肥胖的影響因素眾多，包括遺傳、生活方式、環(huán)境、體重循環(huán)等，基于肥胖后的健康風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)肥胖人群會(huì)根據(jù)醫(yī)生推薦進(jìn)行減重干預(yù)，而許多人在辛辛苦苦減重后卻出現(xiàn)體重反彈現(xiàn)象，仿佛功虧一簣，是什么導(dǎo)致這種體重反彈？幕后黑手究竟是誰(shuí)？

2024 年 6 月 21～24 日，第 84 屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)（ADA 2024）在美國(guó)奧蘭多隆重召開(kāi)。在探索體重波動(dòng)的原因與后果專題講座中，美國(guó)范德堡大學(xué) Heather Caslin 博士帶來(lái)了關(guān)于「免疫細(xì)胞記憶與體重循環(huán)」的精彩報(bào)告，或可回答這一問(wèn)題，丁香園摘其精要，以饗讀者。

01

對(duì)于沒(méi)辦法保持健康體重的人群

推薦減重可能是「好心辦壞事」？

隨著研究深入，人們發(fā)現(xiàn)脂肪組織中存在不同類型的免疫細(xì)胞。2 型抗炎免疫細(xì)胞能夠促進(jìn)健康組織的更新，緩沖過(guò)量的鐵和脂質(zhì)，幫助調(diào)節(jié)產(chǎn)熱、血管生成和脂肪生成。而隨著體重增加和脂肪膨脹，2 型抗炎免疫細(xì)胞會(huì)浸潤(rùn)或復(fù)原為 1 型炎性免疫細(xì)胞，用于處理多余的脂質(zhì)，在肥胖發(fā)病早期有一定的保護(hù)作用，然而其也會(huì)釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子，并分泌抗體等物質(zhì)。從糖尿病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制角度考慮，肥胖抑制胰島素信號(hào)通路，促進(jìn)胰島素抵抗，同時(shí)促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解，將脂肪儲(chǔ)存轉(zhuǎn)移到其他器官，即導(dǎo)致外源性脂肪沉積。

對(duì)于肥胖人群，通常會(huì)鼓勵(lì)進(jìn)行減重以減少肥胖相關(guān)共病風(fēng)險(xiǎn)，然而，眾所周知，許多減重的干預(yù)手段一開(kāi)始十分有效，使用者體重大幅度下降，而后卻在 5 年內(nèi)體重回升一大部分，這一情況被稱為「體重循環(huán)」，出現(xiàn)于 18%～29% 采用減重干預(yù)手段的肥胖患者中。研究顯示，體重循環(huán)進(jìn)一步增加罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，且升高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率。

Heather Caslin 博士表示，問(wèn)題來(lái)了，如果體重循環(huán)與疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，持續(xù)向那些無(wú)法保持體重減輕的人群推薦減重可能是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。脂肪免疫細(xì)胞會(huì)改變體重循環(huán)嗎？體重循環(huán)會(huì)導(dǎo)致代謝性疾病嗎？他們能夠提供潛在治療靶點(diǎn)嗎？

02

脂肪組織中的免疫細(xì)胞

存在「肥胖記憶」

Heather Caslin 博士研究團(tuán)隊(duì)首先使用低脂肪飲食和高脂肪飲食誘導(dǎo)產(chǎn)生瘦、肥胖、減重和體重循環(huán)的小鼠模型（圖 1），并使用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序證實(shí)了脂肪組織中大多數(shù)免疫細(xì)胞群的存在（圖 2）。

圖 1 消瘦、肥胖、減重和體重循環(huán)的小鼠模型

圖 2 CITE-seq 觀察到的脂肪組織免疫細(xì)胞群

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體重循環(huán)小鼠的葡萄糖耐受較其他組更差，即體重循環(huán)加劇了小鼠葡萄糖耐受不良。此外，減重不能恢復(fù) 2 型抗炎免疫細(xì)胞，不能誘導(dǎo) 1 型炎性免疫細(xì)胞逆轉(zhuǎn)；肥胖相關(guān)的 T 細(xì)胞耗竭在減重后持續(xù)存在。作為脂肪組織中免疫細(xì)胞比例最多的巨噬細(xì)胞，其對(duì)脂質(zhì)處理隨著體重下降仍然持續(xù)進(jìn)行。

總之，這項(xiàng)研究表明，減重的確可以改善全身的新陳代謝，但是，不能恢復(fù) 2 型免疫細(xì)胞，且進(jìn)一步增加 CD8+ 記憶 T 細(xì)胞，脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞持續(xù)工作。換句話說(shuō)，脂肪組織中的免疫細(xì)胞存在「肥胖記憶」，減重并不能使脂肪組織恢復(fù)正常，其免疫細(xì)胞可能記住了肥胖狀態(tài)[1]。

人體有 2 種典型的免疫反應(yīng)——先天免疫反應(yīng)與適應(yīng)性免疫反應(yīng)，前者也被稱為遺傳免疫或自然免疫，是有機(jī)體與生俱來(lái)的免疫，由基因決定，提供終身保護(hù)，后者也被稱為獲得性免疫，典型案例如疫苗接種，接觸特定抗原后幾天或幾周發(fā)展初次免疫反應(yīng)，隨后長(zhǎng)期記憶以備將來(lái)再次相遇時(shí)快速反應(yīng)，持續(xù)時(shí)間可能是短期，也可能是長(zhǎng)期或者終身。然而，研究發(fā)現(xiàn)，先天免疫反應(yīng)似乎也可以被氧化性衰老和高血糖狀態(tài)等激發(fā)，此時(shí)，先天免疫反應(yīng)對(duì)慢性疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)變性、糖尿病等有害。

