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國人綜述

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年11月28日 17:56

編譯：微科盟瓜子花生，編輯：微科盟小編、江舜堯。

導(dǎo)讀

自微生物群被發(fā)現(xiàn)以來，許多研究都強調(diào)了其在健康和疾病中的作用。根據(jù)定植的區(qū)域，微生物可以分為腸道，口腔，呼吸道和皮膚的微生物群。微生物群與宿主共生，有助于體內(nèi)平衡和調(diào)節(jié)免疫功能。然而，菌群失調(diào)會導(dǎo)致身體功能失調(diào)和包括心血管疾病（CVD），癌癥，呼吸道疾病等疾病。這篇綜述討論了現(xiàn)階段有關(guān)微生物群與宿主健康或發(fā)病機制的聯(lián)系，并首先總結(jié)了在健康條件下對菌群的研究，包括腸-腦軸，定植抗力和免疫調(diào)節(jié)。然后，強調(diào)疾病發(fā)育及過程中菌群失調(diào)的發(fā)病機理，主要與微生物群組成失調(diào)，宿主免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)以及慢性炎癥的誘導(dǎo)有關(guān)。最后，我們介紹了臨床中使用微生物群進行治療疾病的方法，例如微生物群調(diào)節(jié)和糞菌移植。

論文ID

原名：Microbiota in health and diseases

譯名：健康與疾病中的微生物群

期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy

IF：38.104

發(fā)表時間：2022.4.23

通訊作者：李吉林、陳哲生

通訊作者單位：汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、圣約翰大學(xué)

DOI號：10.1038/s41392-022-00974-4

綜述目錄

引言

健康中的微生物

“健康”的腸道微生物

用于人類微生物研究的嚙齒動物模型

定植抗力

微生物-腸-腦軸

免疫系統(tǒng)發(fā)展中的微生物群

疾病發(fā)展中的微生物

心血管疾病

口腔微生物群

腸道微生物群

癌癥

口腔微生物群

呼吸道微生物群

腸道微生物群

糖尿病

1型糖尿病

2型糖尿病

呼吸疾病

慢性呼吸道疾病

肺炎

炎癥性腸病

腦部疾病

神經(jīng)精神疾病

神經(jīng)退行性疾病

腦部疾病中的口腔和呼吸道微生物群

慢性腎病

腸-腎軸通訊和腸道微生物群

慢性肝病

肝病中的腸道微生物群

肝病中的口腔微生物群

微生物群和疾病治療

微生物群調(diào)節(jié)

益生菌和益生元

抗生素

糞菌移植

工程腸道菌

腸道微生物群和藥物反應(yīng)

結(jié)論

內(nèi)容

“微生物群”的起源可以追溯到1900年代初。許多微生物被發(fā)現(xiàn)與人體的各個部位（腸道，皮膚，肺，口腔）共存，這些微生物包括細菌，酵母菌和病毒。人類微生物群（也稱為“隱藏器官”）的遺傳信息是整個人類基因組遺傳信息的150倍以上。盡管“微生物群”和“微生物組”通常可以互換，但兩個術(shù)語之間存在某些差異。微生物群描述了在定義的環(huán)境中發(fā)現(xiàn)活的微生物，例如口腔和腸道微生物群。微生物組是指環(huán)境中所有微生物的基因組集合，不僅包括微生物群，還包括微生物結(jié)構(gòu)元素，代謝物和環(huán)境條件。在這方面，微生物組涵蓋的范圍比微生物群更為廣泛。在該綜述中，我們主要關(guān)注微生物群在人類健康和疾病中的功能。

微生物群的組成因部位不同而不同（如圖1）。腸道菌群被認為是維持我們健康最重要的一種菌群。腸道細菌具有多種功能，例如食物的發(fā)酵，保護人體免受病原體侵害，刺激免疫反應(yīng)和產(chǎn)生維生素。一般而言，腸道菌群由6個門組成，包括厚壁菌門（Firmicutes），擬桿菌門（Bacteroidetes），放線菌門（Actinobacteria），變形菌門（Proteobacteria），梭桿菌門（Fusobacteria）和疣微菌門（Verrucomicrobia），其中厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）是主要的門。研究最多的真菌（腸道菌）是念珠菌屬（Candida），酵母菌屬（Saccharomyces），馬拉色菌屬（Malassezia）和枝孢菌屬（Cladosporium）。除了細菌和真菌外，人類腸道菌群還包括病毒，噬菌體和古細菌，主要是史氏甲烷短桿菌（M. smithii）。

雖然與腸道相比，微生物群落的建立不那么完善，但也定植于其他區(qū)域，包括口腔、肺、陰道和皮膚。口腔中的微生物群被認為是人類第二大微生物群落，可進一步分為包括唾液、舌頭、牙齒表面、牙齦、頰黏膜、上顎和牙齦上/下菌斑多個微生物群的棲息地，并且這些菌群的組成和活性可能會因一些因素（如PH值的變化，基因突變和細菌之間的相互作用）而發(fā)生顯著且快速的變化。微生物的組成在上述七個部位中總體相似，但也存在小規(guī)模的不同。一般來說，口腔中的微生物群主要是厚壁菌門（ Firmicutes ）、變形菌門（ Proteobacteria ），擬桿菌門（ Bacteroidetes ），放線菌門（ Actinobacteria ）和梭桿菌門（ Fusobacteria ）。

雖然健康人類的肺部被長時間認為是無菌的，但大量的研究表明，微生物群也存在于肺部組織中。肺部的核心菌群包括放線菌門（ Actinobacteria ），擬桿菌門（ Bacteroidetes ），厚壁菌門（ Firmicutes ）和變形菌門（ Proteobacteria ）。肺部微生物群的組成主要取決于三個因素：1）微生物的遷徙，2）微生物的消失，和3）微生物的繁殖速率。

在人體皮膚中，腺體和毛囊的分布和種類會因地理區(qū)域的不同而不同。皮膚區(qū)域的物理和化學(xué)差異產(chǎn)生了不同的微生物群組成。一般來說，皮膚微生物群主要由放線菌門（ Actinobacteria ）、擬桿菌門（ Bacteroidetes ）、藍細菌門（ Cyanobacteria ）、厚壁菌門（ Firmicutes ）和變形菌門（ Proteobacteria ）組成。

在近十年中，大量的研究強調(diào)了微生物群和疾病的關(guān)系，例如癌癥，糖尿病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病。而操縱人體內(nèi)的微生物群可能是疾病治療的關(guān)鍵。因此，在這里我們總結(jié)和討論了人類微生物群在疾病發(fā)展、調(diào)節(jié)健康狀況以及在疾病治療中潛在臨床應(yīng)用方面的現(xiàn)狀。

圖1. 不同部位的人類微生物群組成。突出顯示口腔、呼吸道、皮膚、腸道和陰道中的優(yōu)勢菌屬

健康中的微生物

1“健康”的腸道微生物

腸道微生物的平衡與人類的疾病和健康有著緊密的聯(lián)系。與身體的其他部位相比，人體胃腸道（GI）含有豐富的微生物群落，聚集了約100萬億微生物。廣泛的研究已經(jīng)揭示腸道微生物群和人類的基本生物過程之間的重要關(guān)系。例如，目前的進展表明，人類微生物群與營養(yǎng)提取、新陳代謝和免疫密切相關(guān)。微生物群可能通過多種機制來影響生物過程。對于從食物中提取能量和營養(yǎng)，微生物群由于能提供獨立且獨特的酶和生化途徑的多功能代謝基因，從而起著至關(guān)重要的作用。此外，例如維生素、氨基酸和脂質(zhì)等生物活性分子的生物合成也高度依賴于腸道微生物群。關(guān)于免疫系統(tǒng)，人體微生物群不僅可以通過產(chǎn)生抗菌物質(zhì)來保護宿主免受外部病原體的侵害，而且還在腸道黏膜和免疫系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要的作用。

在健康的情況下，腸道微生物群表現(xiàn)出穩(wěn)定性、彈性和與宿主的共生相互作用。關(guān)于“健康”腸道微生物群的定義及其與宿主生理功能的聯(lián)系有很多研究。腸道微生物群由細菌、酵母菌和病毒組成。健康的微生物群落通常表現(xiàn)出高分類多樣性、高微生物基因豐富度和穩(wěn)定的核心微生物群。然而，應(yīng)該注意的是，微生物的相對分布在個體之間是獨特的，并且可能在同一個體內(nèi)發(fā)生變化。在人類中，腸道微生物群可能會因年齡和環(huán)境因素（例如藥物使用）而有所不同。此外，腸道微生物群在胃腸道的不同解剖部位有所不同。例如，變形菌門（ Proteobacteria ）中的腸桿菌科（ Enterobacteriaceae ）存在于小腸中，但結(jié)腸中沒有。相反，在結(jié)腸中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)擬桿菌門（ Bacteroidetes ）中的擬桿菌科（ Bacteroidaceae ），普氏菌科（ Prevotellaceae ）和李氏菌科（ Rikenellaceae ）等菌株。這些變化主要是因為環(huán)境的不同。在小腸中，通過時間短，膽汁濃度高，而在結(jié)腸中，流速較慢，pH值較溫和，以及擁有較大的微生物群落，特別是厭氧類型，經(jīng)常被觀察到。除了空間分布，腸道微生物群也因年齡而異。一般來說，微生物群多樣性在兒童期和成年期之間增加，在老年期（70歲以上）減少。在形成相對穩(wěn)定的腸道菌群之前，兒童的菌群多樣性主要是以阿克曼氏菌（ Akkermansia muciniphila ），擬桿菌屬（ Bacteroides ），韋榮氏球菌屬（ Veillonella ），球形梭菌（ Clostridium coccoides spp.）和肉毒梭菌（ Clostridium botulinum spp.）為主。大約在三歲時，兒童腸道中的微生物群和成人相當，厚壁菌門（ Firmicutes ）、擬桿菌門（ Bacteroidetes ）和放線菌門（ Actinobacteria ）占主導(dǎo)地位。隨著年齡的增長，飲食和免疫系統(tǒng)的變化可能會影響人體腸道微生物群的組成。具體來說，老年人主要表現(xiàn)為梭菌（ Clostridium ）和變形菌（ Proteobacteria ）增加及雙歧桿菌（ Bifidobacterium ）的減少。因為厭氧菌雙歧桿菌（ Bifidobacterium ）在刺激免疫系統(tǒng)中的角色，所以被認為與炎癥狀態(tài)惡化有關(guān)，微生物群在人類福祉中發(fā)揮著重要作用，也主動參與了多種生物過程和疾病的發(fā)展，因此對人類微生物群的研究正在超越組成研究和調(diào)查成員之間的聯(lián)系。特別是隨著高通量測序、微生物群交互建模和模擬等新技術(shù)的蓬勃發(fā)展，微生物群功能的因果關(guān)系解釋受到了更多關(guān)注?？偟膩碚f，仍需要進一步研究，以揭示人類微生物群的作用，從而支持基于微生物組的診斷和個性化醫(yī)療的發(fā)展（表 1）。

表 1. 微生物群研究中的小鼠模型

2用于人類微生物群研究的嚙齒動物模型

近幾十年來，人類微生物群吸引了越來越多的研究。然而，由于這與實際或倫理方面的原因有關(guān)，所以對當?shù)匚⑸锶旱难芯啃枰秩胄圆蓸臃椒?。動物模型，特別是小鼠和大鼠模型，也已被用于研究微生物群對各種疾病的致病能力和治療潛力。由于大多數(shù)微生物群研究都集中在腸道微生物群上，無菌(GF)小鼠模型的使用已經(jīng)因其可譯性而廣受歡迎。應(yīng)該注意的是，為了將這些已有的知識從嚙齒動物轉(zhuǎn)化為人類，需要考慮它們的微生物群分布之間的異同。在表 2中，我們總結(jié)了一些常用的嚙齒動物模型及其在微生物群研究中的作用。

表 2. 病原微生物群及相關(guān)信號通路總結(jié)

基因組數(shù)據(jù)顯示，人和小鼠之間85%以上的基因組序列是保守的，而主要區(qū)別在于調(diào)控元件的一級序列。Cheng等人報道，在小鼠基因組中，一半的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點在人類基因組中可能沒有直系同源序列。此外，基因組研究表明，不同物種的免疫系統(tǒng)及其調(diào)節(jié)存在顯著差異。由于腸道微生物群對宿主先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)有重要的影響，因此在得出明確結(jié)論之前，應(yīng)仔細驗證從嚙齒動物到人類的研究結(jié)果。人類和小鼠腸道微生物群在門和屬水平上有90%的重疊，但微生物的組成和豐度上則存在關(guān)鍵差異。例如，主要區(qū)別在于厚壁菌門/擬桿菌門（ Firmicutes / Bacteroidete ）的比例，人類的這一比例明顯高于小鼠。特別是人的擬桿菌門（ Bacteroidetes ）主要由普氏菌科（ Prevotellaceae ）和擬桿菌科（ Bacteroidaceae ）組成，而小鼠的擬桿菌門（ Bacteroidetes ）主要由S24-7組成。厚壁菌門（ Firmicutes ）和瘤胃球菌科（ Ruminococcaceae ）是在人類中觀察到的主要門，小鼠中觀察到的主要門是梭菌目（ Clostridiales ）。并且，人和小鼠各自攜帶特定的屬，例如人攜帶糞桿菌屬（ Faecalibacterium ），巨球菌屬（ Megasphera ），小球菌屬（ Asteroleplasma ），琥珀弧菌屬（ Succinivibrio ），副桿菌屬（ Paraprevotella ）和小鼠攜帶粘螺菌屬（ Mucispirillum ）。

3定植抗力

人類從出生便形成了一個龐大的共生微生物和病原微生物群落，它們定植在我們的腸道、皮膚、粘膜通道中，并形成一個穩(wěn)定的群落來抵抗外部病原體。Bohnhoff等人發(fā)現(xiàn)小鼠在抗生素治療后對特定類型的細菌感染變得顯著敏感，于是在1950年代“定植抗力”一詞被創(chuàng)造。后來，研究人員也從中認識到這一點，然后這一結(jié)論就進一步應(yīng)用于當前微生物群為入侵病原物種的定植提供抵抗的現(xiàn)象。微生物群是保護我們免受外源微生物侵害的關(guān)鍵屏障。盡管微生物群定植抗性尚未完全闡明，但隨著GF動物模型的出現(xiàn)，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種潛在的機制，例如營養(yǎng)競爭、抗菌素生產(chǎn)和噬菌體部署。定植抗性的另一個例子是具有代表性和致病性大腸桿菌之間的相互作用，其中本地大腸桿菌菌株與致病性大腸桿菌O157:H7競爭氨基酸脯氨酸從而消耗營養(yǎng)。在本節(jié)中，我們將重點關(guān)注陰道和皮膚的微生物群及其定植抗力。

胃腸道消化蛋白質(zhì)和食物中的糖。代謝多糖和特定蛋白質(zhì)需要各種細菌產(chǎn)生的多種酶。例如，大腸中的擬桿菌屬（ Bacteroides ）物種負責(zé)收糖。致病性腸桿菌科（ Enterobacteriaceae ）也能利用腸道中的糖和氨基酸。Freter等人提出了一個生態(tài)位假設(shè)，該假設(shè)已得到體外和體內(nèi)研究的支持。該假設(shè)指出，腸道微生物群的組成和豐度由一種或幾種營養(yǎng)底物決定。在小鼠模型中，當去除單一類型的糖時，微生物群的組成和對病原體的抵抗能力都發(fā)生了變化。

可能由于與外來細菌競爭的必要性，腸道細菌已經(jīng)開發(fā)出各種抑制競爭者的方法，包括分泌多種細菌素。腸道中一種依賴于接觸的競爭，即6型分泌系統(tǒng)，最初是在與真核細胞有關(guān)的細菌分泌系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的，后來發(fā)現(xiàn)這與種內(nèi)殺滅有關(guān)。該系統(tǒng)通過接觸細胞，將效應(yīng)物（例如核苷酸降解劑、細胞壁和細胞膜）傳遞到細胞質(zhì)中來工作。同時，該系統(tǒng)還可能有助于小鼠和人類腸道中擬桿菌屬（ Bacteroides ）的豐富。除6型系統(tǒng)外，其他系統(tǒng)如7型（或ESX系統(tǒng)）也介導(dǎo)種內(nèi)和種間殺戮。目前，腸道菌群抑制和生長的接觸依賴系統(tǒng)正日益被發(fā)現(xiàn)。中間基因、免疫和效應(yīng)因子可以作為可通過生物工程方法改變的適應(yīng)性因素。此外，它們對于研究腸道微生物群的相互作用、結(jié)構(gòu)和動力學(xué)也很有價值。但是殺菌機制的確切作用仍然知之甚少，需進一步研究。

