做好婚檢、產(chǎn)檢、新生兒檢查是生育健康胎兒的重要保障，其中羊水穿刺這個(gè)產(chǎn)前診斷項(xiàng)目卻常常讓準(zhǔn)媽媽們舉棋不定。羊水穿刺需要在超聲引導(dǎo)下，選好不會(huì)傷害到胎盤、胎兒的針刺點(diǎn)，然后將穿刺針穿過腹壁、子宮肌層及羊膜，抽取約20ml羊水，就羊水中的胎兒脫落細(xì)胞分析胎兒是否患有某些先天性疾病。羊水穿刺雖然有損傷胎兒、引起流產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)，但比起唐氏篩查、NIPT等手段檢測范圍更廣、準(zhǔn)確性更高，仍然是染色體疾病產(chǎn)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

然而，目前產(chǎn)前診斷主要基于DNA監(jiān)測技術(shù)，但大部分（60-70%）的罕見病未能診斷出來。這其中很大程度是由于意義未明變異（variant of uncertain significance，VUS）的存在。VUS占所有變異相當(dāng)一部分比例，且大多數(shù)VUS相當(dāng)罕見，因此解釋起來極為復(fù)雜，對孟德爾疾病診斷的及時(shí)性造成阻礙。

全球約有7000多種罕見病，超過80%的罕見病是孟德爾疾?。ㄓ梢粚Φ任换蚩刂频募膊』虿±硇誀睿??！吨袊币姴《x研究報(bào)告2021》將罕見病定義為“新生兒發(fā)病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數(shù)小于14萬的疾病”。雖然罕見病的發(fā)病率極低，但病種數(shù)量繁多，加上中國人口基數(shù)龐大，總的患者人數(shù)并不少。罕見病可用藥少，醫(yī)療費(fèi)用高，患兒一旦出生將給家庭和社會(huì)帶去沉重的負(fù)擔(dān)。

目前，大量的代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、甲基化分析、體外或體內(nèi)功能研究及轉(zhuǎn)錄組/RNA測序研究試圖通過更好地解釋VUS來提升罕見病的診斷率。近些年已發(fā)現(xiàn)RNA測序能將診斷率提高10%-36%，對成人不同組織的基因表達(dá)譜也建立起了成熟的大型數(shù)據(jù)庫。那么能否為胚胎和胎兒階段的羊水細(xì)胞也建起類似的數(shù)據(jù)集，并將RNA測序應(yīng)用到產(chǎn)前診斷中去呢？

為此，香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院兒科及青少年醫(yī)學(xué)系及婦產(chǎn)科臨床研究團(tuán)隊(duì)對羊水細(xì)胞RNA測序的潛在臨床效用進(jìn)行了概念驗(yàn)證研究，相關(guān)成果以“Diagnostic potential of the amniotic fluid cells transcriptome in deciphering mendelian disease: a proof-of-concept”為題發(fā)表于npj Genomic Medicine。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

研究團(tuán)隊(duì)對52個(gè)羊水樣本進(jìn)行了RNA測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于兩者在胚胎起源方面的相似性，羊水細(xì)胞具有和成纖維細(xì)胞相似的基因表達(dá)譜。在不同疾病類別中，羊水細(xì)胞中表達(dá)良好的基因數(shù)量也與成纖維細(xì)胞相當(dāng)，遠(yuǎn)高于全血。而SOX9等基因僅在羊水細(xì)胞中表達(dá)，也體現(xiàn)出羊水細(xì)胞的優(yōu)勢。

圖2 羊水細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出相似的表達(dá)譜（圖源：[1]）

此外，雖然皮膚成纖維細(xì)胞可以捕獲最高比例的表達(dá)基因，但需要侵入皮膚或組織檢查，因此在產(chǎn)前診斷中受到限制。而比起其他產(chǎn)前診斷技術(shù)如絨毛膜取樣（Chorionic villus sampling，CVA）檢查、胎兒血液采樣，羊膜穿刺術(shù)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)更低，且不同于CVS取樣來自于胎盤組織檢測對象較為間接。另外，羊膜穿刺術(shù)對于大多數(shù)產(chǎn)前診斷實(shí)驗(yàn)室而言屬于常規(guī)程序，這些因素都使得羊水細(xì)胞更適合作為產(chǎn)前RNA測序的樣本。

為了能將RNA測序應(yīng)用于臨床診斷工作流程，研究人員首先就羊水細(xì)胞建立起了基因表達(dá)譜的基線，隨后將4例具有先天性結(jié)構(gòu)異常的胎兒的RNA數(shù)據(jù)與既定基線進(jìn)行了比較。通過與德國慕尼黑大學(xué)的合作，研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了生物信息學(xué)方法，加強(qiáng)了對潛在異常值的檢測。進(jìn)一步的深入研究表明，在所有四個(gè)受影響胎兒的羊水樣本中，都可以在與相應(yīng)結(jié)構(gòu)先天性異常相關(guān)的基因中識別出異常值，這為罕見病診斷在RNA水平上提供了更多證據(jù)。       

這是一項(xiàng)開創(chuàng)性的概念驗(yàn)證研究，證明了羊水細(xì)胞RNA測序作為產(chǎn)前診斷工具和解釋VUS的臨床效用。該研究還強(qiáng)調(diào)了存儲(chǔ)羊水細(xì)胞以供后續(xù)產(chǎn)后基因診斷，闡明疾病后果和驗(yàn)證候選基因的必要性，并建議產(chǎn)前實(shí)驗(yàn)室適當(dāng)建立羊水細(xì)胞庫系統(tǒng)。

這項(xiàng)研究在2022年美國人類遺傳學(xué)會(huì)（American Society of Human Genetics，ASHG）年會(huì)上獲選為“審稿人之選（海報(bào)摘要前10%）”。ASHG是同類會(huì)議中規(guī)模最大的會(huì)議之一，邀請了來自世界各地的科學(xué)家來展示他們的前沿研究成果。

港大醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)學(xué)院兒童及青少年科學(xué)系臨床遺傳專家、同時(shí)也是這項(xiàng)研究的資深作者鐘侃言（Chung Hon Yin Brian）表示：“非常榮幸港大醫(yī)學(xué)院的研究在這個(gè)享有盛譽(yù)的國際會(huì)議上入選為前10%的海報(bào)摘要。RNA測序在解決無法解釋的遺傳疾病方面具有巨大潛力，我們將繼續(xù)加強(qiáng)與香港及海內(nèi)外機(jī)構(gòu)的聯(lián)系與合作，為國際科學(xué)研究作出貢獻(xiàn)，為病人及市民大眾的健康福祉努力奮進(jìn)。”

圖3 研究團(tuán)隊(duì)合影（圖源：[2]）

責(zé)編|風(fēng)立宵

校對|風(fēng)立宵    

End

參考資料：

[1]Lee, M., Kwong, A.K.Y., Chui, M.M.C. et al. Diagnostic potential of the amniotic fluid cells transcriptome in deciphering mendelian disease: a proof-of-concept. npj Genom. Med. 7, 74 (2022). https://doi.org/10.1038/s41525-022-00347-4

[2]https://hku.hk/press/c_news_detail_25644.html

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