPS，脂多糖；NAEs，N-酰基乙醇胺；Treg，調(diào)節(jié)性T細胞。

4 破壞細菌代謝物和體液反應之間的平衡：與人類疾病中的慢性炎癥有關(guān) 

4.1 IBD中微生物代謝物的失調(diào) 

IBD分為兩組，克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，均以慢性胃腸道炎癥為特征。20多年來，這兩種形式都與人類的腸道失調(diào)有關(guān)。同樣，如果在無菌環(huán)境中飼養(yǎng)，用于自發(fā)性結(jié)腸炎模型的大鼠也會受到保護。IBD中的微生物代謝物高度失調(diào)，這與生態(tài)失調(diào)一致。鑒于這些改變已在其他地方得到廣泛研究，我們在此重點討論經(jīng)實驗證實的代謝物失調(diào)(表1)，以及確認或重申先前觀察結(jié)果的體內(nèi)小鼠實驗的細節(jié)。與前面章節(jié)的討論相關(guān)，IBD患者糞便中SCFA(丁酸鹽和丙酸鹽)、吲哚衍生物和SBA的含量減少。在特定的小鼠模型中，這些代謝物的缺失會加重實驗性結(jié)腸炎，而補充這些代謝物會降低結(jié)腸炎的嚴重程度(表1)。代謝物結(jié)合途徑也很有趣：從CD患者或?qū)φ栈颊呒S便中純化的微生物群被轉(zhuǎn)移到Il10–/–無菌小鼠，旨在放大腸道共生致病菌。因此，在感染CD患者微生物群的無菌Il10–/–小鼠中，幾種硫酸化化合物顯著富集，包括硫酸化膽汁酸。鑒于硫化氫(H2S)被視為在IBD中起著有害的作用，作者認為硫酸鹽細菌代謝物的去結(jié)合有助于疾病的進展，值得進一步關(guān)注。 

表1. IBD患者糞便中細菌衍生代謝物失調(diào)的例子。

a.↑和↓表明與健康患者相比，僅CD患者或CD和UC(IBD)患者糞便中的代謝物豐度分別增加或減少?？s寫：Tgr5，G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(也稱為GPBAR1)。 

4.2 IBD患者的SIg反應可能增強 

IBD患者糞便中的總Ig含量較高，炎癥粘膜中的PCs含量增加。事實上，與健康對照組相比，IBD患者糞便中的IgG-、IgM-和IgA結(jié)合細菌顯著增加，高IgG和IgA細菌包被與CD活性相關(guān)。此外，SIgAD是人類IBD的一個風險因素，Igha–/–小鼠表現(xiàn)為加重的結(jié)腸炎，加強了IgA在形成多樣化微生物群中的重要性，從而限制了IBD的發(fā)生。然而，一些觀察結(jié)果也表明增加免疫球蛋白的產(chǎn)生在維持炎癥狀態(tài)方面起著有害作用。首先，與抗體介導免疫選擇(AMIS)的概念一致，IgA可促進腸道內(nèi)特定細菌菌株的定殖。在IBD中，如IgA包被細菌的16S測序所示，SIgA特異性結(jié)合到致病生物。當轉(zhuǎn)移到無菌小鼠時，與來自同一供體的IgA-細菌相比，IgA+細菌定殖于受體小鼠正常無菌的內(nèi)粘液層并惡化DSS結(jié)腸炎。IBD患者的IgA是否優(yōu)先與能夠定殖內(nèi)粘液層的細菌結(jié)合，或IgA結(jié)合是否促進這些致病菌的定殖，尚待確定。其次，30–50%患有CD的高加索人攜帶NOD2突變，與M細胞中Dectin-1和Siglec-5表達增加相關(guān)，從而相對于健康患者或未攜帶NOD2突變的患者加速IgA向PPs的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)運。因此，與野生型同窩小鼠相比，Nod2–/–小鼠表現(xiàn)出IgA結(jié)合的HIV-1亞單位p24易位增加，但不單是p24易位增加；與對照組相比，前者還顯示糞便TNF-α、IFN-γ和IL-17濃度增加，表明IgA介導的抗原逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)運參與了局部炎癥。IBD患者血清中SIgA滴度升高也可能反映了SIgA轉(zhuǎn)運增加和/或上皮通透性增加，因為血清SIgA僅來源于粘膜分泌物。 第三，如上所述，IBD患者的糞便結(jié)合和細菌結(jié)合IgG滴度異常升高，反映了其腸腔中的IgG分泌。IgG-抗原復合物是FcγR信號的有效誘導物，管腔IgG-抗原復合物也可能通過與新生兒Fc受體(FcRn)結(jié)合而循環(huán)回腸固有層。抗鞭毛蛋白IgG(而非對照IgG)在小鼠靜脈注射時加重DSS結(jié)腸炎。Fcrn–/–小鼠給予抗鞭毛蛋白IgG后可防止結(jié)腸炎惡化，這表明鞭毛蛋白-IgG復合物的逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)運有助于粘膜炎癥。與這一假設一致，導致FcγR信號增加的FCGR2A變體與UC有關(guān)，與同窩野生型小鼠相比，顯示FcγR信號增加的Fcgr2b–/–小鼠對DSS結(jié)腸炎的反應更為嚴重?？傊?，這些觀察結(jié)果表明，IgG和SIgA逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)運在IBD中可能起到有害作用，盡管這仍有待深入研究。 