噬菌體部署是腸道定植抗性的另一種機制。但相關(guān)研究仍處于不成熟階段。目前已經(jīng)揭示了兩個涉及噬菌體感染的循環(huán)，即裂解循環(huán)和溶原循環(huán)。噬菌體通過將基因組片段注入細菌細胞質(zhì)進行復(fù)制，之后兩個循環(huán)開始分支。溶原階段的噬菌體將其基因組插入細菌基因組中并產(chǎn)生原噬菌體，從而保證噬菌體DNA的復(fù)制并進入裂解循環(huán)。在裂解周期中，噬菌體DNA開始復(fù)制、修飾和表達，導(dǎo)致新的噬菌體組裝、細胞裂解和噬菌體擴散。有幾種潛在的機制可以預(yù)防噬菌體感染，包括表面受體識別的阻斷、雙重感染排除系統(tǒng)和頓挫感染。對于感染預(yù)防，抗性菌株表現(xiàn)出與細菌表面相似的成分，因此可以作為攻擊噬菌體的誘餌。DNA復(fù)制可以通過“限制性修飾”系統(tǒng)來防止，主要是通過甲基轉(zhuǎn)移酶和限制性內(nèi)切酶。盡管該系統(tǒng)的缺點是它也會破壞宿主DNA，但該系統(tǒng)仍然作為人體原始的內(nèi)部細菌防御系統(tǒng)。細菌的防御系統(tǒng)也促進了成簇規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列（CRISPR）-Cas9的發(fā)現(xiàn)，該重復(fù)序列已被廣泛評估。后來，人們發(fā)現(xiàn)新的防御系統(tǒng)，例如噬菌體排斥系統(tǒng)，可以通過阻止DNA復(fù)制來發(fā)揮作用。第三種可能的機制是頓挫感染，被感染的細胞被殺死，而周圍的細胞則受到保護。這一機制尚未完全闡明，仍需進一步探索。

除腸道外，陰道微生物群在抵抗入侵的致病微生物組定植方面也起著至關(guān)重要的作用，這對于預(yù)防性傳播感染，尿路感染和外陰陰道念珠菌病非常重要。傳統(tǒng)方式上，培養(yǎng)方法表明陰道微生物群是一個缺乏產(chǎn)生乳酸的物種（例如，乳酸菌屬）的群落。并且，陰道微生物群落中充斥著厭氧菌，包括陰道加德納菌（ Gardnerella Vaginalis ），普氏菌屬（ Prevotella spp.），動彎桿菌屬（ Mobiluncus spp . ），解脲脲原體（ Ureaplasma urealyticum ）和人型支原體（ Mycoplasma hominis ）。后來的研究將乳酸桿菌（ Lactobacilli ）確定為陰道微生物群的重要菌群成員。為了更好地了解陰道微生物群，研究人員將陰道細菌群落分為五種類型，稱為社區(qū)狀態(tài)類型(CST)I-V。所有五個群落都以陰道乳桿菌（ L. crispatus ），格氏乳桿菌（ L. gasseri ），惰性乳酸桿菌（ L. iners ），多菌群（乳酸桿菌和細菌性陰道病相關(guān)細菌(BVAB)在內(nèi)的多種微生物菌群）和詹氏乳桿菌（ L. jensenii ）為主。CSTI、III和IV常見于女性，并已被廣泛研究，而其他兩種類型很少見。乳酸桿菌屬（ Lactobacillus ）物種被認為通過產(chǎn)生殺菌劑和殺病毒劑（包括乳酸和細菌素）來提供保護功能。因此，陰道乳酸桿菌（ Lactobacilli ）被認為是人類免疫缺陷病毒(HIV)、人乳頭瘤病毒和單純皰疹病毒感染等性傳播感染的危險因素。在之前的一項隨機臨床研究中，Schwebke等人發(fā)現(xiàn)接受非典型革蘭氏陽性染色涂片治療的女性發(fā)生衣原體生殖器感染的風(fēng)險較低。在另一項涉及3620名非孕婦的研究中，Brotman等人發(fā)現(xiàn)細菌性陰道疾病與生殖器感染風(fēng)險升高之間存在密切關(guān)聯(lián)。到目前為止，關(guān)于陰道定植抗性的研究有限，但人們普遍認為，陰道定植抗性在預(yù)防致病性感染中起著至關(guān)重要的保護作用。

皮膚作為人體最大的器官，被密集的微生物群落定植。具有平衡微生物群的健康皮膚被認為有助于抵抗病原體感染的定植。皮膚微生物群的變化（生態(tài)失調(diào)）與許多常見的皮膚病高度相關(guān)，例如痤瘡，一種由痤瘡痤瘡丙酸桿菌（ Propionibacterium acnes ）介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病。痤瘡假單胞菌病理生理學(xué)的嚴重程度與皮脂分泌水平相關(guān)。因此，痤瘡在青少年和一小部分成年人中普遍存在。此外，定殖的微生物組產(chǎn)生的細菌素會對入侵物種提供進一步的保護。例如，表皮葡萄球菌（ S. epidermidis ）通過絲氨酸蛋白酶破壞金黃色葡萄球菌（ S. aureus ）生物膜。路鄧沙門氏菌（ S. lugdunensis ）產(chǎn)生 lugdunin ，一種金黃色葡萄球菌（ S. aureus ）鼻腔定植抑制劑。 Lugdunin 還抑制其他病原體，包括糞腸球菌（ Enterococcus faecalis ）、單核細胞增生李斯特菌（ Listeria monocytogenes ）、肺炎鏈球菌（ Streptococcus pneumoniae ）和銅綠假單胞菌（ Pseudomonas aeruginosa ）?？偟膩碚f，了解皮膚微生物群落之間的相互作用將有利于控制皮膚疾病或障礙。

4微生物-腸-腦軸

在1980年代，隨著腦成像的發(fā)展，我們對腸-腦軸在體內(nèi)平衡中的關(guān)鍵作用有了一定的理解。研究人員隨后達成共識，即該軸是雙向的。一方面，腸擴張激活了大腦內(nèi)的關(guān)鍵通路，而另一方面，這些通路與腸道疾病有關(guān)，例如腸易激綜合征(IBS)。在過去的幾十年中，腸道微生物群被確定為腸-腦軸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。多種動物模型以及人類研究已被用于模擬腸-腦軸。圖 2總結(jié)了促成腸-腦軸平衡的因素。Chen等人最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，由于組蛋白去甲基化酶（例如KDM5）的丟失，果蠅（黑腹果蠅）表現(xiàn)出腸道屏障功能障礙和交配等社會行為的改變。這是交配行為可能與腸道細菌有關(guān)的直接證據(jù)之一。同樣，在小鼠模型中，Bravo等人用乳酸菌（ Lactobacillus rhamnosus ）對小鼠進行長期喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)大腦中存在區(qū)域依賴性改變，例如皮質(zhì)區(qū)域的GABA基因上調(diào)和海馬、杏仁核和藍斑的基因下調(diào)。因此，該一系列結(jié)果表明腸道微生物群可以影響神經(jīng)生理學(xué)和行為。Buffington等人報道母體高脂肪飲食會誘導(dǎo)后代大腦中的腸道微生物群變化和生理變化，例如下丘腦中催產(chǎn)素免疫反應(yīng)神經(jīng)元的減少。此外，與規(guī)律飲食母親的后代共同居住可以防止后代的社會缺陷和腸道微生物群的變化。這一發(fā)現(xiàn)進一步支持腸道微生物群會對后代社會行為產(chǎn)生負面影響。腸道微生物群也會影響傷口愈合過程。喂食乳酸菌（ Lactobacillus reuteri ）的小鼠通過上調(diào)催產(chǎn)素顯示出增強傷口愈合的特性，而催產(chǎn)素是激活宿主CD4+Foxp3+CD25+免疫T調(diào)節(jié)細胞的調(diào)節(jié)因子。其他研究還表明，腸道微生物群會影響小鼠的認知、焦慮、抑郁相關(guān)行為和獎賞/成癮途徑。對黑猩猩（ Pan troglodytes ）的研究揭示了腸-腦軸中微生物群的另一個方向：腸道微生物群的組成是受到各種社會互動的影響。對人類腸道-腦軸的研究表明，大腦生理學(xué)和腸道微生物生態(tài)學(xué)之間的聯(lián)系也有類似的結(jié)果。2016年Allen等人對健康志愿者進行了一項臨床前研究，以測試精神生物消費是否會影響神經(jīng)生理反應(yīng)，如壓力反應(yīng)、認知和大腦活動。結(jié)果表明，食用長雙歧桿菌（ B. longum ）1714與減輕壓力和改善記憶力有關(guān)。然而，在這項研究中，樣本數(shù)量很少（N = 11），并且沒有充分考慮環(huán)境、飲食、生活方式和遺傳變異等混雜因素。在另一項使用小鼠模型的研究中，發(fā)現(xiàn)腸道微生物群是運動缺陷、小膠質(zhì)細胞激活和αSyn病理學(xué)所必需的。作者移植了帕金森病患者的微生物群，發(fā)現(xiàn)與來自健康供體的微生物群的小鼠相比，這些小鼠的身體損傷有所增加。因此，這表明腸道微生物可能與帕金森病等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，并可用作治療標志物。研究人員發(fā)現(xiàn)，患有和不患有自閉癥譜系障礙的兒童腸道中的微生物成分存在顯著差異，這是一種以社交異常、溝通障礙和重復(fù)行為為特征的普遍性發(fā)育障礙，是另一個證明胃腸道微生物群和神經(jīng)生理學(xué)兩者之間關(guān)系的證據(jù)。

圖 2. 雙向腸-腦軸相互作用和促進腸-腦活動的共同因素

對于介導(dǎo)腸-腦軸內(nèi)交流的許多途徑已經(jīng)提出。沿腸-腦軸的信號通路涉及自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）、腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的相互作用。控制胃腸道功能ANS，如腸道運動和粘液產(chǎn)生，是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，整合了腸道和大腦之間的通訊，并且因為CNS負責(zé)處理內(nèi)臟信息，所以能在腸道中誘導(dǎo)CNS效應(yīng)。ANS能直接觸發(fā)腸道中的神經(jīng)反應(yīng)，從而進一步引起生理變化。ANS還介導(dǎo)腸道微生物群和ENS之間的相互作用。ANS觸發(fā)的ENS活動促進前/益生菌在胃腸道中的吸收和遞送，例如淀粉和其他微生物營養(yǎng)素。

微生物可以通過神經(jīng)調(diào)節(jié)代謝物（包括色氨酸、血清素、GABA和兒茶酚胺）影響神經(jīng)系統(tǒng)。先前對小鼠模型的研究已經(jīng)證明，腸道微生物代謝物4-乙基苯硫酸鹽可誘發(fā)精神障礙（如焦慮樣行為）。除此之外，腸道微生物色氨酸代謝物吲哚被發(fā)現(xiàn)與迷走神經(jīng)的激活有關(guān)，迷走神經(jīng)是連接腸道和大腦的第10腦神經(jīng)。在這項研究中，急性和高吲哚過量產(chǎn)生的大鼠活動減少，而慢性和中度吲哚增加顯示增強了的大鼠活動，例如焦慮行為。類似地，發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌（ Lactobacillus rhamnosus ）在腸系膜神經(jīng)束的迷走神經(jīng)傳入中誘導(dǎo)信息傳遞。這種誘導(dǎo)可以通過迷走神經(jīng)切斷術(shù)消除。此外，發(fā)現(xiàn)在大鼠模型中用羅伊氏乳桿菌（ Lactobacillus reuteri ）治療可以幫助有社交缺陷的小鼠；做過迷走神經(jīng)切斷術(shù)的老鼠也得到了恢復(fù)。近期的研究還報道了微生物群-ENS相互作用的潛在機制。作為人類主要的血清素生產(chǎn)者之一，腸道微生物群與5-HT受體的ENS激活有關(guān)。De Vadder等人通過對5-HT受體的藥理調(diào)節(jié)和內(nèi)源性5-HT的消耗，證明了兩者的相互作用。5-HT受體拮抗劑的存在對ENS活性產(chǎn)生負面影響。腸道微生物群還與另一個主要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，即下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸相聯(lián)系，該軸可以協(xié)調(diào)壓力反應(yīng)。HPA中產(chǎn)生的信號分子分布在全身各處并影響腸道微生物群。為了說明HPA和腸道微生物群之間的聯(lián)系，我們使用了GF小鼠。研究表明，GF小鼠血漿皮質(zhì)酮水平升高，表明HPA軸高反應(yīng)性和腸道菌群的調(diào)節(jié)作用。據(jù)報道，在人類中，腸綜合征患者（腸道菌群發(fā)生變化）傾向于對促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子產(chǎn)生過度的促腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)。盡管已經(jīng)有大量關(guān)于腸道微生物群和大腦之間的雙向通路研究，但仍難以完全理解其機制。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多影響內(nèi)部和外部的因素來調(diào)節(jié)宿主的腸-腦軸，包括遺傳、社會經(jīng)濟地位、飲食、藥物和環(huán)境因素。遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)對于了解大腦和腸道健康很重要。越來越多的研究已經(jīng)對宿主（人類或小鼠）與微生物群遺傳學(xué)之間的關(guān)系進行了研究。微生物群-宿主遺傳相互作用的重要組成部分之一是通過RNA的調(diào)節(jié)。例如，在GF小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)GF小鼠的某些大腦區(qū)域、杏仁核和前額葉皮層中的microRNA失調(diào)，這表明腸道微生物群與大腦生理學(xué)之間存在密切關(guān)系。在另一項使用GF小鼠對腸道微生物群和海馬RNA的研究中，Chen等人發(fā)現(xiàn)腸道微生物群顯著調(diào)節(jié)海馬microRNA和mRNA的表達水平。具體來說，在GF小鼠中重新定植腸道微生物群并沒有逆轉(zhuǎn)行為變化，例如減少對熟悉食物的潛伏期，但microRNA和mRNA顯著恢復(fù)。

正如上文所提到的，生活方式，尤其是飲食，已被證明是調(diào)節(jié)腸-腦軸最關(guān)鍵因素之一。例如，僅含動物產(chǎn)品的高脂肪飲食將深刻改變微生物群的組成。具體來說，高脂肪飲食的動物模型顯示擬桿菌門（ Bacteroidetes ）水平降低，變形菌門（ Proteobacteria ）和厚壁菌門（ Firmicute ）水平均升高。在另一項對高脂肪飲食喂養(yǎng)動物的研究中也觀察到變形菌門（ Proteobacteria ）中的沃氏嗜膽菌（ Bilophila wadsworthia ）的豐度。相反，由全谷物、堅果、蔬菜、水果和僅某些動物產(chǎn)品（魚和家禽）組成的地中海飲食則顯示對宿主有益的結(jié)果。在人類干預(yù)飲食的研究中，地中海飲食已被證明可以顯著減少神經(jīng)植物疾病、精神疾病、癌癥和心血管疾病的發(fā)生。地中海飲食也顯示出與抑郁癥風(fēng)險降低的相關(guān)性。雖然已經(jīng)有充分的證據(jù)表明地中海飲食對宿主有益，但仍需要進一步的機制研究來闡明這種飲食對腸-腦軸的調(diào)節(jié)機制。另一種高脂肪和低碳水化合物的飲食很受歡迎，即生酮飲食，因為它會強制消耗體內(nèi)保留的脂肪。由于血清酮的增加，生酮飲食被認為能夠抑制神經(jīng)退行性疾病的細胞凋亡，目前已被證明可以改善線粒體活性。研究表明生酮飲食也會導(dǎo)致腸道微生物群豐度的變化。具體來說，生酮飲食小鼠的阿克曼氏菌（ Akkermansia ）、副擬桿菌屬（ Parabacteroides ）、薩特氏菌（ Sutterella ）和丹毒絲菌屬（ Erysipelotrichaceae ）水平顯著升高。此外，與正常飲食的對照組相比，生酮飲食的小鼠可以更好地避免急性癲癇發(fā)作。GF小鼠中增加的微生物群落定植也顯示出與癲癇發(fā)作保護以及海馬代謝組學(xué)特征的改變相關(guān)。以上所有研究均支持生活方式的改變對腸道微生物群有顯著影響這一結(jié)論。

最后，藥物，尤其是抗生素，將直接影響腸道微生物群，進而影響腸-腦軸。除了抗生素，越來越多的研究還表明，非抗生素藥物可以改變腸道微生物群的組成，以及神經(jīng)生理學(xué)和行為。在比利時佛蘭芒腸道菌群的大型腸道微生物群項目中，發(fā)現(xiàn)抗生素、滲透性瀉藥、激素、苯二氮卓類藥物、抗抑郁藥、抗組胺藥和炎癥性腸病藥物與腸道微生物群的變化高度相關(guān)。其他研究還表明，質(zhì)子泵抑制劑、二甲雙胍和他汀類藥物會影響腸道微生物群。此外，由于對腸腦軸的興趣增加，越來越多的精神藥物被發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性。以血清素拮抗劑（如舍曲林、帕羅西汀和氟西?。槔鼈儗Ω锾m氏陽性菌如葡萄球菌（ Staphylococcus ）和腸球菌（ Enterococcus ）具有抗菌活性。這些發(fā)現(xiàn)表明藥物對腸-腦軸的潛在影響。

5免疫系統(tǒng)發(fā)展中的微生物群

不同器官中的微生物群會表現(xiàn)出不同的特征和組成。因此微生物群與宿主之間存在多個生物過程的相互作用。在本節(jié)中，我們將介紹腸道、口腔、肺、皮膚、陰道中的人體微生物群與免疫系統(tǒng)發(fā)育之間的相互作用。人體免疫系統(tǒng)由先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)組成，這兩種免疫反應(yīng)均已被證明與微生物群具有廣泛的相互作用。先天免疫反應(yīng)通過消除病原菌和調(diào)節(jié)對微生物群的適應(yīng)性反應(yīng)，在維持穩(wěn)態(tài)環(huán)境中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這些作用是由分泌型IgA(sIgA)、toll樣受體5(TLR5)、自噬和炎癥小體等因素介導(dǎo)的。例如，slgA可以與共生細菌結(jié)合并形成復(fù)合物，從而選擇性地將細菌成分呈遞給致耐受性樹突狀細胞。作為一種抗炎分子，slgA可以減少可能由器官中大量細菌負荷引起的炎癥反應(yīng)。另一方面，微生物群的失調(diào)會改變sIgA反應(yīng)，并導(dǎo)致細菌生長失控。Hapfelmeier等人表明，使用可逆微生物定植系統(tǒng)在GF小鼠中觀察到微生物群特異性sIgA反應(yīng)。sIgA誘導(dǎo)被證實是對當前細菌暴露的逐漸反應(yīng)，證明微生物群和免疫系統(tǒng)之間存在串擾。適應(yīng)性免疫反應(yīng)是維持健康微生物群和免疫平衡的另一個重要部分。特別是適應(yīng)性免疫反應(yīng)教育是通過B和T細胞的分化和成熟以及對微生物群的免疫耐受建立來實現(xiàn)的。根據(jù)細菌種類，CD4T細胞反應(yīng)差異很大，這導(dǎo)致分化為不同的亞群和隨后的促炎細胞因子的釋放，如干擾素-γ和白細胞介素IL-17A。微生物群和適應(yīng)性免疫反應(yīng)之間的串擾將在以下部分進一步討論。

