在過去的十年中，免疫療法徹底改變了癌癥治療。隨著其越來越多地納入臨床常規(guī)實(shí)踐，免疫相關(guān)并發(fā)癥也越來越頻繁。準(zhǔn)確的診斷和治療至關(guān)重要，目的是降低患者的發(fā)病率。本文旨在討論2023年與使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性t細(xì)胞療法和t細(xì)胞重定向療法相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的各種臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)后。小編還概述了與這些藥物臨床使用相關(guān)的最新建議。   

免疫治療與其神經(jīng)毒性       

與傳統(tǒng)化療相比，癌癥免疫治療提高了患者的生存率，且安全性更好，因此導(dǎo)致了癌癥治療模式的轉(zhuǎn)變。自第一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)伊匹木單抗(ipilimumab)于2010年獲批以來，已有更多藥物被引入標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療。近年來，包括過繼性細(xì)胞療法在內(nèi)的其他形式的免疫治療也進(jìn)入了臨床領(lǐng)域。   

這些治療進(jìn)展伴隨著新的治療相關(guān)毒性。尤其是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，由于其潛在的顯著發(fā)病率而受到了極大的關(guān)注。隨著臨床試驗(yàn)中越來越多的免疫療法和標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療，腫瘤科醫(yī)師、神經(jīng)科醫(yī)師和參與這些患者治療的人員在臨床上熟練掌握這些情況變得越來越重要。     

與免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的神經(jīng)毒性       

中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥      

腦炎     

在一項(xiàng)藥物警戒研究中，接受ICI治療的患者發(fā)生腦炎的估計(jì)比例為0.86%。ici相關(guān)腦炎的臨床表型常無特異性。臨床上，大多數(shù)患者表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變，約30%的患者有癲癇發(fā)作。預(yù)后一般較好，但與細(xì)胞內(nèi)自身抗體陽性相關(guān)的ici相關(guān)腦炎患者亞組的預(yù)后較差。   

腦膜炎     

可與前文所述的相關(guān)腦炎一起發(fā)生，也可單獨(dú)發(fā)生。在后者中，患者通常沒有提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)受累的明顯精神狀態(tài)改變或局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征，除非有相關(guān)的顱內(nèi)高壓。據(jù)估計(jì)，在接受ici治療的患者中，有0.38%發(fā)生了這種情況。然而，考慮到接受ici治療的患者頭痛的頻率，應(yīng)考慮更頻繁的低度無菌性腦膜炎的可能性。臨床上，其癥狀與其他原因引起的感染性和非感染性腦膜炎相似，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、頸部疼痛以及惡心或嘔吐。癥狀平均在2個周期后出現(xiàn)，但可能在14個周期后出現(xiàn)。   

垂體炎     

垂體炎的分類多種多樣，垂體炎通常被歸類為內(nèi)分泌irAE，而不是神經(jīng)系統(tǒng)irAE。然而，由于其臨床表現(xiàn)與其他神經(jīng)系統(tǒng)irAEs有重疊，因此需要神經(jīng)科醫(yī)師注意其體征和癥狀。據(jù)估計(jì)，接受ICI治療的患者中有1.79%發(fā)生了垂體炎，其風(fēng)險幾乎是未接受ICI治療的患者的300倍，發(fā)生于藥物開始治療后的中位時間為2.3個月。這種風(fēng)險主要是由CTLA-4抑制劑而非PD-1抑制劑驅(qū)動的。     

CNS     

脫髓鞘脫髓鞘疾病是ICI治療相對少見的并發(fā)癥，在藥物警戒數(shù)據(jù)庫分析中未檢測到顯著信號。ICI治療與新發(fā)脫髓鞘疾病(如RIS、MS或急性播散性腦脊髓炎(ADEM))和已知多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)相關(guān)。臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)無特異性。腦脊液通常是炎癥性的，大約60%的病例寡克隆帶陽性。與ici相關(guān)的脫髓鞘事件通常是單相的，大多數(shù)患者通過治療可部分或完全緩解癥狀。但對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳的腫塊型病變可發(fā)生在。有趣的是，已知有MS病史的患者可能有更嚴(yán)重的病程，在一項(xiàng)分析中，9例患者中有4例出現(xiàn)不良結(jié)局(殘疾或死亡)。   