Heather Caslin 博士提出一個(gè)問(wèn)題，體重循環(huán)會(huì)誘發(fā)脂肪組織中巨噬細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)嗎？

隨后，Heather Caslin 博士研究團(tuán)隊(duì)在先天免疫記憶培養(yǎng)模型中，用棕櫚酸或脂肪組織條件培養(yǎng)基處理骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞。小鼠在 14～27 周內(nèi)進(jìn)行低脂肪或高脂肪飲食，以誘導(dǎo)體重增加、體重減輕和體重循環(huán)等不同條件。

結(jié)果顯示，棕櫚酸增強(qiáng)最大代謝率，增加脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的細(xì)胞因子生成，作用依賴于 TLR4，并受到甲基轉(zhuǎn)移酶抑制和 AMPK 激活的損害。雖然體重減輕改善了小鼠的葡萄糖耐量，但脂肪巨噬細(xì)胞的激活增強(qiáng)。在體重循環(huán)小鼠中，脂肪巨噬細(xì)胞的新陳代謝升高，分泌更高水平的基礎(chǔ) TNFα，這表明體重減輕也可以激發(fā)巨噬細(xì)胞的高度激活，從而使體重反彈。

最后，研究結(jié)論為，肥胖后的體重減輕可以改善全身代謝，但脂肪組織中的免疫系統(tǒng)擁有肥胖記憶，會(huì)激活脂肪組織中的巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致體重恢復(fù)時(shí)炎癥增強(qiáng)，這種先天免疫記憶反應(yīng)可能導(dǎo)致體重循環(huán)后葡萄糖耐量惡化[2]。值得注意的是，體重循環(huán)也會(huì)增強(qiáng)肝巨噬細(xì)胞的活化。

同時(shí)，未發(fā)表數(shù)據(jù)顯示，減重小鼠的骨髓不具有肥胖記憶，但是脂肪組織可能有。

還有很多問(wèn)題有待研究……

Heather Caslin 博士分享道，下一步，他們將試圖回答：

1

脂肪組織中巨噬細(xì)胞的記憶是如何隨著體重減輕而發(fā)展的（代謝和表觀遺傳機(jī)制）？

02

脂肪記憶能夠調(diào)節(jié)體重恢復(fù)后糖尿病惡化風(fēng)險(xiǎn)嗎？

03

在體重恢復(fù)后，不同形式的飲食、運(yùn)動(dòng)或藥物治療能夠減輕巨噬細(xì)胞記憶和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)？

04

能否在人類機(jī)體中觀察到一致的反應(yīng)？

讓我們一起期待其團(tuán)隊(duì)的下一步研究成果。

丁香園內(nèi)分泌時(shí)間邀請(qǐng)到上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院彭永德教授、范能光博士，對(duì)研究?jī)?nèi)容進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。

點(diǎn)評(píng)專家

點(diǎn)評(píng)內(nèi)容

體重循環(huán)（weight cycling），也被稱為「溜溜球效應(yīng)」（Yo-Yo Effect），是指體重反復(fù)上下波動(dòng)的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象在減重患者中非常普遍，他們通過(guò)節(jié)食或藥物減重，但在停止干預(yù)后體重反彈，甚至超過(guò)原來(lái)的基線體重。有研究表明，體重循環(huán)不僅導(dǎo)致減重的失敗，還可能增加患者心血管事件以及 2 型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為體重循環(huán)的機(jī)制非常復(fù)雜，涉及適應(yīng)性產(chǎn)熱、脂肪基質(zhì)重構(gòu)、食欲調(diào)控激素及中樞的改變以及腸道菌群等。

在 2024 年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)（ADA 2024）上，Heather Caslin 博士的研究揭示了體重循環(huán)與脂肪組織免疫細(xì)胞的「肥胖記憶」之間的密切關(guān)系。該研究通過(guò)體重循環(huán)小鼠模型和單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，發(fā)現(xiàn)減重后脂肪組織中的抗炎免疫細(xì)胞無(wú)法恢復(fù)，而炎性免疫細(xì)胞的激活以及 T 細(xì)胞耗竭持續(xù)存在。雖然體重減輕改善了小鼠的葡萄糖耐量，但脂肪巨噬細(xì)胞的激活增強(qiáng)，而在體重循環(huán)小鼠中，巨噬細(xì)胞甚至分泌更高水平的炎癥因子。這表明體重減輕不僅沒(méi)有下調(diào)脂肪炎癥反應(yīng)，甚至可能進(jìn)一步加重，進(jìn)而促使體重反彈。同時(shí)，體重反彈時(shí)的炎癥增強(qiáng)進(jìn)一步惡化小鼠葡萄糖耐量。這些發(fā)現(xiàn)表明，脂肪組織中的免疫細(xì)胞存在「肥胖記憶」，減重并不能使脂肪組織恢復(fù)正常，其免疫細(xì)胞可能記住了肥胖狀態(tài)。

Heather Caslin 博士的研究為理解體重循環(huán)的復(fù)雜機(jī)制提供了新的見(jiàn)解，強(qiáng)調(diào)了脂肪免疫細(xì)胞在體重管理中的關(guān)鍵角色。進(jìn)一步闡明其中的具體分子機(jī)制以及研究如何通過(guò)藥物或其他干預(yù)手段調(diào)節(jié)脂肪組織中的免疫細(xì)胞記憶以減少體重反彈是今后研究的重要方向。

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