胃腸道擁有大量免疫細胞，它們不斷與腸道微生物群交流。免疫系統(tǒng)的成熟需要共生微生物的發(fā)育。腸道微生物群影響免疫系統(tǒng)的機制之一是通過介導(dǎo)中性粒細胞遷移，從而影響T細胞分化為各種類型，如輔助性T細胞（Th1、Th2和Th17）和調(diào)節(jié)性T細胞。免疫系統(tǒng)成熟期間微生物群發(fā)育的障礙可能導(dǎo)致免疫耐受性下降和自身免疫性疾病。此外，微生物群產(chǎn)生的異質(zhì)分子可能會誘導(dǎo)免疫反應(yīng)并刺激炎癥或慢性組織損傷。在健康和疾病狀態(tài)下微生物群和宿主免疫反應(yīng)的一般相互作用如圖3所示。

圖3. 健康和疾病狀態(tài)下微生物相關(guān)慢性炎癥的影響因素

人體免疫系統(tǒng)與微生物群密切相關(guān)，在脊椎動物和微生物群的共同進化過程中作為一種復(fù)雜的象征關(guān)系。出生時，微生物群從母親垂直傳播給孩子被認為是微生物群向孩子的最初引入。剖宮產(chǎn)出生的嬰兒被表皮來源的細菌定植，與接受母體陰道菌群的初始微生物群的嬰兒相比，可能與發(fā)生過敏和哮喘的風(fēng)險更高有關(guān)。這種免疫系統(tǒng)和微生物群的差異會在生長過程中逐漸消除。如前所述，嬰兒的微生物群在1歲左右穩(wěn)定，與成人相似。新生兒免疫系統(tǒng)也在動態(tài)微生物群的影響下迅速發(fā)展。除了出生時微生物群的傳播，母乳喂養(yǎng)在嬰兒免疫系統(tǒng)和微生物群的建立中也起著至關(guān)重要的作用。除了所需的營養(yǎng)物質(zhì)和抗菌蛋白外，母乳還提供slgA，它是由母體微生物群特別塑造的。因此，嬰兒的微生物群不僅來源于母體表皮或陰道，而且sIgA還加強母體微生物群的形成。此外，在嬰兒免疫系統(tǒng)固化之前，sIgA顯著保護新生兒免受病原體侵害。總之，母嬰微生物是微生物群與免疫系統(tǒng)密切關(guān)系的紐帶。

由于腸道微生物可以通過腸道上皮細胞促進大分子和抗原，因此腸道微生物群與免疫反應(yīng)密切相關(guān)。細菌鞭毛的主要成分，即鞭毛蛋白，闡述了腸道上皮完整性與宿主免疫之間的關(guān)系。鞭毛蛋白被TLR5識別，發(fā)現(xiàn)TLR5在B細胞和CD4+T細胞中活躍表達。分化的B細胞產(chǎn)生IgA，它可以中和病原體和潛在的后續(xù)感染。

腸道微生物群通過由派爾斑(PPs)、漿細胞和淋巴細胞組成的腸道相關(guān)淋巴組織促進免疫系統(tǒng)的發(fā)育。先前的研究表明，腸道細菌與黏膜抗體相互作用，黏膜抗體被PP中的CD11+樹突狀細胞吸收。研究還表明，與SIgA結(jié)合的腔內(nèi)微生物群增加了它們在PPs中的存在。CD8+T細胞主要存在于上皮內(nèi)腸腔中，微生物群在維持CD8+T細胞的功能中起重要作用。先前的研究證明了GF小鼠腸道的CD8+T細胞減少。總之，了解微生物群與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系是健康科學(xué)中一個至關(guān)重要的課題。然而，由于我們對腸道免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的固有理解，需要更多的關(guān)注來進一步提升我們在免疫穩(wěn)態(tài)和新型免疫微生物療法方面的知識。

口腔是微生物群定植的另一個重要棲息地。與腸道環(huán)境不同，口腔內(nèi)既有牙齒的堅硬表面，也有黏膜的上皮表面。口腔微生物群中存在大約50個物種（1000個亞種）。由于不斷接觸唾液，口腔微生物群獲得了強烈的粘附特性，這保證了它們的定植和對流體流動力的抵抗力?？谇晃⑸锶喊瑥?fù)雜的多微生物群落，與宿主的飲食和免疫力有復(fù)雜的相互作用。口腔微生物群的定植抵抗不僅受到缺乏單一治療手段的影響，而且還受到可能使生物活性分子失活的流體相的影響?？赡馨l(fā)生疾病的不同口腔部位的數(shù)量和局部應(yīng)用療法的保留性差也是治療由病原體引起的口腔疾病的障礙。口腔病原體發(fā)揮了激發(fā)免疫反應(yīng)的能力，例如，促炎反應(yīng)。另一方面，宿主免疫系統(tǒng)的改變也會影響口腔微生物群落。例如，人類常見的牙齦炎是由免疫炎癥反應(yīng)引起的，其中中性粒細胞會進入到牙齦組織。在牙周病中，因為炎癥可導(dǎo)致組織破壞，為微生物組提供營養(yǎng)，所以目前發(fā)現(xiàn)炎癥是病原微生物生長的重要驅(qū)動力。然而，炎癥隨后可能引發(fā)免疫系統(tǒng)的殺菌活性。因此，生態(tài)失調(diào)存在這樣一個悖論，即如果宿主免疫系統(tǒng)變慢，微生物群將因缺乏營養(yǎng)而餓死。與牙周炎相關(guān)的細菌（如牙齦卟啉單胞菌 P. gingivalis ）能夠通過觸發(fā)宿主免疫反應(yīng)來解決這個難題，而無需結(jié)合殺菌活性。這種功能已在小鼠模型中得到證實，其中牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）干預(yù)了宿主-微生物群的穩(wěn)態(tài)并促進了牙周炎的發(fā)展。牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）對宿主免疫系統(tǒng)的特殊操作已被發(fā)現(xiàn)涉及C5a受體1(C5aR1)和TLR2。在人和小鼠的中性粒細胞中，牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）能夠初始化C5aR1-TLR2信號，該信號將TLR2-MyD88通路與TLR2-MyD88-Mal-PI3K通路分開，導(dǎo)致炎癥和吞噬作用受阻。總之，口腔微生物群可能通過潛在地穩(wěn)定微生物多樣性而獲益，但對導(dǎo)致集體致病的結(jié)果有害。

與腸道和口腔組織一樣，肺部也呈現(xiàn)出復(fù)雜的細菌群落。由于微生物群通過吸入、咳嗽或粘液纖毛清除而遷移和消除，所以肺部的微生物群是相對動態(tài)的。肺中的大多數(shù)微生物屬于擬桿菌門（ Bacteroidetes ）、厚壁菌門（ Firmicutes ）、變形菌門（ Proteobacteria ）和放線菌門（ Actinobacteria ）。肺部微生物群負責(zé)保護宿主免受不希望發(fā)生的炎癥反應(yīng)的免疫耐受的狀態(tài)。該功能由共生細菌和肺免疫細胞之間的相互作用介導(dǎo)。鑒于肺部微生物群在維持肺部穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的重要作用，肺部微生物群的組成可用于監(jiān)測肺部健康狀況。肺部微生物群與局部免疫細胞之間的相互作用與模式識別受體(PRR)密切相關(guān)，其中PRRs負責(zé)微生物分子的識別。上述TLR也屬于PRR。PRRs的激活可以刺激配體的參與并進一步誘導(dǎo)免疫相關(guān)基因的表達，從而促進對病原體的免疫反應(yīng)。此外，還發(fā)現(xiàn)肺部微生物群可以調(diào)節(jié)抗原提呈細胞和調(diào)節(jié)性T細胞。在小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)新生小鼠在暴露于過敏原后表現(xiàn)出過多的氣道嗜酸性粒細胞增多、Th2細胞因子釋放和高反應(yīng)性。隨著細菌負荷增加的兩周內(nèi)，微生物群的組成發(fā)生了變化（擬桿菌門的γ-變形菌門和厚壁菌門），對過敏原的反應(yīng)性降低。主要機制包括Helios調(diào)節(jié)性T細胞亞群的出現(xiàn)，這是由肺部共生細菌群的變化促進的。此外，沒有適當肺微生物群的嬰兒小鼠會在成年之前對過敏原過度敏感。

與腸道一樣，人類皮膚也被由高度多樣化的微生物群組成的密集群落定植。已發(fā)現(xiàn)皮膚微生物群由原核生物（細菌和古細菌）和真核生物（真菌、后生代寄生蟲）組成。與腸道微生物群類似，皮膚微生物群也參與先天免疫系統(tǒng)的發(fā)育。例如，表皮葡萄球菌（ S. epidermidis ）產(chǎn)生脂磷壁酸，可防止皮膚因損傷引起的炎癥。潛在機制包括抑制細胞因子釋放和基于TLR2的免疫反應(yīng)。有趣的是，表皮葡萄球菌（ S. epidermidis ）還可以促進某些抗菌肽的表達，如增強皮膚防御的人β-防御素(hBD)。同時，表皮葡萄球菌（ S. epidermidis ）被認為能加強皮膚淋巴細胞的功能，有助于提高皮膚免疫力?？傊?，作為人體免疫系統(tǒng)的主要組成部分，皮膚擁有廣泛的由細胞發(fā)揮的免疫功能，例如巨噬細胞、樹突狀細胞、淋巴細胞和各種T細胞群。由于高通量測序的出現(xiàn)，研究人員能夠?qū)ζつw微生物群進行深入的分類分析，進一步加深了我們對皮膚微生物群在人類健康中的作用的理解。

如上所述，陰道微生物群對于保護宿主免受抗性入侵病原體的定植至關(guān)重要，且還發(fā)現(xiàn)陰道微生物群驅(qū)動先天免疫反應(yīng)。具體來說，陰道微生物群會刺激陰道和上生殖道上皮細胞內(nèi)和上皮細胞上的PRR，并啟動細胞因子信號級聯(lián)反應(yīng)。例如，白細胞介素(IL)-1β/6/8和腫瘤壞死因子α(TNF-α)聚集或激活免疫細胞，如自然殺傷(NK)細胞、巨噬細胞、CD4+輔助T細胞、CD8+細胞毒性T淋巴細胞和B淋巴細胞。細菌性陰道病(BV)是最常見的陰道菌群失調(diào)之一，原因是乳桿菌屬（ Lactobacillus spp.）的置換和BVAB濃度的增加。已發(fā)現(xiàn)BV中的病原微生物群落，例如陰道嗜血桿菌（ G. vaginalis ）和兩路普雷沃菌（ P. bivia ）可抑制陰道上皮細胞中的宿主炎癥反應(yīng)。然而，只有有限數(shù)量的研究檢驗了BVAB如何與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的機制。先前的研究表明，陰道嗜血桿菌（ G. vaginalis ）感染不會引發(fā)促炎介質(zhì)水平的變化，包括IL-1β、IL-6、MIP-3α或TNFα，而 A. vaginae 會誘導(dǎo)廣泛的促炎細胞因子、趨化因子和抗菌肽，包括IL-1β、IL-6、IL-8、MIP-3α、TNFα和hBD-2；兩路普雷沃菌（ P. bivia ）則誘導(dǎo)的免疫因子類型較少，包括IL-1β和巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)-3α。然而，有報道稱兩路普雷沃菌（ P. bivia ）抑制了宿主免疫反應(yīng)?？偟膩碚f，進一步更好地了解陰道微生物群與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用是十分必要的。

疾病發(fā)展中的微生物群

微生物群是由數(shù)萬億微生物組成的復(fù)雜系統(tǒng)。隨著測序技術(shù)和生物信息學(xué)的發(fā)展，微生物相關(guān)研究大多集中在微生物組成變化與各種疾病狀態(tài)之間的關(guān)系。當受到外部變化時，微生物群落的平衡會受到影響，導(dǎo)致身體功能失調(diào)和疾病，如圖 4所示。迄今為止，越來越多的證據(jù)證實微生物群與心血管疾病、癌癥、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、IBD、腦部疾病、慢性腎臟疾病和肝臟疾病的發(fā)展有關(guān)。由于在疾病發(fā)展中對非細菌物種的研究有限，我們在本節(jié)中主要關(guān)注微生物群的細菌元素。在表 2中總結(jié)了疾病相關(guān)病原體和信號通路，并在每個部分中詳細討論。

圖 4. 人類微生物群失調(diào)導(dǎo)致各種疾病

1心血管疾病

心血管疾病是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因，包括冠心病、腦血管疾病、外周動脈疾病等。雖然一般風(fēng)險因素包括動脈粥樣硬化、高血壓、肥胖、糖尿病、血脂異常和精神疾病，但越來越多的證據(jù)表明，微生物群在維持心血管健康方面發(fā)揮作用，其失調(diào)可能導(dǎo)致心血管疾病。特別是對微生物群移植、微生物群依賴途徑和下游代謝物的研究都表明微生物群可能通過多種代謝途徑影響宿主代謝和心血管疾病。在這里，我們介紹了CVD中微生物群的潛在發(fā)病機制。

口腔微生物群 。牙周病是通過口腔微生物群的生態(tài)失調(diào)引發(fā)和擴散的，已被證明與心血管疾病風(fēng)險增加有關(guān)。據(jù)1993年的報道，DeStefano等人通過用牙周病輕微的受試者相比，發(fā)現(xiàn)牙周炎受試者的心血管疾病風(fēng)險增加了25%，這說明口腔微生物群與心血管疾病之間存在相關(guān)性。在口腔和動脈粥樣硬化斑塊中均發(fā)現(xiàn)了多種細菌系統(tǒng)型，表明口腔微生物群與動脈粥樣硬化之間存在關(guān)聯(lián)。Schenkein等人提出了將牙周炎與動脈粥樣硬化聯(lián)系起來的兩種主要機制。一是一些微生物可以侵入粥樣斑內(nèi)的內(nèi)皮細胞和吞噬細胞，引起病變的致病變化和進展，二是牙周病變釋放出炎癥介質(zhì)如C反應(yīng)蛋白（CRP）、纖維蛋白原、金屬蛋白酶等進入體循環(huán)。Lise等人的一項隊列研究報告表明，牙周病原體連翹曲霉（ T. forsythia ）的抗體水平與CVD死亡風(fēng)險的增加呈負相關(guān)。事實上，其他研究也將牙周炎與幾種心血管危險因素聯(lián)系起來。一項隨機對照試驗(RCT)表明，強化牙周治療可降低包括IL-6和CRP在內(nèi)的全身炎癥標志物，并降低收縮壓和改善血脂。IL-6可通過IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體成分糖蛋白引起心臟肥大。此外，IL-6能夠誘導(dǎo)肝臟合成CRP。CRP被認為可通過多種機制直接影響血管脆弱性，包括調(diào)節(jié)粘附分子的局部表達、下調(diào)一氧化氮的內(nèi)皮生物活性、改變巨噬細胞對低密度脂蛋白的攝取。Ramirez等人發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，牙周炎患者的E選擇素、髓過氧化物酶和ICAM-1水平較高，這些都是CVD的重要風(fēng)險標志物。E-選擇素是白細胞表面碳水化合物配體的受體。它的功能是與白細胞結(jié)合，將它們從循環(huán)中拉向內(nèi)皮表面。隨后，跨膜糖蛋白ICAM-1和VCAM-1與白細胞表面的整合素相互作用，促進其與內(nèi)皮細胞的強結(jié)合，從而通過它們對血管內(nèi)皮細胞的炎癥作用來促進CVD。

腸道微生物群 。腸道微生物群被認為是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，因此它會影響心血管系統(tǒng)并導(dǎo)致心血管疾病。腸道微生物群參與膽堿、磷脂酰膽堿和肉堿的代謝，最終產(chǎn)生三甲胺-N-氧化物(TMAO)。TMAO不僅可以調(diào)節(jié)膽固醇平衡和膽汁酸水平，而且還與早期動脈粥樣硬化和CVD的高長期死亡風(fēng)險相關(guān)。從機制上講，TMAO可以激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB信號通路內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞。MAPK信號通路可被生長因子、病原體相關(guān)分子和炎性細胞因子刺激，隨后是MAPKKK-MAPKK-MAPK-TFs信號級聯(lián)，導(dǎo)致炎性細胞因子IL-6、IL-8和TNF-α的表達。眾所周知，NF-κB是調(diào)節(jié)炎癥免疫細胞活化、分化和效應(yīng)功能的重要介質(zhì)。因此，NF-κB的失調(diào)可能是通過促進單核細胞聚集而促進動脈粥樣硬化的發(fā)病機制。另一種炎癥介質(zhì)脂多糖（LPS），也稱為內(nèi)毒素，是革蘭氏陰性菌的一種成分，主要分布在腸道和口腔中。最近的研究表明，LPS可通過激活TLR4通路誘導(dǎo)血管氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和血管炎癥。Yoshida等人進行的回顧性分析表明，與沒有心血管疾病的患者相比，心血管疾病患者的糞便LPS水平更高。有趣的是，LPS的脂質(zhì)A部分的結(jié)構(gòu)在細菌中有所不同，而這可能決定了LPS的活性。