視神經(jīng)炎     

視神經(jīng)炎可單獨(dú)發(fā)生，也可與其他部位的CNS脫髓鞘同時發(fā)生。它通常是雙側(cè)的、無痛的(與成人的經(jīng)典視神經(jīng)炎不同)，并常伴有視盤水腫。視力恢復(fù)通常較好，全身使用類固醇后可部分或完全恢復(fù)。   

周圍神經(jīng)病變     

一項(xiàng)包括920例接受ICI治療的患者的研究估計(jì)周圍神經(jīng)病變的總發(fā)生率為1.2%。已有多種表型的報道，包括孤立性多發(fā)性神經(jīng)根病、炎性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(AIDP、CIDP)、顱神經(jīng)病變、小纖維神經(jīng)病、長度依賴性多發(fā)性神經(jīng)病、多發(fā)性單神經(jīng)炎和神經(jīng)痛性肌萎縮。其中，最常見的表現(xiàn)是急性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病。臨床表現(xiàn)與特發(fā)性相似，但之前的感染前驅(qū)癥狀不常見。顱神經(jīng)病變最常累及面神經(jīng)，通常與MRI上的異常釓強(qiáng)化相關(guān)。動眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、三叉神經(jīng)、前庭耳蝸神經(jīng)和舌咽神經(jīng)受累也有報道。大多數(shù)患者在糖皮質(zhì)激素治療和停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后可實(shí)現(xiàn)臨床完全康復(fù)。   

重癥肌無力

重癥肌無力ici相關(guān)的重癥肌無力(MG)經(jīng)常與肌炎重疊。它通常發(fā)生于無MG病史的患者，但也有ICI治療引起MG加重的病例報道。   

電診斷參數(shù)與特發(fā)性MG相似，常伴發(fā)肌病。目前建議對AChR抗體進(jìn)行常規(guī)篩查，從而促使在ICI治療期間對血清陽性患者進(jìn)行更密切的神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測，但這種方法的相對成本效益尚不明確。目前，我們建議對有提示神經(jīng)肌肉接頭障礙癥狀的患者進(jìn)行警惕篩查和評估，并建議對這一人群采取較低的密切監(jiān)測或住院閾值。  

肌炎     

肌炎是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)irAE，占所有病例的32%。通常在ICI給藥后的中位5-6周發(fā)生。臨床表現(xiàn)多樣，從癥狀輕微的高肌酸激酶血癥到嚴(yán)重的肌無力和橫紋肌溶解。肌無力的模式通常為肢帶型，常因原發(fā)性肌炎或合并MG而累及頸肌、延髓肌或呼吸肌。大多數(shù)病例有全身肌病的臨床或臨床旁證據(jù)。建議對伴有重復(fù)神經(jīng)刺激的MG進(jìn)行評估。電診斷檢查可用于針對最適合活檢的特定肌肉。此外，所有患者均應(yīng)接受血清肌鈣蛋白測定、心電圖和超聲心動圖檢查，以篩查心肌炎。在這種情況下，心臟MRI比超聲心動圖更敏感，如果超聲心動圖陰性，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。   

ici相關(guān)神經(jīng)毒性的臨床方案       

充分了解病史     

在接受免疫治療的患者中，并發(fā)癌癥使他們?nèi)菀资艿娇捎绊懮窠?jīng)系統(tǒng)的多種病變的影響。 準(zhǔn)確的癌癥治療史(包括化療、放療或手術(shù)干預(yù))至關(guān)重要。還必須闡明免疫治療的類型、藥物起始和癥狀發(fā)生之間的時間關(guān)系以及末次給藥，因?yàn)榕R床表現(xiàn)可能因所用藥物而異。   