4.3 與代謝物/SIgA失調(diào)相關(guān)的腸外疾病

患有CD和周圍脊柱關(guān)節(jié)炎并發(fā)癥的患者的糞便中表現(xiàn)出IgA結(jié)合的大腸桿菌菌株富集。與未定殖的同窩小鼠相比，這種細菌對Il10–/–或K/BxN小鼠的定殖分別加重了它們的結(jié)腸炎或炎性關(guān)節(jié)炎；這支持了生態(tài)失調(diào)導致腸道和關(guān)節(jié)炎癥的概念，盡管這需要進一步研究。與無腸外表現(xiàn)的CD患者相比，所有形式的脊椎關(guān)節(jié)炎患者的血清中也發(fā)現(xiàn)了來自粘膜分泌物的SIgA滴度更高。其他腸外表現(xiàn)也與微生物群和免疫系統(tǒng)之間失去平衡有關(guān)。最后，腸道異常IgA反應與微生物代謝組受損有關(guān)，并在自身免疫性川崎病(KD)、IgA腎病、肌萎縮側(cè)索硬化癥(AML)、多發(fā)性硬化癥(MS)、阿爾茨海默病(AD)、自閉癥譜系障礙(ASD)、精神分裂癥、慢性抑郁癥、慢性疲勞綜合征(表2)患者中得到確認。這些報告大多集中在SIgA上，因為它是腸內(nèi)產(chǎn)生的最豐富的同型。然而，更準確地記錄腸外表現(xiàn)中腸道IgM和IgG的調(diào)節(jié)也很重要。事實上，腸道微環(huán)境及其與體液免疫的聯(lián)系需要在廣泛的疾病中加以考慮，這可能是未來研究的一個富有成果的領(lǐng)域。

表2. 人類腸外疾病的粘膜起源，通過改變的IgA滴度和腸道衍生代謝物的組成揭示。

結(jié)論

SIg，主要是SIgA，通過抑制或促進特定分類群的生長來塑造腸道微生物群。通過直接結(jié)合，它們可以影響腸腔中產(chǎn)生的細菌衍生代謝物的數(shù)量、組成和位置。反過來，這些代謝物可以調(diào)節(jié)粘膜體液反應。SIg和細菌代謝物之間的平衡受到嚴格調(diào)控，其破壞與腸道和腸外慢性炎癥有關(guān)。然而，其潛在機制仍有待研究，以揭示腸粘膜的生理機能，更好地理解腸道和腸外慢性炎癥性疾病的病理生理學。更好地理解宿主免疫系統(tǒng)和腸道微生物群之間的關(guān)系可能有助于將細菌代謝物識別為具有診斷和預后意義的假定生物標志物和/或潛在地作為治療某些慢性炎癥性腸道疾病的候選治療靶點。此外，環(huán)境因素(如營養(yǎng))對細菌代謝組和粘膜免疫反應的影響也有待進一步研究。每個個體都有一個獨特的微生物群/Ig特征，破譯這種相互關(guān)聯(lián)的生物學特性有助于進一步為個性化醫(yī)療鋪平道路。 

原文鏈接：https://www.cell.com/trends/immunology/fulltext/S1471-4906(21)00241-6

編譯：微科盟聽雪齋，編輯：微科盟居居、江舜堯。

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