腸道微生物群能夠?qū)⒍嗵呛偷鞍踪|(zhì)代謝成短鏈脂肪酸(SCFA)，這是與CVD相關(guān)的另一類代謝物。大多數(shù)SCFA是乙酸鹽、丁酸鹽或丙酸鹽。大部分醋酸鹽在脂肪組織中轉(zhuǎn)化為脂肪，并在肌肉中氧化，其中一些被細菌轉(zhuǎn)化為丁酸鹽。如圖3所示，丁酸鹽參與介導(dǎo)腸屏障的完整性，并被認為對腸上皮細胞有直接的益處。而丙酸鹽主要在肝臟中被氧化或代謝。這些主要在CVD中的SCFA的潛在作用已在動物模型中進行了廣泛研究。SCFAs，特別是丙酸鹽和丁酸鹽，被證明可以保護宿主免受高血壓心血管損害。丙酸被認為可以調(diào)節(jié)效應(yīng)T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞的平衡，這在高血壓和高血壓誘導(dǎo)的器官損傷中至關(guān)重要。此外，丙酸鹽減少了心肌細胞中間隙連接蛋白43的偏側(cè)化，降低了對室性心動過速的易感性。在動物模型中，丁酸已被證明可以通過抑制促腎上腺素受體和腎素的表達來調(diào)節(jié)血壓。近期，越來越多的證據(jù)表明，SCFA可以作用于G蛋白偶聯(lián)受體Gpr41、Gpr43和Olfr78來調(diào)節(jié)血壓。Olfr78是一種嗅覺受體，在血管平滑肌細胞中表達，可以調(diào)節(jié)腎素分泌以響應(yīng)SCFA。Gpr41和Gpr43在體內(nèi)廣泛表達，它們會在SCFA結(jié)合后被激活。Olfr78和Gpr41/43可以通過不同的G蛋白亞基和第二信使系統(tǒng)對SCFA作出反應(yīng)。Olfr78將激活嗅覺信號通路中的腺苷酸環(huán)化酶3型和Golf，從而誘導(dǎo)cAMP產(chǎn)生；而Gpr41/43激活Gαi和/或Gαo來降低cAMP。因此，激活的Olfr78通過促進腎素的釋放來增加高血壓，而Gpr41和Gpr43的激活抵消了Olfr78的高血壓作用。這些數(shù)據(jù)加強了微生物群在血壓控制和心血管疾病進展中的重要作用。

2癌癥

癌癥是一種疾病，其特征是異常細胞快速增殖并不受控制地生長，幾乎可以發(fā)生在身體的所有部位。目前，癌癥是全球死亡的主要原因，在2020年已經(jīng)有超過1000萬人因為癌癥死亡。一般來說，癌癥的發(fā)展是由于基因突變破壞了細胞的生長或代謝活動，100多種人類致癌物已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織列出。雖然致癌是一個多因素的過程，但眾所周知，煙草、細菌和病毒、肥胖、酒精和輻射是癌癥的主要危險因素。長期以來微生物在癌癥中的作用一直被忽視，但焦點已經(jīng)轉(zhuǎn)移，主要是因為1994年發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（ H. Plyori ）有助于胃癌的發(fā)生。令人驚訝的是，最近的研究表明微生物群在致癌過程中起著重要作用，主要通過1）影響宿主細胞增殖和死亡，2）改變免疫系統(tǒng)活性，3）影響宿主代謝。

口腔微生物群 。研究人員發(fā)現(xiàn)，以口腔微生物群失調(diào)為特征的牙周炎與口腔、胰腺、泌尿生殖和胃腸道癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。Farrell等人在一項回顧性病例對照研究中發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者和健康受試者的唾液微生物群之間存在顯著差異。在癌癥患者中，與健康受試者相比， N. elongate 和 S. mitis 的水平顯著降低，而 G. adiacens 的水平則升高。Michaud等人進行的一項前瞻性隊列研究表明，與抗體水平低的人相比，牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）抗體水平高的個體患胰腺癌的風(fēng)險增加了兩倍。同樣，F(xiàn)an等人表明牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）與更高的胰腺癌風(fēng)險相關(guān)，而梭桿菌（ Fusobacteria ）與降低的風(fēng)險相關(guān)。研究表明，與正常組織相比，在食管癌組織中的連翹曲霉（ T. forsythia ）、牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）和具核梭桿菌（ F. nucleatum ）的豐度更高。這項研究建議口腔微生物群可通過誘導(dǎo)慢性炎癥和產(chǎn)生癌代謝物來促進癌變。由于許多細菌具有相似的致癌機制，我們以牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）為例介紹其發(fā)病機制?？谇击[狀細胞癌(OSCC)是頭頸部最常見的癌癥。第一，牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）的存在已被證明會通過調(diào)節(jié)組織完整性和宿主免疫反應(yīng)來增加OSCC的風(fēng)險。Cao等人認為，牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）可以與TLR4受體結(jié)合，進而激活NF-κB通路并過度刺激下游JAK1/STAT3信號通路，抑制細胞凋亡。TLR被認為是響應(yīng)微生物成分的主要傳感器并引發(fā)免疫反應(yīng)。所有TLR信號通路最終都會激活NF-κB通路，而該通路可以控制多種炎癥細胞因子的表達。第二，研究表明牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）可以通過干擾細胞周期調(diào)節(jié)來刺激上皮細胞的增殖。據(jù)Kuboniwa等人報道，牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）可以影響涉及細胞周期蛋白、p53和PI3K的信號通路。細胞周期蛋白是CDK復(fù)合物的亞基，可調(diào)節(jié)細胞周期的進展，從而調(diào)節(jié)增殖。p53是一種在癌癥病因中得到充分證實的腫瘤抑制基因。p53的激活可導(dǎo)致細胞周期停滯和凋亡，因此p53的突變或功能喪失可能導(dǎo)致細胞生長失控。此外，牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）已被證明與調(diào)節(jié)細胞增殖和腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵蛋白β-catenin相互作用。Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路是一種涉及許多人類疾病的多功能通路。Wnt/β-catenin通路的異常激活導(dǎo)致細胞中β-catenin的積累，從而上調(diào)包括CyclinD-1和c-Myc在內(nèi)的癌基因的表達。Zhou等人表明牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）可通過牙齦蛋白酶依賴性蛋白水解加工誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白的非典型活化和β-連環(huán)蛋白破壞復(fù)合物的解離。第三，牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）可能通過增加IL-8、TGF-β1和TNF-α在內(nèi)的細胞因子水平來誘導(dǎo)慢性炎癥。IL-8和TGF-β1可通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶來增強腫瘤細胞的侵襲性。TNF-α可通過產(chǎn)生活性氧(ROS)或活性氮(RNS)中間體導(dǎo)致基因突變，并誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而刺激腫瘤血管生成。最后，牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）可以產(chǎn)生乙醛和氧自由基等癌代謝物。已知這些代謝物的積累會促進慢性炎癥并導(dǎo)致DNA損傷和突變，進而導(dǎo)致癌癥發(fā)展。最近的研究還表明，口腔微生物群的腸道定植會導(dǎo)致包括致癌在內(nèi)的多種健康問題。具核梭桿菌（ F. nucleatum ）是一種牙周病原體，已在結(jié)直腸癌(CRC)中得到廣泛研究。通過比較癌癥和鄰近的正常組織，發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌（ F. nucleatum ）在腫瘤組織中顯著富集，并可能通過增加腫瘤多樣性和選擇性聚集腫瘤浸潤性骨髓細胞來促進CRC發(fā)展。

呼吸道微生物群 。呼吸道微生物群和癌癥的焦點主要集中在肺癌上。曾經(jīng)被認為是無菌的肺在整個呼吸道中被不同的微生物群定植。在健康個體中，肺中的核心微生物是假單胞菌屬（ Pseudomonas ）、鏈球菌屬（ Streptococcus ）、普氏菌屬（ Prevotella ）、梭桿菌屬（ Fusobacterium ）、嗜血桿菌屬（ Haemophilus ）、韋榮氏菌屬（ Veillonella ）和卟啉單胞菌屬（ Porphyromonas ）。在系統(tǒng)評價中，Perrone等人總結(jié)，與健康個體相比，肺癌患者的放線菌屬（ Actinomyces ）、韋榮氏菌屬（ Veillonella ）、鏈球菌屬（ Streptococcus ）、巨球菌屬（ Megasphaera ）和分枝桿菌屬（ Mycobacterium ）的水平更豐富。此外，Gomes等人報道生存最差的鱗狀細胞癌亞群與幾種腸桿菌科的細菌相關(guān)。另一項研究表明，與對照組不同，肺癌患者的微生物群中鏈球菌含量較高，表明它可能是一個診斷標志物。有趣的是，Peter等人發(fā)現(xiàn)腫瘤組織微生物群與肺癌復(fù)發(fā)之間沒有關(guān)系，而鄰近正常組織中有較高的微生物豐富度和多樣性則與較差的結(jié)果相關(guān)。盡管潛在的致癌機制尚未完全闡明，但肺部微生物群的失調(diào)會增加炎癥和宿主免疫調(diào)節(jié)，這是與癌癥相關(guān)的兩個重要途徑。Jin等人報道，微生物群通過激活肺駐留的γδT細胞誘導(dǎo)與肺腺癌相關(guān)的炎癥，從而促進腫瘤細胞的增殖。有趣的是，先前的研究表明，γδT細胞能夠識別癌細胞并啟動抗癌活性，這主要與細胞毒性和干擾素-γ的產(chǎn)生。因此，免疫系統(tǒng)如何對肺部微生物作出反應(yīng)尚無定論。在上皮細胞模型中，接觸鏈球菌（ Streptococcus ）、普雷沃氏菌（ Prevotella ）和韋榮氏菌（ Veillonella ）會導(dǎo)致PI3K和ERK1/2信號通路上調(diào)，從而介導(dǎo)細胞增殖、分化和存活。PI3K/Akt/mTOR 是最重要的細胞信號通路之一，也是公認的癌癥介質(zhì)。。通過基因突變、PTEN失活或上游癌基因的激活會激活PI3K/Akt/mTOR通路，有助于腫瘤的發(fā)展和對治療的抗性。同一研究小組使用體內(nèi)非小細胞肺癌小鼠模型表明，微生物群失調(diào)會導(dǎo)致PI3K/AKT、ERK/MAPK、IL17A、IL6/8上調(diào)和炎性小體信號通路正調(diào)控，表明微生物群可以促進肺癌的發(fā)病機制。

腸道微生物群 。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物群與CRC的發(fā)生和進展有關(guān)。研究表明，腸道菌群失調(diào)可引發(fā)與致癌作用間接相關(guān)的炎癥和免疫反應(yīng)。Grivennikov等人報道，微生物產(chǎn)物可誘導(dǎo)上皮屏障惡化，引發(fā)由腫瘤引發(fā)的炎癥和驅(qū)動CRC的啟動和發(fā)展。這表明腸道微生物群可以通過影響某些信號通（包括E-cadherin/β-catenin、TLR4/MYD88和SMO/RAS/p38MAPK）來促進CRC發(fā)展。Chen等人研究表明共生菌和病原菌通過以下方式促進CRC進展：1)利用腫瘤表面屏障缺陷，2)侵入正常結(jié)腸組織并誘導(dǎo)局部炎癥，以及3)產(chǎn)生遺傳毒性代謝物從而誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細胞的致癌轉(zhuǎn)化。其特征在于，導(dǎo)致CRC的主要細菌是糞腸球菌（ E. faecalis ），大腸桿菌（ E. coli ），脆弱擬桿菌（ B. fragilis ），牛鏈球菌（ S. bovis ），具核梭桿菌（ F. nucleatum ）和幽門螺桿菌（ H. pylori ）。這些細菌能夠產(chǎn)生導(dǎo)致宿主DNA損傷的基因毒性物質(zhì)，例如大腸桿菌素、脆弱擬桿菌（ B. fragilis ）和傷寒毒素。例如，在幾項CRC研究中對腸道具核梭桿菌（ F. nucleatum ）進行了評估。與健康對照相比，CRC患者的黏膜和糞便樣本中具核梭桿菌（ F. nucleatum ）的豐度顯著升高。這些研究還表明具核梭桿菌（ F. nucleatum ）可以侵入CRC腫瘤細胞，從而推測具核梭桿菌（ F. nucleatum ）可能影響腫瘤發(fā)生。

3糖尿病

糖尿?。―M）是指影響血糖調(diào)節(jié)的一組疾病。糖尿病可分為1型糖尿?。═1DM）、2型糖尿?。═2DM）和妊娠糖尿?。℅DM）。T1DM是由針對胰腺β細胞的自身免疫反應(yīng)引起的，而T2DM的特征是使身體無法正常產(chǎn)生或利用胰島素。GDM是最常見的妊娠并發(fā)癥之一，與母體和胎兒代謝紊亂的風(fēng)險增加有關(guān)。微生物群與DM之間的關(guān)系已被廣泛研究，微生物群失調(diào)與DM發(fā)病之間的相關(guān)性已得到充分確定。

1型糖尿病 。在T1DM中，由于與慢性炎癥和免疫反應(yīng)密切相關(guān)，微生物群是一個有吸引力的研究領(lǐng)域。在多項研究中，T1DM患者的口腔和糞便微生物群的組成似乎不同。Groot等人發(fā)現(xiàn)糞便樣品中富含 Christensenella 和雙歧桿菌（ Bifidobacteria ）?？谇绘溓蚓?Streptococcus ）與T1DM呈正相關(guān)，而糞便鏈球菌（ Streptococcus ）與T1DM呈負相關(guān)。此外，T1DM患者可能表現(xiàn)出產(chǎn)生SCFA丁酸鹽的細菌水平降低，這是減少慢性炎癥和維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素。這一發(fā)現(xiàn)得到了其他病例對照研究的支持，這些研究表明，T1DM患者的 R. faecis ， F. prausnitzzi 和腸單胞菌（ Intestinimonas ）水平顯著低于健康對照組。然而，與其他細菌報告的結(jié)果不一致，需要進一步研究。有趣的是，Vatanen等人分析了TEDDY研究的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明健康兒童含有更多與SCFA發(fā)酵和合成相關(guān)的基因與特定分類群沒有顯著關(guān)聯(lián)。因此，T1DM相關(guān)微生物因子可能在分類學(xué)上是分散的，但在功能上是一致的。T1DM微生物群的研究主要在動物模型中進行，因此，致病機制需要在人體中進一步驗證。Suzuki等人在1987年首次介紹T1DM的發(fā)展可能依賴于微生物群。微生物群主要通過免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)來促成T1DM。T1DM被定義為一種由朗格漢斯胰島慢性炎癥引起的自身免疫性疾病。由于微生物群參與慢性炎癥的發(fā)生，因此其失調(diào)可能導(dǎo)致T1DM也就不足為奇了。Higuchi等人報道，T1DM患者的血漿IL-6水平顯著高于健康對照組，這與瘤胃球菌科（ Ruminococcaceae ）和瘤胃球菌（ Ruminococcus ）的豐度有關(guān)。Leiva-Gea等人也報道，T1DM患者的促炎細胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高，抗炎細胞因子IL-10和IL-13水平降低，這與不同細菌顯著相關(guān)。此外，觀察到LPS水平上調(diào)，而LPS會誘導(dǎo)促炎細胞因子的釋放并損害胰腺β細胞。臨床數(shù)據(jù)顯示，T1DM患者的TLR2和TLR4配體水平顯著升高，表明TLR2和TLR4活性增加。如上所述，TLRs在先天性和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用，保護身體免受感染性微生物的侵害。在小鼠模型中進一步評估了TLR4的作用。Elke等人研究表明，TLR4加速了糖尿病的發(fā)展，提示TLR4參與了胰島炎的發(fā)展。TLR4/MyD88通路調(diào)節(jié)NF-κB的活動和促炎細胞因子如IL-6和TNF-α的水平。Wen等人研究了MyD88陰性的非肥胖糖尿病小鼠，發(fā)現(xiàn)缺乏MyD88蛋白的小鼠不會發(fā)展為T1DM。總的來說，微生物群可能通過TLR4/MyD88信號通路促進T1DM的進展。