嚴(yán)格完善檢查     

建議最好由有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)科醫(yī)師進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評估，以便準(zhǔn)確定位和描述臨床癥狀。應(yīng)特別注意與特發(fā)性irae相比，神經(jīng)系統(tǒng)irae的獨(dú)特特征，例如在接受ici的患者中經(jīng)常合并MG和肌炎(以及在這一人群中并發(fā)心肌炎的額外風(fēng)險)。在開始免疫治療之前，還應(yīng)對有已知神經(jīng)系統(tǒng)疾病的任何患者進(jìn)行基線神經(jīng)系統(tǒng)檢查。還應(yīng)進(jìn)行全面的全身檢查，以尋找其他非神經(jīng)系統(tǒng)irae的體征。   

多個并發(fā)綜合征的評估     

由于同一患者可能發(fā)生多個irae，因此應(yīng)考慮并發(fā)多個綜合征，但應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行檢查。有CNS癥狀的患者通常需要進(jìn)行MRI(有或無對比劑)和腰椎穿刺，并評估細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白質(zhì)、葡萄糖等。推薦使用高質(zhì)量的檢測方法進(jìn)行腦脊液和血清副腫瘤自身抗體檢測，特別是當(dāng)臨床表現(xiàn)類似于中或高危PNS時。建議對疑似癲癇發(fā)作或腦病的患者進(jìn)行EEG檢查。對神經(jīng)肌肉疾病患者應(yīng)進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)檢查和肌電圖檢查。對于多發(fā)性神經(jīng)病變，應(yīng)通過檢查血紅蛋白A1C、維生素B12、TSH、HIV、梅毒和蛋白電泳來尋找其他原因。建議進(jìn)行脊柱MRI檢查，以尋找腫塊病變或脊髓或神經(jīng)根異常強(qiáng)化。   

按照嚴(yán)重程度進(jìn)行干預(yù)     

疑似神經(jīng)系統(tǒng)irae的治療應(yīng)從保留ICI開始，直至確診。癥狀通常根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。輕度癥狀(如癥狀輕微的無菌性腦膜炎或周圍神經(jīng)病變)通常可通過暫時停藥并進(jìn)行臨床監(jiān)測以緩解癥狀。由于ICI引起的脫髓鞘事件大多數(shù)為單期，因此對于有脫髓鞘病變神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)的無癥狀患者，繼續(xù)免疫治療可能是合理的，如果出現(xiàn)任何惡化，則及時停藥。   

對于中度癥狀(2級)，建議口服潑尼松(0.5 ~ 1 mg/kg) 3-4周，然后緩慢減量，mg、AIDP或腦炎除外，應(yīng)立即開始靜脈注射甲基潑尼松龍。此外，考慮到病情迅速下降和呼吸系統(tǒng)損害的風(fēng)險，所有AIDP或MG患者，無論嚴(yán)重程度如何，都應(yīng)啟動IVIG或血漿置換。重度神經(jīng)系統(tǒng)irAEs(3 ~ 4級)也應(yīng)給予甲潑尼龍靜脈給藥，隨后口服類固醇減量。如果IV類固醇治療無改善，則急性期應(yīng)考慮IVIG或血漿置換。對于副腫瘤抗體陽性的腦炎，建議長期免疫抑制。關(guān)于重新開始ICI治療的決策通常涉及在個體患者的癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)綜合征、持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和治療目標(biāo)的背景下，再挑戰(zhàn)的相對風(fēng)險和獲益的討論。   

結(jié)論與未來展望       

隨著腫瘤免疫治療適應(yīng)證的擴(kuò)大，識別潛在的irAEs對于準(zhǔn)確診斷和管理患者至關(guān)重要。臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，但有幾種不同的神經(jīng)系統(tǒng)irae臨床模式，且隨著時間的推移而變得更加明顯。提高對ICANS的認(rèn)識和降低CRS嚴(yán)重程度的治療措施，有望提高免疫效應(yīng)治療的安全性。然而，對于罕見的激素?zé)o反應(yīng)性ICANS病例，需要開發(fā)治療模式。   

雖然本文關(guān)注的是與腫瘤免疫療法相關(guān)的不良事件，但在許多癌癥類型中，這些新的免疫療法提供了顯著的生存獲益。因此，我們預(yù)計(jì)免疫療法的適應(yīng)證將繼續(xù)增長，這強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)科醫(yī)師、腫瘤科醫(yī)師和整個醫(yī)學(xué)界意識到這些重要的潛在并發(fā)癥的重要性。     

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