2型糖尿病 。在T2DM方面，腸道微生物群與疾病發(fā)展有關(guān)。大量研究證實，T2DM患者的腸道菌群組成發(fā)生了改變。Larsen等人報道，與對照組相比，T2DM患者中厚壁菌門（ Firmicutes ）和梭狀芽孢桿菌（ Clostridia ）的豐度顯著降低。此外，擬桿菌門（ Bacteroidetes ）與厚壁菌門（ Firmicutes ）的比例、擬桿菌門（ Bacteroides ）-普雷沃氏菌群（ Prevotella ）與 C.coccoides-E.rectale 的比率與血糖水平呈正相關(guān)。Almugadam等人研究結(jié)果表明，T2DM患者中產(chǎn)生SCFA的細菌鐮狀桿菌（ Facalibacterium ）和羅氏菌屬（ Roseburia ）的豐度顯著降低。降糖藥物能夠改善腸道微生物群的多樣性和豐富度，并讓有益細菌豐富腸道生態(tài)系統(tǒng)。腸道微生物群導(dǎo)致T2DM的潛在分子機制可能包括調(diào)節(jié)炎癥、腸道通透性和葡萄糖代謝。通常，T2DM與促炎分子水平升高有關(guān)。LPS已被充分證明可促進低度炎癥。多項研究表明，T2DM患者外周循環(huán)中的LPS水平升高。LPS可與TLR4結(jié)合，觸發(fā)巨噬細胞聚集并激活NF-κB信號通路。這種相互作用導(dǎo)致炎癥因子釋放，從而抑制胰島素的分泌。腸道微生物群可以將初級膽汁酸代謝成次級膽汁酸。次級膽汁酸與法尼醇X受體結(jié)合并釋放成纖維細胞生長因子FGF19/15，能夠促進胰島素敏感性和葡萄糖耐量。因此，腸道菌群失調(diào)可能通過影響葡萄糖代謝導(dǎo)致膽汁酸代謝異常。腸道微生物群的另一類重要代謝物是SCFA。研究表明，SCFAs通過多種信號通路在介導(dǎo)葡萄糖代謝和胰島素敏感性方面發(fā)揮重要作用。例如，SCFA可以與小腸L細胞上的游離脂肪酸受體FFAR2或FFAR3結(jié)合，刺激可以促進胰島素分泌并減少胰高血糖素的胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和肽YY的釋放。丁酸鹽可以保護腸道屏障的完整性，但T2DM患者的腸道屏障可能因低度炎癥而受損。此外，SCFA是重要的抗炎介質(zhì)，可通過促進調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生來限制自身免疫反應(yīng)。因此，產(chǎn)生SCFA的細菌豐度降低可能有助于T2DM的發(fā)展。

口腔微生物群也可能在T2DM中扮演角色?？谇患毦梢赞D(zhuǎn)移到腸道，改變腸道微生物群的組成并可能介導(dǎo)免疫反應(yīng)。一些研究已經(jīng)確定了T2DM患者和健康對照之間口腔微生物群組成的顯著變化。有趣的是，Xiao等人報道，T2DM誘導(dǎo)口腔微生物群組成發(fā)生變化，增加IL-17水平。通過轉(zhuǎn)移到GF小鼠，DM修飾的口腔微生物群更具致病性，表明DM可以增加牙周病的風(fēng)險和嚴重程度。

妊娠糖尿病 。在GDM中，幾項研究報告稱，腸道微生物群在懷孕期間介導(dǎo)胰島素抵抗力和炎癥。代謝紊亂常見于GDM女性，包括胰島素抵抗增強和胰島素分泌下調(diào)。在懷孕期間，GDM發(fā)生的過程中，腸道菌群的組成發(fā)生了很大的變化。例如，已發(fā)現(xiàn)胰島素與柯林斯氏菌（ Collinsella ），胃腸道多肽與糞球菌屬（ Coprococcus ）和脂肪因子與瘤胃球菌科（ Ruminococcaceae ）和毛螺菌科（ Lachnospiracea e）之間呈正相關(guān)。此外，Koren等人表明腸道微生物群從妊娠早期到晚期發(fā)生了多樣性增加和豐富度降低的變化。研究表明，GDM孕婦的厚壁菌門（ Firmicutes ）與擬桿菌門（ Bacteroidetes ）的比例增加，這是促進肥胖和加重炎癥的重要因素。與健康對照組相比，產(chǎn)生SCFA的細菌的豐度顯著降低，表明血糖水平升高可能是由微生物群改變引起的。研究還表明，GDM母親后代的腸道微生物群組成與非GDM母親的后代不同。Ponzo等人報道，GDM嬰兒的促炎細菌豐度高于健康對照組。其他研究證實了這一發(fā)現(xiàn)，即與對照組相比，GDM嬰兒的α-多樣性較低，某些乳酸菌的豐度可能受到孕產(chǎn)婦GDM狀況的影響。因此，腸道微生物群可能在GDM的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，也可能影響GDM嬰兒。

4呼吸疾病

呼吸系統(tǒng)疾病是一組影響肺部和呼吸系統(tǒng)其他部位的疾病，包括慢性疾?。ㄏ吐宰枞苑尾?COPD)、肺纖維化）和肺炎。大量研究表明，口腔、肺和腸道微生物群與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)展有關(guān)。在本節(jié)中，我們將討論主要發(fā)現(xiàn)中表明的微生物群與呼吸道疾病發(fā)展之間的聯(lián)系。

慢性呼吸道疾病 。COPD和哮喘是最常被診斷出的兩種慢性呼吸道疾病。COPD被定義為一種疾病狀態(tài)，其特征是存在與慢性支氣管炎或肺氣腫相關(guān)的氣流受限。哮喘是一種異質(zhì)性慢性氣道炎癥綜合征，其特征是支氣管對環(huán)境誘因的高反應(yīng)性以及包括喘息、氣短和胸悶在內(nèi)的癥狀。越來越多的數(shù)據(jù)表明，肺部微生物群積極參與慢性呼吸道疾病的發(fā)展。肺部微生物群的組成在患者和健康個體之間是不同的。使用16s rDNA測序技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者有更高細菌載量和多樣性，其中變形菌門（ Proteobacteria ）的豐度增加，擬桿菌門（ Bacteroidetes ）和厚壁菌門（ Firmicutes ）的豐度降低。此外，Woerden等人在哮喘患者和對照組的痰液樣本中發(fā)現(xiàn)了不同模式的真菌，特別是厚皮馬拉色菌（ Malassezia pachydermatis ）。然而，對真菌的研究有限且仍無定論。其他研究發(fā)現(xiàn)，在COPD惡化期間，假單胞菌屬（ Pseudomonas ）、莫拉菌屬（ Moraxella ）、乳酸桿菌屬（ Lactobacillus ）和嗜血桿菌屬（ Haemophilus ）的豐度發(fā)生了變化。最近的研究還發(fā)現(xiàn)了肺纖維化與病毒和細菌感染之間的潛在關(guān)系。一項臨床試驗報告說，肺纖維化的發(fā)展與特定的葡萄球菌（ Staphylococcus ）和鏈球菌（ Streptococcus ）有關(guān)。肺部微生物群引起的慢性炎癥可能是慢性呼吸道疾病發(fā)生的關(guān)鍵過程。在哮喘患者中，變形菌門（ Proteobacteria ）與高反應(yīng)性和Th17/IL-17介導(dǎo)的炎癥有關(guān)。流感嗜血桿菌（ H. influenza ）是哮喘患者中最分離的病原體，可誘導(dǎo)類固醇耐藥性中性粒細胞過敏性氣道疾病。Alnahas等人表明 Proteobacterium M catarrhalis 可以通過在小鼠模型中觸發(fā)以中性粒細胞浸潤、高水平的IL-6和TNF-α以及中等水平的干擾素(IFN)-γ和IL-17為特征的強烈免疫反應(yīng)來夸大過敏性氣道疾病。此外，Garcia-Nu?ez等人報道稱，支氣管微生物變形菌可能會誘發(fā)慢性炎癥和預(yù)測疾病的嚴重程度。這些研究強調(diào)肺部微生物群失調(diào)可能是與慢性呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)展有關(guān)。

腸道微生物群是促炎和自身免疫反應(yīng)的有效調(diào)節(jié)劑，可導(dǎo)致不同的炎癥相關(guān)疾病。多項研究已將從生命早期腸道微生物群的失調(diào)到生命后期哮喘風(fēng)險增加聯(lián)系起來，稱為腸-肺軸。慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的腸-肺軸已被廣泛研究和驗證。因為腸道微生物群在免疫細胞成熟和病原體抵抗中起重要作用，所以早期腸道微生物群失調(diào)可能導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)展。事實上，Roussos等人和Rutten等人表明患有慢性胃腸道疾病的患者患哮喘和慢性阻塞性肺病在內(nèi)的慢性呼吸道疾病的患病率較高，但其機制仍不清楚。Sprooten等人報道，COPD急性加重患者的GI通透性增加，這表明腸道微生物群助力了病情的加重。另一項研究表明，腸道微生物群依賴性循環(huán)TMAO水平的增加與COPD患者的全因死亡率相關(guān)。Arrieta等人發(fā)現(xiàn)在有哮喘風(fēng)險的兒童中，韋榮氏菌屬（ Veillonella ）、糞桿菌屬（ Faecalibacterium ）和毛螺菌屬（ Lachnospira ）的豐度顯著降低。這表明腸道細菌代謝物可能通過其免疫調(diào)節(jié)作用導(dǎo)致哮喘。例如，Roduit等人報道，SCFA水平高的兒童在后期患哮喘的可能性較小。SCFA已被證明可促進外周調(diào)節(jié)性T細胞生成，并改善過敏性哮喘模型中的炎癥。除細菌代謝物外，提示歸巢特性改變的淋巴細胞可能導(dǎo)致哮喘。在正常情況下，淋巴細胞被認為對它們首次遇到抗原的部位表現(xiàn)出組織特異性。然而，來自IBD患者的腸道淋巴細胞缺乏組織特異性，這可能是腸道以外的器官出現(xiàn)炎癥的原因。Huang等人報道，在來自IL-25的炎癥信號后，先天淋巴細胞從腸道聚集到肺部。有趣的是，一些數(shù)據(jù)表明腸-肺軸可能具有雙向的相互作用。Perrone等人表明，肺炎在小鼠中誘導(dǎo)腸上皮細胞凋亡并減少腸上皮細胞增殖。

口腔微生物因其連續(xù)的解剖結(jié)構(gòu)和微吸而與慢性呼吸系統(tǒng)疾病有關(guān)。早期研究發(fā)現(xiàn)口腔和肺部微生物群之間存在顯著相似性，而鼻腔微生物群與肺部微生物群的相似性較低。據(jù)推測，口腔微生物群可能通過吸氣和全身炎癥導(dǎo)致慢性呼吸道疾病?？谇患毦敕尾靠赡軙?dǎo)致肺部微生物群失調(diào)和炎癥。Segal等人報道，支氣管肺泡灌洗液樣品中的口腔細菌韋榮氏球菌屬（ Veillonella ）和普雷沃氏菌屬（ Prevotella ）的富集與亞臨床炎癥有關(guān)，其特征是中性粒細胞和淋巴細胞增加。一項RCT表明，哮喘患者的支氣管微生物組中獨特地富含兩種牙周病原體，梭桿菌屬（ Fusobacterium ）和卟啉單胞菌屬（ Porphyromonas ）。在慢性呼吸道疾病中也檢測到許多與牙周炎相關(guān)的炎性細胞因子。Aaron等人報道，COPD患者的痰液中TNF-α升高。大量研究表明，TNF-α可以刺激肺部組織中的ROS的產(chǎn)生，并伴有各種粘附和促炎分子如VCAM-1、ICAM-1和RAGE。TNF-α可以聚集中性粒細胞和嗜酸性粒細胞，也被認為在哮喘中發(fā)揮促炎細胞因子的作用。牙周炎與高水平的全身炎癥標志物有關(guān)，例如CRP和IL-6。Jousilahti等人報道，CRP水平與哮喘患病率顯著相關(guān)。然而，口腔-肺軸尚未完全了解，值得進一步研究。

肺炎。正常的呼吸道和腸道微生物群通過防止病原菌定植和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來預(yù)防肺炎。因此，呼吸道微生物群的失調(diào)被認為是肺炎的危險因素也就不足為奇了。

上呼吸道是下呼吸道微生物的主要來源。最近，研究人員表明，鼻腔微生物群多樣性的減少會增加對肺炎的易感性。特別是，以乳酸桿菌（ Lactobacilli ）、羅氏菌（ Rothia ）和鏈球菌（ Streptococcus ）為主的三種微生物群譜與肺炎顯著相關(guān)。在新生兒中，S. pneumonia ， H. influenza 和 M. catarrhalis 定植氣道與肺炎和細支氣管炎風(fēng)險增加有關(guān)。關(guān)于下呼吸道微生物群，研究表明，普雷沃菌屬（ Prevotella ）和韋永菌屬（ Veillonella ）的豐度增加會導(dǎo)致HIV患者易患肺炎。此外，微生物群失調(diào)導(dǎo)致的免疫反應(yīng)改變可能會增加肺炎的風(fēng)險。例如，產(chǎn)生SCFA的細菌失調(diào)可能導(dǎo)致肺炎的發(fā)展。Segal等人表明肺部SCFAs與厭氧菌增加相關(guān)。事實上，SCFAs通過抑制IFN-γ和IL-17A途徑對免疫反應(yīng)具有直接抑制作用。在細菌感染期間，中性粒細胞迅速遷移到肺實質(zhì)和肺泡。中性粒細胞釋放的IFN-γ調(diào)節(jié)細菌清除，因此IFN-γ的水平對于肺炎期間的宿主防御至關(guān)重要。同樣，Th17細胞及其標志性IL-17A信號傳導(dǎo)是針對肺炎的重要免疫反應(yīng)。在感染期間，IL-17A作用于非免疫細胞，觸發(fā)抗菌蛋白、細胞因子和趨化因子的釋放，從而在微生物感染期間增強先天免疫。通過抑制IFN-γ和IL-17A途徑，它允許肺部細菌繁殖并加重炎癥。Salk等人報道，流感特異性lgA的產(chǎn)生與乳酸桿菌（ Lactobacillus ）、普氏菌（ Prevotella ）、韋榮氏菌（ Veillonella ）、擬桿菌（ Bacteroide ）和鏈球菌（ Streptococcus ）的水平顯著相關(guān)。有趣的是，最近的研究表明，共生微生物在肺炎的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。最近，全球大流行COVID-19已成為呼吸道疾病的主要研究領(lǐng)域。新興數(shù)據(jù)現(xiàn)在將COVID-19死亡率與微生物群失調(diào)聯(lián)系起來。Fan等人研究了20名已故COVID-19患者的肺部微生物群特征。結(jié)果表明肺部微生物群失調(diào)的特征是不動桿菌屬（ Acinetobacter spp.）的豐度增加，這與多藥耐藥性和死亡率有關(guān)。此外，隱球菌屬（ Cryptococcus ）是肺部真菌群落中的優(yōu)勢真菌，與伊薩氏菌屬（ Issatchenkia ），枝孢菌屬（ Cladosporium ），念珠菌屬（ Candida ）等齊名。Han等人報道，COVID-19可能會導(dǎo)致肺部微生物群嚴重失調(diào)，尤其是隨著產(chǎn)酸克雷伯菌（ Klebsiella oxytoca ），普氏棲糞桿菌（ Faecalibacterium prausnitzii ）和粘滑羅斯菌（ Rothia mucilaginosa ）的豐度增加。Segal等人研究表明，口腔細菌唾液支原體（ Mycoplasma salivarium ）在下氣道富集與不良臨床結(jié)果相關(guān)。然而，死亡率增加與繼發(fā)性呼吸道病原體之間沒有顯著聯(lián)系。

在研究肺炎-微生物群相互作用時，腸道微生物群是另一個主要課題。Suhuijt等人發(fā)現(xiàn)腸道微生物群扮演者一個保護角色來抵抗肺炎鏈球菌（ S. pneumoniae ）感染。與對照組相比，腸道微生物群下降的C57BL/6小鼠的肺炎鏈球菌（ S. pneumoniae ）感染表現(xiàn)出細菌傳播、炎癥、器官損傷和死亡率增加。此外，腸道微生物群的下降與代謝途徑的上調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致對炎性細胞因子的反應(yīng)降低。根據(jù)Felix等人研究表明共生腸道分段絲狀細菌保護免疫缺陷小鼠免受肺炎鏈球菌（ S. pneumoniae ）感染。細菌很可能促進肺中性粒細胞的表型從炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)榇傧?，這類似于熱滅活的肺炎鏈球菌（ S. pneumoniae ）治療。最近的數(shù)據(jù)還表明，腸道微生物群組成可能反映COVID-19患者的疾病嚴重程度。在COVID-19患者中，觀察到幾種腸道共生體的豐度降低，包括雙歧桿菌（ Bifidobacteria ）、直腸真桿菌（ Eubacterium rectale ）和普氏糞桿菌（ Faecalibacterium prausnitzii ）。腸道菌群失調(diào)與疾病嚴重程度呈正相關(guān)，即炎癥細胞因子和血液標志物（如CRP、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶）水平的升高。因此，與慢性呼吸道疾病不同，腸-肺軸可以通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)為宿主提供額外的保護來抵抗肺炎。

5炎癥性腸病

IBD是一種慢性和緩解性胃腸道炎癥，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的多種診斷。UC被稱為結(jié)腸的持續(xù)性、彌漫性和淺表性炎癥，而CD的特征是影響胃腸道不同區(qū)域的不連續(xù)、跨壁病變。。

盡管IBD的發(fā)展是由于復(fù)雜的多因素機制，但一些風(fēng)險因素已被廣泛研究，并且現(xiàn)在有據(jù)可查。IBD的發(fā)病機制涉及免疫反應(yīng)失調(diào)、基因突變和環(huán)境因素。腸道屏障在維持體內(nèi)平衡中起重要作用；屏障功能障礙可能導(dǎo)致潰瘍。具體而言，如果不分泌抗菌肽(AMP)或緊密連接蛋白，腸道屏障就會容易受到病原體侵襲。在遺傳易感個體的初始疾病期間，免疫反應(yīng)發(fā)生改變，導(dǎo)致對腸道抗原的免疫耐受性喪失。這隨后會刺激輔助T細胞的分化以及趨化因子和促炎細胞因子的釋放，從而誘發(fā)腸道的慢性炎癥。除了免疫失調(diào)，遺傳因素也參與決定IBD的發(fā)展。例如，與CD相關(guān)的基因突變包括核苷酸寡聚結(jié)構(gòu)域2(NOD2/CARD15)、免疫相關(guān)GTPase家族M(IRGM)和自噬相關(guān)16-like1(ATG16L1)的多態(tài)性。

研究表明，腸道微生物群與IBD的發(fā)展高度相關(guān)。從機制上講，微生物群失調(diào)通過對炎癥和腸道屏障的影響從而與IBD相關(guān)。如前所述，微生物群失調(diào)可誘發(fā)慢性炎癥，這與癌癥、糖尿病和心臟病等多種疾病的發(fā)展有關(guān)。重要的是，這假設(shè)了微生物群可以與腸道屏障相互作用并導(dǎo)致IBD。例如，Kleessen等人報道，在IBD患者中檢測到的細菌侵入黏膜比在對照組中更多。還有報道稱，CD患者中粘附侵襲性大腸桿菌（ E. coli ）的豐度顯著增加，這表明病原菌可能會影響腸道的滲透性，腸道微生物群的組成，最后導(dǎo)致腸道炎癥。在健康個體中，主要的門是厚壁菌門（ Firmicutes ）和擬桿菌門（ Bacteroidetes ），其次是變形菌（ Proteobacteria ）和放線菌（ Actinobacteria ）。大量研究表明，IBD患者和健康對照者的腸道微生物群組成不同。例如，IBD患者中擬桿菌門（ Bacteroidetes ）與厚壁菌門（ Firmicutes ）的比例降低，而γ-變形桿菌的豐度增加。保護性和正常細菌擬桿菌門（ Bacteroidetes ），真桿菌（ Eubacterium ）和乳酸桿菌（ Lactobacillus ）在CD和UC患者中顯著減少。一項薈萃分析研究表明，螺旋桿菌（ Helicobacter ），而不是腸道幽門螺桿菌（ H. pylori ）感染，與IBD顯著相關(guān)。值得注意的是，雖然許多研究提供菌群失調(diào)與IBD之間的聯(lián)系，但其因果關(guān)系仍有待確定。菌群失調(diào)可能被認為是對腸道炎癥引起的環(huán)境變化的反應(yīng)。真菌和病毒在IBD中的可能作用也正在研究和驗證中，但迄今為止尚未建立任何聯(lián)系。

雖然大多數(shù)研究都集中在腸道微生物群上，但口腔微生物群隨著口腔-腸道軸的特點而受到關(guān)注。Kitamoto等人表明口腔來源的致病菌和致病性T細胞能夠在腸道中轉(zhuǎn)移和定植，導(dǎo)致牙周炎小鼠模型中的IBD。Derrien等人得出的結(jié)論是，口腔和胃腸道中的細菌保持著密切的關(guān)系，支持了口腔-腸道軸的概念。最近，She等人的一項薈萃分析證明了牙周炎與IBD顯著相關(guān)，但機制尚未確定。Kimura等人的另一項研究表明，在IBD患者的唾液微生物群中，擬桿菌門（ Bacteroidetes ）的豐度顯著增加，同時變形菌門（ Proteobacteria ）的減少。他們還發(fā)現(xiàn)炎性細胞因子水平與鏈球菌（ Streptococcus ）、普氏菌屬（ Prevotella ）、韋榮氏菌屬（ Veillonella ）和嗜血桿菌屬（ Haemophilus ）的豐度之間存在顯著相關(guān)性，這表明口腔微生物群失調(diào)與IBD患者的炎癥反應(yīng)之間可能存在關(guān)系。Vavricka等人實施的病例對照研究表明，與健康對照組相比，CD患者的牙周炎和牙齦炎標志物水平均有所增加。盡管這些研究已經(jīng)建立了口腔疾病與IBD之間的關(guān)聯(lián)，但有關(guān)IBD口腔微生物群的數(shù)據(jù)仍然有限，需要進一步調(diào)查。

6腦部疾病

眾所周知，大腦的神經(jīng)精神和神經(jīng)退行性疾病以及許多其他合并癥是導(dǎo)致不同人群死亡率顯著的原因。多年來的廣泛研究表明，微生物多樣性通過調(diào)節(jié)與這些疾病發(fā)展相關(guān)的因素在腦疾病中起作用。來自一項薈萃分析研究的數(shù)據(jù)例子表明，抑郁癥是導(dǎo)致相對死亡風(fēng)險增加的原因，特別是比非抑郁癥患者高出約1.86倍。微生物群誘導(dǎo)的HPA軸過度活躍和炎癥也被證明與引發(fā)抑郁癥有關(guān)。

神經(jīng)精神疾病 。腸道菌群被認為通過腸-腦軸介導(dǎo)神經(jīng)元行為方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。臨床前研究已經(jīng)確定，腸道菌群會影響不同動物模型中的認知表現(xiàn)、重復(fù)行為和社會互動。關(guān)于腸道的合理假設(shè)之一，微生物群參與影響神經(jīng)元疾病的描述是壓力誘導(dǎo)的腸道通透性，允許內(nèi)毒素進入血液循環(huán)，從而引發(fā)免疫反應(yīng)。這種外周炎癥通過促進神經(jīng)毒素進入大腦以及通過阻礙神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)還可以影響精神健康。雖然沒有研究腸道細菌影響神經(jīng)精神疾病的直接機制，但許多研究認為，腸道引起的壓力在腸道微生物組的破壞和其他各種因素導(dǎo)致的抑郁、焦慮和其他心理障礙有著至關(guān)重要的作用。最近，Jiang等人已經(jīng)證明，與來自健康對照組的糞便樣本相比，來自重度抑郁癥患者的糞便樣本中的擬桿菌門（ Bacteroidetes ）、變形菌門（ Protobacteria ）和放線菌（ Actinobacteria ）增加，而厚壁菌門（ Firmicutes ）減少。據(jù)報道，厚壁菌門（ Firmicutes ）中某些科的表達減少，例如毛螺菌科（ Lachnospiraceae ）和瘤胃球菌科（ Ruminococcaceae ），與壓力引起的行為變化有關(guān)。一些細菌屬如 Roseburia 、 Blautia 、 Lachnospiraceae 和 Ruminococcaceae 與SCFA（負責(zé)屏障完整性）的合成和抗炎特性有關(guān)。人們認為，腸道微生物群的多樣性與情緒相關(guān)的行為，尤其是抑郁癥之間存在廣泛的相關(guān)性。

作為主要的腦部疾病，抑郁癥和焦慮癥均受到壓力調(diào)節(jié)的HPA軸通路的影響，該通路被認為受到腸道微生物群組成的強烈調(diào)節(jié)。使用GF小鼠模型的表觀遺傳學(xué)研究表明，GF小鼠在與對照小鼠相比，大腦系統(tǒng)中的基因表達，特別是在皮層、小腦、紋狀體和海馬區(qū)域有顯著的不同。有人認為，腸-腦軸可能受到應(yīng)激激素的調(diào)節(jié)和神經(jīng)元回路建立的影響?；谶@一初步發(fā)現(xiàn)，與野生型對照相比，許多研究調(diào)查了在GF小鼠中觀察到的實質(zhì)性變化。據(jù)報道，在GF大鼠的紋狀體中，去甲腎上腺素、多巴胺和血清素等神經(jīng)遞質(zhì)水平升高，而在GF大鼠的額葉皮層、紋狀體和海馬中發(fā)現(xiàn)多巴胺能轉(zhuǎn)換減少。少量研究發(fā)現(xiàn)，使用GF小鼠模型表明，與對照組相比，GF小鼠大腦系統(tǒng)中的幾個腦區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白A減少，突觸素和突觸后密度(PSD-95)蛋白增加。在自閉癥譜系障礙(ASD)方面，幾項臨床前研究報告稱，腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致ASD小鼠模型的神經(jīng)發(fā)育發(fā)生顯著變化。在自閉癥兒童和對照組之間進行比較時，發(fā)現(xiàn)像梭菌屬（ Clostridium ）和瘤胃球菌（ Ruminococcus ）等物種存在差異。Adams等人表明，胃腸道不適癥狀與兒童自閉癥的嚴重程度相關(guān)。Kang等人進行的一項小型試點研究，對被診斷患有自閉癥譜系障礙的兒童使用糞便移殖標準化腸道菌群，可以增強胃腸道功能并降低行為ASD評分。

神經(jīng)退行性疾病 。最近，來自各種研究的越來越多的證據(jù)強調(diào)，腸道菌群在阿爾茨海默病(AD)、腦血管中風(fēng)(CVS)、帕金森病(PD)和精神分裂癥等各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病進展中的重要性。很明顯，腸道微生物通過對宿主先天免疫的影響參與大腦功能的調(diào)節(jié)。還發(fā)現(xiàn)群落組成因新生兒分娩方式而異。陰道分娩的新生兒被來自母體生殖道的微生物群定植，與剖宮產(chǎn)分娩的新生兒相比，異質(zhì)性更強。剖宮產(chǎn)分娩的新生兒表現(xiàn)出較少的腦電活動，這得到使用剖宮產(chǎn)大鼠的體內(nèi)研究的支持，其中，這些大鼠表現(xiàn)出青春期前皮質(zhì)和海馬發(fā)育的改變。

PD的癥狀前階段，在ENS和迷走神經(jīng)背側(cè)運動核中觀察到α-突觸核蛋白介導(dǎo)的路易體病理學(xué)。使用16s rRNA測序分析了總共38個人類糞便樣本，顯示細菌組成存在顯著差異，例如 Blautia ， Faecalibacterium 和 Ruminococcus 減少，而 Escherichia-Shigella ， Streptococcus ， Proteus 和 Enterococcus 增加。Li等人在中國進行的一項研究中發(fā)現(xiàn)，PD患者中不同分類群的顯著多樣性與健康對照組相比，例如普雷沃泰拉（ Prevotella ），阿克曼氏菌（ Akkermansia ）的增加和乳酸桿菌（ Lactobacillus ）豐度降低。這些物種在影響腸道穩(wěn)態(tài)的和諧方面發(fā)揮著重要作用，例如，阿克曼氏菌（ Akkermansia ）的數(shù)量增加被證明是導(dǎo)致腸道通透性增加和促進病原體進入的原因。某些普雷沃菌屬（ Prevotella ）物種水平的增加與腸道粘膜層中的粘蛋白合成和SCFAs的產(chǎn)生有關(guān)，這些物質(zhì)被證明可以介導(dǎo)在PD小鼠模型中的神經(jīng)炎癥。然而，另一項研究報告說，與健康對照組相比，PD患者中普雷沃菌屬（ Prevotella ）的豐度降低，這導(dǎo)致需要進行額外的研究或更大的樣本量來了解普氏菌及其家族在PD進展中的具體作用。人口基因型、飲食和生活方式的差異子集可能是在該報告中這種差異的潛在原因。AD的病理特征是存在淀粉樣蛋白-β斑塊和基于細胞內(nèi)tau的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)。Vogt等人的研究報告中表明，與健康對照組相比，AD患者的微生物組多樣性顯著降低。特別是在這項研究中，在AD組中厚壁菌門（ Firmicutes ），放線菌（ Actinobacteria ）（雙歧桿菌 Bifidobacterium 的成員）以及擬桿菌門（ Bacteroidetes ）和變形桿菌門（ Proteobacteria ）的增加。厚壁菌門（ Firmicutes ）和雙歧桿菌（ Bifidobacterium ）的減少已被很好地研究與T2DM和炎癥的關(guān)系，并被確定為AD的主要危險因素。在對患有認知障礙的老年人進行的一項研究中，發(fā)現(xiàn)炎癥性腸道細菌類群與高水平的炎癥細胞因子有關(guān)，包括IL-6、TNF-α、CXCL2、NLRP3和腦淀粉樣變性。在同一項研究中，隨著 Escherichia / Shigella 數(shù)量的增加，觀察到促炎細胞因子水平增加。某些致病細菌菌株如弓形蟲（ Toxoplasma ）和肺炎衣原體（ Chlamydiaceae pneumoniae ）的定植也被認為在AD中的慢性神經(jīng)炎癥和NFT中作用。

CVS是一種主要的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，與神經(jīng)系統(tǒng)缺陷和認知功能障礙相關(guān)，會導(dǎo)致殘疾和死亡。急性大腦中動脈閉塞引起的中風(fēng)小鼠模型顯示，小鼠中的擬桿菌門（ Bacteroidetes ）多樣性減少但生長增加，而正常腸道微生物群的糞便移植使腦損傷引起的生態(tài)失調(diào)正常化并改善中風(fēng)結(jié)果。另一項使用小鼠的臨床前研究表明盲腸的微生物群有著顯著的變化，例如普氏菌科（ Prevotellaceae ）和消化球菌科（ Peptococcaceae ），前者是小鼠微生物群的核心部分，盡管它們在人類中的功能尚未確定。此外，在中風(fēng)前經(jīng)歷壓力可能會增加細菌從腸道到血液的轉(zhuǎn)移，引起免疫反應(yīng)。盡管在加強腸道微生物群參與協(xié)調(diào)神經(jīng)元和諧的想法方面進行了大量研究，但仍需要更多的研究來確定靶向特定微生物群在治療這些疾病中的臨床益處。

腦部疾病中的口腔和呼吸道微生物群 ?？谇晃⑸锶菏巧窠?jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展的另一個關(guān)鍵因素，因為口腔健康維護不當會影響牙齒、舌頭或牙齦下復(fù)雜群落的生長。Hicks等人報道稱，唾液微生物組分析顯示ASD（通常是發(fā)育遲緩的兒童）和非發(fā)育遲緩的兒童群體之間存在很大差異。在一項與抑郁癥相關(guān)的研究中，基于1S rRNA基因的下一代測序被用于分析與年輕人相比的抑郁癥患者的唾液細菌組成；它已顯示出多樣化，但重要的是，在抑郁的個體中觀察到黑普氏菌（ Prevotella nigrescens ）和奈瑟菌（ Neisseria ）增加。吸煙和飲酒是導(dǎo)致口腔微生物群失調(diào)和促進病原菌生長的兩個主要因素。一項薈萃分析研究表明，飲酒酒精與AD的發(fā)病機制相關(guān)，并且在這些患者中，厚壁菌門（ Firmicutes ）的水平顯著降低，而擬桿菌屬（ Bacteroides ）的水平則升高。在一項關(guān)于PD的橫斷面病例對照設(shè)計研究中，發(fā)現(xiàn)大約16個細菌科在早期PD患者改變。其中，對雙歧桿菌科（ Bifidobacteriaceae ）、酵母菌科（ Saccharomycetaceae ）和乳酸桿菌科（ Lactobacillaceae ）的變化在PD發(fā)展中的作用進行了廣泛研究。一項包含68名AD患者和對照組的研究報告了兩種特定分類群巴斯德氏菌科（ Pasteurellaceae ）和 Lautropia mirabilia 的豐度差異，發(fā)現(xiàn)它們與輕度認知障礙有關(guān)。此外，在78名患者中進行的另一項研究顯示，與健康對照組相比AD患者唾液中莫拉菌屬（ Moraxella ）、纖毛菌屬（ Leptotrichia ）和 Sphaerochaeta 相對豐度增加，而羅氏菌屬（ Rothia ）減少了。不幸的是，關(guān)于呼吸道微生物群在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用的研究報道并不多，并且呼吸道微生物群的研究仍處于起步階段。盡管正在廣泛研究許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中微生物生態(tài)失調(diào)的親和力，但目前還沒有將微生物環(huán)境的變化與這些疾病的發(fā)病機制聯(lián)系起來的金標準。需要更多針對微生物組的臨床前和臨床研究，以了解微生物組與幾種腦部疾病發(fā)展的關(guān)聯(lián)程度和復(fù)雜性。

7慢性腎臟疾病

全球約有9%的人口患有慢性腎臟病(CDK)。糖尿病、高血壓和心臟病等合并癥被認為是CKD的一些主要危險因素。CKD在生理上被認為是腎小球濾過率下降(GFR) < 60 ml/min/1.73 m 2 或存在3個月或更長時間的蛋白尿。在CKD患者中觀察到的主要特征是腎功能的逐漸喪失和不可逆的腎結(jié)構(gòu)變化。

腸 -腎軸通訊和腸道微生物群 。一直在研究微生物生態(tài)系統(tǒng)的差異，因為它們參與CKD的進展。最近，口腔微生物群在介導(dǎo)慢性全身炎癥失調(diào)中的作用被廣泛研究。據(jù)報道，影響口腔微生物群的疾?。ㄈ缪乐苎祝┩ㄟ^增加全身炎癥間接影響CKD?；谏飿酥疚锏娜梭w研究報告稱，存在升高的牙周病原體物種（如牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）、齒垢密螺旋體（ T. denticola ）、 S. noxia 、伴放線放線桿菌（ A. actinomycetemcomitans ）和小韋榮球菌（ V. parvula ））與危害腎功能有關(guān)。Bastos等人報道稱，較高頻率的白色念珠菌（ Candida albicans ），牙齦卟啉菌（ P. gingivalis ），連翹曲霉（ T. forsythia ）和齒垢密螺旋體（ T. denticola ）與CKD患者慢性牙周炎的發(fā)展有關(guān)，從而表明口腔微生物群的變化與CKD之間存在雙向關(guān)系。一項針對患有牙周炎的CKD患者的大型10年隊列研究顯示，這些患者的死亡率從32%上升到41%。然而，目前還缺乏數(shù)據(jù)對口腔微生物在CKD發(fā)病機制中的作用進行可靠的證實。

腸-腎軸功能基于相互關(guān)聯(lián)的代謝和免疫途徑。代謝途徑主要集中于腸道微生物群產(chǎn)生的代謝物，這些代謝物介導(dǎo)宿主生理功能，而免疫途徑依賴于其他幾種成分，如單核細胞、淋巴細胞和細胞因子，促進腸道和腎臟之間的交流。最近，腸道微生物環(huán)境中的生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致CKD引起了人們的關(guān)注，因為這意味著腸道和腎臟系統(tǒng)之間存在交叉功能的影響。許多研究將腸道微生物群的定性和定量變化與CKD和終末期腎病(ESRD)的發(fā)病機制聯(lián)系起來。然而，沒有確鑿的證據(jù)證實CKD患者腸道微生物群發(fā)生改變。蛋白質(zhì)吸收增加、膳食纖維攝入量減少、腸道轉(zhuǎn)運減慢以及經(jīng)?？诜F補充劑和抗生素等因素導(dǎo)致腸道微生物環(huán)境發(fā)生改變，從而導(dǎo)致全身炎癥和尿毒癥毒素的積累。炎癥和尿毒癥毒素都極大地促進了CKD和CKD相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展。Vaziri等人表明腎功能的持續(xù)喪失會加劇CKD和ESRD患者的腸道菌群失調(diào)。一項比較健康受試者與CKD患者的糞便樣本之間的比較研究表明，CKD患者的放線菌門（ Actinobacteria ）和阿克曼氏菌（ Akkermansia ）屬的豐度降低，而后者與調(diào)節(jié)IL-10的水平有關(guān)，表明其在全身炎癥中的重要性。另一項使用73名受試者進行的臨床研究確定了CKD與對照組之間的31種系統(tǒng)型差異，這些系統(tǒng)型如擬桿菌屬（ Bacteroides ），副擬桿菌屬（ Parabacteroides ），活潑瘤胃球菌（ R. gnavus ）， R. torques ， Flavonifractor ， Weissell ， Ruminiclostridium ， Erysipelatoclostridium ， Eggerthella 和 Sellimonas 在CKD患者中占主導(dǎo)地位。與對照組相比，ESRD患者的放線菌門（ Actinobacteria ），變形菌門（ Proteobacteria ）和厚壁菌門（ Firmicutes ）增加，雙歧桿菌（ Bifidobacteria ）和乳酸桿菌（ Lactobacilli ）減少。另一項研究表明，腸道的變化微生物群也被證明通過增加腸道衍生的尿毒癥毒素（如硫酸吲哚酚、胺、氨、對甲酚葡糖苷酸(PCG)、對甲酚硫酸鹽(PCS)和TMAO）在CKD患者中的積累，從而促進炎癥和氧化應(yīng)激的重要因素。飲食干預(yù)也是導(dǎo)致尿毒癥毒素翻譯后修飾的另一個變量，間接促進CKD進展。富含纖維的飲食是結(jié)腸細菌發(fā)酵的主要貢獻者，CKD患者通常采用低纖維攝入飲食來限制鉀攝入量。一項薈萃分析研究報告稱，三分之一的CKD患者表現(xiàn)出較高水平的致病菌，如大腸桿菌（ E. coli ）和腸桿菌屬（ Enterobacter ），而輕度CKD患者中產(chǎn)生尿毒癥毒素的細菌增加。使用4α3型膠原蛋白(Col4a3)缺陷小鼠進行的體內(nèi)研究證明，尿毒癥與腸道菌群失調(diào)和腸道屏障功能障礙有關(guān)，導(dǎo)致在尿毒癥CKD中持續(xù)的全身性炎癥。對CKD患者進行的人體研究表明，一般來說PCS和PCG水平較高，且PCS水平比PCG高約200倍。Mutsaers等人已經(jīng)證明PCS和PCG影響腎小管功能，同時影響MRP4（PCS和PCG）和BCRP（PCG）轉(zhuǎn)運蛋白的活性。體內(nèi)研究表明，給予PCS的大鼠以50 mg/kg的劑量持續(xù)4周誘導(dǎo)腎小管細胞損傷。各種體外研究也表明，硫酸吲哚酚負責(zé)誘導(dǎo)腎小管細胞的炎癥和促纖維化反應(yīng)。在CKD患者中，TMAO水平升高與心血管疾病、全身炎癥和死亡率的風(fēng)險預(yù)測增加有關(guān)。一項使用CKD患者樣本的試驗研究顯示，與非CKD患者相比，CKD患者的血漿TMAO水平更高。由于腸道通透性增加，細菌和細菌產(chǎn)物從腸腔轉(zhuǎn)移到血液，從而加劇了持續(xù)的低度炎癥。還觀察到某些微生物群代謝物（如丁酸鹽和維生素K）的水平降低，這些代謝物具有腎臟保護作用。這些研究表明，在腎臟疾病的進展和發(fā)病機制中，微生物群中的菌群失調(diào)會導(dǎo)致腸道-腎臟系統(tǒng)通訊的各種障礙。

8慢性肝病

肝病仍然是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)和酒精性肝病(ALD)是最常見的慢性肝病，通常會導(dǎo)致肝硬化和癌癥。NAFLD包括從良性脂肪變性到脂肪性肝炎的肝細胞炎癥和損傷的廣泛肝損傷。ALD可能表現(xiàn)為慢性疾病狀態(tài)（脂肪變性、脂肪性肝炎、纖維化或肝硬化）或急性受累（酒精性肝炎）。肝硬化是所有慢性肝病的終末期，其特征是組織纖維化和正常肝臟結(jié)構(gòu)向異常結(jié)節(jié)的轉(zhuǎn)變。最近的研究表明，口腔和腸道微生物群在慢性肝病發(fā)病機制中的作用。

肝病中的腸道微生物群 。由于肝臟分泌膽汁酸進入膽道并通過門靜脈接受血液供應(yīng)，越來越多的證據(jù)支持雙向的腸-肝軸。因此，腸道菌群可能通過門靜脈將病原體或代謝物輸送到肝臟，從而促進肝臟疾病的發(fā)生。目前，關(guān)于腸道菌群失調(diào)與肝臟疾病之間關(guān)系的臨床資料還很有限。Mouzaki等人報道，與健康對照相比，NASH患者的擬桿菌屬水平較低。Raman等人表明肥胖NAFLD患者腸道菌群的組成發(fā)生了變化。糞便微生物組分析顯示乳酸桿菌（ Lactobacillus ）和厚壁菌門（ Firmicutes ）的某些成員豐度增加。Wong等人報道，糞便中的副擬桿菌屬（ Parabacteroides ）和艾里森氏菌（ Allisonella ）的豐度增加，但糞桿菌（ Faecalibacterium ）和厭氧孢子桿菌（ Anaerosporobacter ）的豐度水平降。在肝硬化患者中，Chen等人表明，與健康對照相比，擬桿菌門的豐度顯著降低，而變形桿菌門和梭桿菌門的豐度增加。然而，肝病腸道微生物群的研究主要在臨床前研究中進行。需要更多的證據(jù)來證明生態(tài)失調(diào)是導(dǎo)致肝臟疾病還是疾病狀態(tài)的結(jié)果。

研究人員假設(shè)了幾種將腸道微生物群與肝臟疾病聯(lián)系起來的機制，包括調(diào)節(jié)膽汁酸代謝、腸道通透性、慢性炎癥和免疫反應(yīng)。腸道微生物群通過將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，在膽汁酸代謝中發(fā)揮著重要作用。其中，脫氧膽酸是一種主要的次級膽汁酸，已被證明通過產(chǎn)生ROS來激活NF-κB應(yīng)激反應(yīng)通路。最近的研究已經(jīng)確定了ROS和NF-κB信號通路之間的串擾。雖然高的ROS水平通常會導(dǎo)致細胞損傷，但NF-κB途徑可促進細胞增殖。所以，脫氧膽酸可能通過促進ROS的產(chǎn)生來誘導(dǎo)細胞毒性，同時激活NF-κB途徑以允許受損細胞抵抗凋亡。因此，微生物群失衡可能影響膽汁酸的動態(tài)平衡，導(dǎo)致NAFLD/NASH等慢性肝病的發(fā)病。此外，腸道微生物群參與膽堿的代謝，腸道微生物群的缺乏通常會導(dǎo)致肝脂肪變性。有多種機制可以解釋膽堿缺乏和肝臟疾病，包括1）膽堿耗竭期間DNA損傷的積累，2）膽堿缺乏肝細胞中的自由基，以及3)由于肝細胞死亡而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。Spencer等人表示伽瑪變形桿菌（ Gammaproteobacteria ）和芽胞菌（ Erysipelotrichi ）的豐度與膽堿缺乏誘導(dǎo)的脂肪肝顯著相關(guān)。腸道通透性受損導(dǎo)致腸道細菌及其成分的易位，而這與慢性肝病有關(guān)。例如，在ALD和肝硬化中，革蘭氏陰性菌結(jié)構(gòu)元素LPS被認為在門靜脈中升高。從機制上講，Seki等人描述了在LPS結(jié)合后，TLR4上調(diào)趨化因子分泌并下調(diào)TGF-β假受體Bambi以增強TGF-β信號通路。該研究還表明LPS的作用是由MyD88-NF-κB依賴性途徑介導(dǎo)的，如MyD88缺陷小鼠的肝纖維化減少。腸道微生物群介導(dǎo)的慢性炎癥和免疫激活是多種疾病發(fā)病機制的核心。最近的研究還提出了NAFLD/NASH發(fā)展中的這種機制。總之，目前的研究強調(diào)了腸道微生物群在肝病中的潛在作用，但需要進一步研究來證實它們的關(guān)系。

肝病中的口腔微生物群 。正如在其他疾病中提到的，已經(jīng)證明口腔微生物或其代謝物能夠侵入身體的其他部位。雖然牙周病和肝病之間的相關(guān)性尚未確定，但最近的研究表明牙周細菌可能參與NAFLD、NASH和肝硬化的進展。根據(jù)Yoneda等人報道，牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）（最常見的牙周病原體之一）可能會影響小鼠模型中 NAFLD/NASH的發(fā)病機制。此外，他們發(fā)現(xiàn)與對照組相比，牙齦卟啉單胞菌（ P. gingivalis ）感染主要在NAFLD患者中觀察到。臨床數(shù)據(jù)也支持牙周炎可能是NAFLD/NASH進展的危險因素的觀點。

從機制上講，這一過程可能歸因于許多因素，包括促炎介質(zhì)、氧化應(yīng)激和病原體入侵。牙周細菌及其代謝物（LPS、肽聚糖等）遷移到體循環(huán)中通常被TLRs識別，這導(dǎo)致T細胞和促炎細胞因子、趨化因子和ROS/RNS的激活。正如Acharya等人所建議的那樣，這可能表明炎癥通路中的口腔-腸-肝軸。他們提出腸道通透性受損的腸道可能充當口腔微生物群和肝臟之間的中間體。因此，細菌和代謝物進入體循環(huán)后，可以到達肝臟并與肝細胞和肝巨噬細胞固有的TLR結(jié)合，從而誘發(fā)炎癥并引起肝臟疾病。Silva Santos等人觀察到肝硬化患者除了牙周炎外還表現(xiàn)出多種口腔疾病，例如念珠菌病、口干癥和瘀點。此外，口腔微生物群的生態(tài)失調(diào)被認為促進了由乙型肝炎病毒(HBV)引起的慢性肝病的發(fā)病。HBV相關(guān)的口腔細菌，包括梭桿菌（ Fusobacterium ）、真桿菌（ Eubacterium ）和密螺旋體（ Treponema ），可能作為機會性病原體侵入并導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，進而參與肝臟疾病的形成。

微生物群和疾病治療

隨著對微生物群的逐漸了解，通過操縱微生物群來治療疾病的潛力引起了人們的關(guān)注。由于人體腸道涉及廣泛的生理功能，微生物的調(diào)節(jié)有望預(yù)防或治療相應(yīng)的疾病。因此，越來越多的臨床試驗正在研究這種可能性（圖5a）。大多數(shù)關(guān)注糞便微生物群移植（FMT）療效的臨床試驗是關(guān)于各種疾病的。由于艱難梭狀芽孢桿菌（ C.Difficile ）感染、癌癥和IBD的試驗數(shù)量最多，我們還總結(jié)了來自pubmed的數(shù)據(jù)（補充表S1）。如圖5b、c所示，與安慰劑治療相比，IBD和艱難梭狀芽孢桿菌（ C.Difficile ）感染中的FMT治療顯示出顯著的反應(yīng)率。同樣，益生菌作為癌癥患者的輔助治療也顯示出最佳結(jié)果（圖5d）。需要注意的是，雖然反應(yīng)率是有希望的，但這些試驗主要是小樣本的試點研究。此外，完全反應(yīng)的潛在機制需要進一步研究以優(yōu)化實驗設(shè)計和個性化處理。飲食以及健康的生活習(xí)慣被認為是腸道微生物群的主要短期和長期調(diào)節(jié)劑。如圖6所示，本節(jié)將介紹針對腸道微生物群的最新臨床干預(yù)措施，包括微生物群調(diào)節(jié)、FMT和細菌工程。我們還將討論臨床環(huán)境中的藥理學(xué)的微生物群-藥物相互作用。

圖 5. 目前按地區(qū)和研究階段劃分的微生物群相關(guān)臨床試驗數(shù)量。數(shù)據(jù)更新至2021年10月

圖 6. 改變腸道微生物群以治療疾病的策略

1微生物群調(diào)節(jié)

益生菌和益生元 。一般來說，益生菌和益生元是微生物群調(diào)節(jié)研究中最受歡迎的話題。它們經(jīng)常被用作一種膳食補充劑的臨床干預(yù)口服給藥。劑型和宿主的差異被認為是影響益生菌和益生元有效性的主要因素。益生菌通過占據(jù)宿主組織和防止病原菌定植來恢復(fù)微生物的失調(diào)和維持腸道微生物平衡。廣泛的研究表明益生菌在疾病治療中的潛在機制，包括不同益生菌菌株和黏膜免疫系統(tǒng)的差異，調(diào)節(jié)宿主代謝或改變腸道神經(jīng)肌肉功能。然而，臨床數(shù)據(jù)不足以支持其作用。幾項臨床試驗否認了益生菌在癌癥治療中的益處。重要的是，腸道屏障受損和/或免疫系統(tǒng)受損的患者可能存在益生菌易位。一些已發(fā)表的病例報告將益生菌的負面影響與菌血癥、真菌血癥、心內(nèi)膜炎、肝膿腫和肺炎等疾病聯(lián)系起來，這迫使我們思考益生菌的實際效果。

益生元最近在2017年被重新定義為“一種被寄主微生物有選擇地利用并有益于健康的底物”。益生元最初用于研究益生菌的刺激作用。最著名的益生元是菊粉、低聚果糖(FOS)、乳果糖和低聚半乳糖(GOS)。益生元主要用于調(diào)節(jié)產(chǎn)生乳酸和乙酸的雙歧桿菌（ Bifidobacterium ）和乳酸桿菌（ Lactobacillus ），并通過發(fā)酵益生元來維持宿主的健康。研究證實，服用益生元可以刺激腸道中益生菌的選擇性富集，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和預(yù)防病原體。雖然一些基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實，益生元可以通過模仿微絨毛的糖綴合物來抑制病原體的定植，甚至直接作用于腸道以調(diào)節(jié)免疫，但益生元作為一種臨床干預(yù)仍有待商榷。Belcheva等人表明補充益生元/丁酸鹽可以促進由于個體遺傳變異而導(dǎo)致的腫瘤進展。他們的研究結(jié)果表明丁酸鹽作為一種致癌代謝物發(fā)揮作用，而大量研究報告則認為丁酸鹽是作為腫瘤抑制代謝物。事實上，丁酸鹽對正常和癌性結(jié)腸細胞表現(xiàn)出不同的影響。在結(jié)腸癌細胞中，丁酸鹽的代謝程度低于正常細胞，因此作為HDAC抑制劑積累從而抑制細胞增殖并誘導(dǎo)細胞凋亡。本研究中觀察到的差異可能由于宿主遺傳背景、年齡和其他細菌代謝物的存在。此外，該研究是在小鼠模型中進行的，因此向人類的轉(zhuǎn)化需要進一步研究。

Sasaki等人表明產(chǎn)生益生元的轉(zhuǎn)葡萄糖苷酶可以降低T2DM患者的高血糖水平并抑制體重增加。由于益生菌和益生元價格便宜且易于處理，它們經(jīng)常用于AD患者的護理。長期補充富含雙歧桿菌（ Bifidobacterium ）和乳酸桿菌（ Lactobacillus ）的牛奶可改善AD患者的學(xué)習(xí)和記憶力。在CRC治療中，一些益生菌菌株可作為有益的輔助治療劑，例如多基因和多菌株益生菌，包括 B. breve ， B. infantis ， B. longum ， L. acidophilus 。最近對腸道炎癥性疾病的研究表明，益生菌可能對UC和儲袋炎有一定的療效，但對CD的影響不大。盡管益生菌在NSAID腸病和IBS中的療效存在爭議，但補充益生菌可能會顯著降低輪狀病毒腹瀉的發(fā)生率。這是因為研究人群、益生菌的類型以及劑量和隨訪時間在臨床研究之間差異很大。同樣，由于數(shù)據(jù)有限，合生素和FMT治療顯示出有爭議的結(jié)果。在心臟病方面，一項體內(nèi)研究表明，在冠狀動脈結(jié)扎前，用益生菌和含有植物乳桿菌（ Lactobacillus plantarum ）299v的益生元治療的大鼠可以減少梗塞面積并改善左心室功能。Gan等人表明在補充鼠李糖乳桿菌（ Lactobacillus rhamnosus ）GR-1后，在大鼠心肌缺血模型中證明了類似的心臟保護結(jié)果。此外，通過益生菌調(diào)節(jié)腸道微生物群可能是預(yù)防肺部疾病的潛在治療策略。益生菌被認為對COVID-19治療具有一些積極的影響。例如，Chen等人表明益生菌可以通過抗炎作用減少COVID-19引起的過度炎癥。然而，Bafeta等人對384項RCT進行系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，已發(fā)表的RCT評估益生菌、益生元和共生通常缺乏或不足。因此，如果沒有足夠的安全數(shù)據(jù)，就無法確定這些干預(yù)措施的安全性。

抗生素 ?？股亟o藥是控制腸道微生物群組成的最常用方法。研究人員發(fā)現(xiàn)，抗生素對腸道微生物群的調(diào)節(jié)可改善高脂肪喂養(yǎng)小鼠的胰島素信號。在一項對黑色素瘤和肺癌模型的研究中，萬古霉素可通過增加CD8+T細胞浸潤和IFN-γ表達來增強小鼠放療誘導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。許多研究表明，抗生素可以預(yù)防癌癥發(fā)展或減弱腫瘤增殖。例如，Bullman等人表明甲硝唑治療可以根除梭桿菌屬（ Fusobacterium ）的定植并改善CRC的進展。結(jié)果表明，梭桿菌屬（ Fusobacterium ）在CRC腫瘤細胞的遠端轉(zhuǎn)移中保持定殖，說明原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤之間具有穩(wěn)定的微生物組組成。此外，減少梭桿菌屬（ Fusobacterium ）負荷的抗生素治療也抑制了癌細胞增殖和腫瘤生長。因此，這一發(fā)現(xiàn)表明微生物群調(diào)節(jié)（如抗生素干預(yù)）對微生物相關(guān)癌癥患者的潛力。然而，我們不能排除廣譜抗生素可能對健康的腸道微生物群產(chǎn)生負面影響的可能性，因此針對特定細菌使用抗菌劑非常重要。同時，抗生素也顯示出作為免疫療法的潛力。在轉(zhuǎn)移性小鼠模型中，腸道微生物群的抗生素消耗可通過引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)來抑制腫瘤生長。研究人員研究了抗生素對胰腺癌、CRC和黑色素瘤腫瘤生長的影響。發(fā)現(xiàn)口腔微生物群消耗的腸道微生物群顯著降低了所有腫瘤模型中的腫瘤生長。有趣的是，在缺乏成熟B細胞和T細胞的Rag-1KO小鼠中未觀察到抑制作用，這表明該作用可能依賴于宿主免疫。事實上，機制研究表明，腸道微生物群耗竭導(dǎo)致產(chǎn)生IFγ的T細胞顯著增加，而產(chǎn)生IL-17A/IL-10的T細胞減少。此外，腸道微生物群耗竭導(dǎo)致效應(yīng)T細胞浸潤到胰腺腫瘤中。先前的研究表明，由于效應(yīng)T細胞浸潤低，免疫檢查點抑制劑未能拮抗胰腺癌。因此，抗生素治療與常規(guī)免疫治療一起作為輔助治療可能是有益的。在早期胃癌患者中，阿莫西林與克拉霉素聯(lián)合根除幽門螺桿菌（ H. pylori ）可降低異時性胃癌的發(fā)生率，改善胃腺萎縮程度。

尚存爭議的是，雖然抗生素可以有效地消滅病原體或有害細菌，但其非選擇性抗菌作用可能會殺死共生微生物，導(dǎo)致另一種生態(tài)紊亂。它還可能損害癌癥免疫療法的功效并導(dǎo)致治療抵抗。Vétizou等人證明CTLA-4阻斷的功效與小鼠和患者的T細胞對脆弱擬桿菌（ B. fragilis ）反應(yīng)有關(guān)。此外，雖然GF小鼠對CTLA-4阻斷沒有反應(yīng)，但引入脆弱擬桿菌（ B. fragilis ）能夠克服這一缺陷。因此，本研究表明微生物群在觸發(fā)對免疫治療的反應(yīng)中的有著關(guān)鍵作用，并且探索是否其他細菌也有類似的功能是有意義的。Hernández等人報道，與未經(jīng)治療的個體相比，接受抗生素的受試者表現(xiàn)出更好或不平衡的糖合成代謝能力。臨床研究表明，抗生素與CRC發(fā)展風(fēng)險的增加密切相關(guān)，盡管這一結(jié)果可能會受到混雜適應(yīng)癥的影響。例如，與癌癥患者相比，免疫缺陷患者更容易受到需要抗生素處理的細菌感染。盡管圍繞抗生素的使用存在爭議，但不應(yīng)低估其在微生物群調(diào)節(jié)方面的潛力。隨著現(xiàn)代測序方法的發(fā)展，我們可以更全面地了解抗生素對微生物群落的影響，從而為抗生素的使用帶來新的活力。

2糞菌移植

FMT是指將來自供體的糞便溶液引入受體的腸道以治愈疾病的方法。最早記載于4世紀的中國的FMT治療將直接改變接受者的微生物組成。使用糞菌移植治療疾病最突出的結(jié)果是復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染(rCDI) 的治療，據(jù)報道治愈率接近90%。2013年，F(xiàn)MT被FDA批準用于治療rCDI。FMT方法包括使用鼻腸管、胃鏡檢查和結(jié)腸鏡檢查，均具有不同的功效。Laniro等人進行的薈萃分析表明膠囊FMT的總體反應(yīng)率超過90%，并且是微創(chuàng)的。

迄今為止，已經(jīng)發(fā)表了100多篇FMT治療rCDI的病例報告和臨床試驗；大多數(shù)報告對與rCDI相關(guān)的腹瀉有高分辨率。多項薈萃分析證實FMT優(yōu)于標準抗生素治療。他們還表明，對于rCDI患者，F(xiàn)MT是一種安全的治療方法。與只有31%效率的傳統(tǒng)治療的萬古霉素相比，F(xiàn)MT治療的累積有效率為94%。FMT治療的臨床緩解率在UC的RCT研究中約為36-37%。FMT在癌癥、糖尿病、ASD、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化和高血壓、移植物抗宿主病、帕金森病、肝性腦病和NAFLD的治療中也得到廣泛研究。盡管這些治療顯示出有希望的結(jié)果，但它們是在臨床前模型中進行的研究，或者樣本量太小。因此，在得出進一步結(jié)論之前，需要進行廣泛的研究

目前，針對FMT提出了多種機制，包括：1)FMT可通過直接生態(tài)競爭刺激病原微生物去定植，并增強宿主對病原體的抵抗力；2)通過FMT重新填充腸道微生物群有助于恢復(fù)免疫功能，并減少由胃腸道異常微生物定植引起的宿主損傷；3)FMT促進用于宿主代謝的必需代謝物的恢復(fù)，包括SCFA、抗菌肽、細菌素和膽汁酸。FMT在很大程度上是安全的，而大型研究報告主要是輕微的、短期的不良反應(yīng)。特定的高危人群主要是免疫功能低下的患者。但這種療法仍然面臨許多挑戰(zhàn)。例如，關(guān)于供體篩查的標準化，如果考慮到感染的風(fēng)險，合格的糞便捐贈者則通常很少見。從供體的選擇到FMT治療后的給藥途徑和動態(tài)監(jiān)測，整個FMT過程都需要使用個性化的方法來發(fā)揮其全部潛力。因此，F(xiàn)MT未來的發(fā)展方向可能是精準醫(yī)療。

3工程腸道細菌

大多數(shù)與人類共存的細菌是非致病性的?，F(xiàn)代DNA技術(shù)的進步使工程細菌用于疾病治療成為可能?；趥鹘y(tǒng)的基因工程方法，工程益生菌已被用于治療結(jié)腸炎、糖尿病、肥胖癥和大量病原體感染。詹氏乳桿菌（ Lactobacillus jannaschii ）（女性陰道的一種常規(guī)菌群）被修飾后，可以分泌HIV-抗性青霉素-N蛋白。這種工程細菌已被證明可以將恒河猴的HIV感染減少63%。有不同類型的工程細菌用來治療疾病，例如合成免疫調(diào)節(jié)蛋白、趨化反應(yīng)系統(tǒng)和蛋白質(zhì)遞送系統(tǒng)。

利用基因工程技術(shù)打造的“智能益生菌”為益生菌的應(yīng)用注入了活力。它比天然益生菌具有更好的功效。例如，表達人Trefoil因子1（一種參與上皮傷口愈合的細胞肽）的乳酸乳球菌已被配制成漱口水，用于治療口腔粘膜炎。工程乳酸乳球菌的聯(lián)合療法已用于T1DM治療的臨床試驗。此外，分泌抗炎細胞因子IL-10的工程乳酸乳球菌（ Lactococcus lactis ）菌株在CD中顯示出臨床益處。腸道激素GLP可誘導(dǎo)上皮細胞中的胰島素產(chǎn)生。Duan等人報道，一種工程化分泌GLP-1的格氏乳桿菌（ Lactobacillus gasseri ）可以將腸道細胞重新編程為分泌胰島素的細胞。

細菌可以繞過與傳統(tǒng)癌癥化學(xué)療法的低選擇性和有限的腫瘤穿透性相關(guān)的問題，并且可以經(jīng)過精細工程以感知和響應(yīng)腫瘤微環(huán)境。第一種策略是利用天然細菌的細胞毒性殺死癌細胞。例如，梭菌屬（ Clostridium ）和沙門氏菌（ Salmonella ）在小鼠模型中表現(xiàn)出抗癌作用。細菌在腫瘤組織中的積累會誘導(dǎo)中性粒細胞浸潤和抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)也在1期臨床試驗中觀察到，該試驗將改良的沙門氏菌（ Salmonella ）菌株施用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者。第二種策略是使用工程細菌直接表達抗癌劑或?qū)⒄婧吮磉_載體轉(zhuǎn)移到癌細胞中。通過這些方法，細菌可以1)產(chǎn)生細胞毒劑，如Cytolysin A以誘導(dǎo)癌細胞凋亡，2)傳遞細胞因子，如IL-2、TNFSF14，激活免疫細胞以消滅癌細胞，以及3)通過表達腫瘤抗原使免疫系統(tǒng)對癌細胞敏感。第三種策略是利用細菌將遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到癌細胞。因此，它通過原位遞送具有促凋亡活性的多肽、抗血管生成因子和細胞因子來刺激與促進腫瘤形成的機制的競爭。通過RNA干擾，細菌也被設(shè)計來沉默與腫瘤發(fā)展相關(guān)的重要基因的表達。例如，Xiang等人報道，大腸桿菌可以被設(shè)計成用編碼短發(fā)夾RNA(shRNA)的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染宿主細胞，該質(zhì)粒可抑制過表達與多種癌癥有關(guān)的連環(huán)蛋白beta-1。該療法已被FDA授予用于治療家族性腺瘤性息肉病的罕見藥地位，目前正在進行臨床試驗，以分析其安全性和耐受性。

CRISPR等基因編輯技術(shù)拓寬了工程菌在微生物群調(diào)節(jié)中的應(yīng)用。CRISPR正被用于開發(fā)新的抗菌策略。Hwang等人表明外切核酸酶CRISPR相關(guān)蛋白3(Cas3)可以被設(shè)計成一種益生菌，該益生菌具有有效殺死病原菌的能力。細菌蛋白分泌系統(tǒng)(T3SS)可以將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到受感染細胞的細胞質(zhì)中。有了這個系統(tǒng)，工程菌可以將多肽疫苗或蛋白質(zhì)攜帶到宿主細胞中，并將轉(zhuǎn)錄因子攜帶到細胞中。此外，微生物組的失調(diào)可導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴，這可能與血管緊張素2(ACE2)的減少有關(guān)?；诖?，Verma等人開發(fā)了一種表達和遞送系統(tǒng)(LP)，使用益生菌物種 Lactobacillus piracies 作為活載體，用于口服遞送人類ACE2。它提供了一種提高血清ACE2水平的同時糾正腸道微生物群失衡的新策略。但給定補充劑或藥物影響微生物群-宿主界面的方式顯然不足以應(yīng)對復(fù)雜的人類環(huán)境。應(yīng)考慮干預(yù)與宿主飲食、基因組、免疫系統(tǒng)和常駐共生體之間可能相互作用的范圍。盡管T3SS和CRISPR等新技術(shù)的臨床應(yīng)用還需要更多的研究，但它們?yōu)槲磥淼奈⑸镏委熖峁┝烁嗟臋C會和可能性。

4腸道微生物群和藥物反應(yīng)

眾所周知，主要以藥代動力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)特性為特征的藥物反應(yīng)可能因性別、年齡和遺傳變異等因素而因個體而異。然而，直到最近，研究人員才發(fā)現(xiàn)微生物群作為藥物反應(yīng)的中介，強調(diào)了其在醫(yī)學(xué)治療中的作用。因為它是當前的研究重點，所以我們在此描述了腸道微生物群對調(diào)節(jié)藥物影響的作用。

眾所周知，腸道微生物群可以代謝多種物質(zhì)，這可能對影響藥物吸收產(chǎn)生潛在影響。特別是，口服藥物在進入體循環(huán)之前在胃腸道中的穩(wěn)定性會受到影響。Sousa等人總結(jié)了三十多種藥物，均是遠端腸道細菌酶的底物。最近，有人提出小腸微生物群也可能對宿主生理功能產(chǎn)生深遠影響。因為小腸是藥物吸收的主要場所，這一發(fā)現(xiàn)突出了潛在的藥物-微生物群相互作用。事實上，許多研究報道了由腸道微生物群介導(dǎo)的藥物PK的改變具有臨床意義。例如，Sun等人報道，缺氧環(huán)境會影響腸道微生物群的組成，從而導(dǎo)致大鼠對阿司匹林的吸收增加。Matuskova等人發(fā)現(xiàn)同時口服益生菌大腸桿菌菌株Nissle 1917(EcN)會影響雄性大鼠中抗心律失常藥物胺碘酮的PK。EcN增加胺碘酮代謝物的血漿水平，可能是由于增加藥物吸收或CYP2C酶的活性，但在參考非益生菌菌株中未觀察到。

Wallace等人表明來自大腸桿菌（ E. coli ）的β-葡萄糖醛酸酶可以將伊立替康代謝成腸腔中的活性代謝物SN-38，并在小鼠模型中損傷腸上皮細胞。Lindenbaum等人報道說，最廣泛使用的強心苷地高辛可以轉(zhuǎn)化為由遲緩真桿菌（ Eubacterium lentum ）（一種常見的腸道厭氧菌）產(chǎn)生的還原衍生物。同一研究小組報告了一項后續(xù)研究，表明施用抗生素紅霉素或四環(huán)素能夠顯著降低地高辛水平，減少代謝物，且血清地高辛水平最多增加2倍。Wu等人建立了偽GF糖尿病大鼠模型，研究二甲雙胍與腸道菌群的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的降血糖作用在腸道微生物減少組中降低了40%以上。此外，在沒有腸道微生物群的情況下，二甲雙胍的保肝作用顯著降低。最近對IBD的研究表明，腸道微生物群可能影響IBD藥物美沙拉嗪、甲氨蝶呤、硫鳥嘌呤和糖皮質(zhì)激素的代謝。特別是硫鳥嘌呤可以通過腸道細菌轉(zhuǎn)化為其活性形式，而無需宿主代謝。研究還表明，微生物群可以通過調(diào)節(jié)細胞色素P450酶和UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶來影響宿主代謝。有趣的是，Klünemann等人最近的一項研究，建立了多種新的細菌-藥物相互作用，其中一半以上歸因于生物蓄積，細菌可以在沒有化學(xué)修飾的情況下儲存藥物，從而改變宿主藥物反應(yīng)的現(xiàn)象。尤其是秀麗隱桿線蟲（ Caenorhabditis elegans ）對抗抑郁藥度洛西汀的行為反應(yīng)被唾液鏈球菌（ S. salivarius ）等生物蓄積性細菌減弱。

大量數(shù)據(jù)證實，腸道微生物群可以對藥物PK產(chǎn)生重大影響，進而影響臨床環(huán)境中的藥物反應(yīng)。為了制定有效的治療策略，需要更好地理解這種相互作用。

結(jié)論

經(jīng)過數(shù)十年的研究，我們逐漸確立了微生物群在健康和疾病中的新作用?，F(xiàn)在已經(jīng)證實，微生物群幾乎可以影響宿主的所有方面，而其失調(diào)與多種疾病有關(guān)。得益于先進的研究技術(shù)，我們能夠進一步的研究微生物群如何維持人類健康并促進發(fā)病機制。然而，微生物群的研究主要集中在細菌成分上；真菌、病毒和其他微生物在健康和疾病中的作用在很大程度上仍然沒有定論。此外，雖然在疾病狀態(tài)下經(jīng)常觀察到微生物群失調(diào)，但微生物群的致病作用尚未確定。因此，該領(lǐng)域仍有許多問題有待解答。對這種宿主-微生物群關(guān)系的更深入了解使得基于微生物群療法的發(fā)展成為可能，例如FMT和細菌調(diào)節(jié)。這些策略在治療艱難梭菌（ C. difficile ）感染、糖尿病、炎癥性腸病等方面取得了最佳臨床效果?？偠灾覀儸F(xiàn)在可以通過操縱微生物共生體來更好地治療疾病和促進健康。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00974-4

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