首頁(yè) 資訊 Cell子刊：徐銘團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)清除高表達(dá)p21的衰老細(xì)胞可延長(zhǎng)健康壽命

Cell子刊：徐銘團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)清除高表達(dá)p21的衰老細(xì)胞可延長(zhǎng)健康壽命

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月06日 23:48

編輯丨王多魚(yú)

題圖丨Pixabay

“長(zhǎng)生不老”是自古至今人類(lèi)共同的美好愿景?！伴L(zhǎng)生不老”包含了“長(zhǎng)生”和“不老”兩個(gè)目標(biāo)，即“活得長(zhǎng)”和“活得好”。

在過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)里，人類(lèi)的預(yù)期壽命顯著提升，在“活得長(zhǎng)”方面取得突破。然而，目前健康壽命（healthspan，“活得好”的壽命）和自然壽命（lifespan）之間仍存在較大差距，原因在于生命晚期身體機(jī)能大幅減退和各種慢性疾病導(dǎo)致老年人健康狀態(tài)的急劇下降嚴(yán)重影響了其生活質(zhì)量。

所以，“活得長(zhǎng)”并不一定就能“活得好”。如何實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)自然壽命的同時(shí)減緩身體機(jī)能退化，從而延長(zhǎng)健康壽命是當(dāng)前衰老研究的核心目標(biāo)。另外，Nature Aging 發(fā)表的一樣分析預(yù)測(cè)，每延長(zhǎng)健康壽命一年將帶來(lái)38萬(wàn)億美元的效益【1】，更加說(shuō)明了延長(zhǎng)健康壽命的重要性。

細(xì)胞衰老是指細(xì)胞在氧化應(yīng)激、端?？s短、輻射等多種應(yīng)激條件誘導(dǎo)下呈現(xiàn)的不可逆細(xì)胞周期停滯狀態(tài)。衰老過(guò)程中衰老細(xì)胞的累積是導(dǎo)致身體機(jī)能退化和壽命縮短的一個(gè)重要原因【2】。高表達(dá)p21（p21high）是衰老細(xì)胞的特征之一，此前，美國(guó)康涅狄格大學(xué)徐銘課題組報(bào)道了一種用于追蹤和調(diào)控體內(nèi)衰老細(xì)胞的新型p21-Cre轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)自然衰老和肥胖模型小鼠體內(nèi)多種組織存在p21high細(xì)胞，且清除該群衰老細(xì)胞有效提升老年小鼠身體機(jī)能以及改善肥胖相關(guān)的胰島素抵抗【3、4】，提示了靶向p21high細(xì)胞在衰老相關(guān)疾病治療以及延緩衰老方面的潛在價(jià)值。關(guān)于靶向p21high細(xì)胞是否可以延長(zhǎng)自然壽命和健康壽命，還有待系統(tǒng)研究。

2024年8月6日，康涅狄格大學(xué)衰老研究中心徐銘課題組（王斌生博士和王麗超博士為共同第一作者）在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Intermittent clearance of p21-highly-expressing cells extends lifespan and confers sustained benefits to health and physical function 的研究論文【5】。

該研究對(duì)自然衰老小鼠健康狀況和身體機(jī)能的終身動(dòng)態(tài)水平進(jìn)行了追蹤，發(fā)現(xiàn)間歇性清除p21high細(xì)胞不僅延長(zhǎng)了老年小鼠27%的剩余自然壽命、降低了43%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而且顯著改善老年小鼠生命周期的每個(gè)階段的身體機(jī)能和健康指數(shù)，從而揭示了靶向p21high細(xì)胞對(duì)減緩衰老過(guò)程和促進(jìn)健康衰老的作用。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)選取20月齡的老年小鼠（相當(dāng)于人類(lèi)60歲左右），通過(guò)轉(zhuǎn)基因手段每月進(jìn)行一次p21high衰老細(xì)胞全身清除的處理。壽命分析結(jié)果顯示，清除p21high衰老細(xì)胞后，P/D小鼠的中位壽命較未清除的對(duì)照P小鼠顯著延長(zhǎng)（898天 vs 977天，相當(dāng)于人類(lèi)的85-90歲 vs 95-100歲），并且小鼠的最長(zhǎng)壽命也得到了顯著的提高。其中，兩組小鼠體重和脂肪含量并無(wú)明顯差別，表明其壽命延長(zhǎng)機(jī)制可能與基于熱量限制的干預(yù)措施不同。值得一提的是，盡管清除p21high衰老細(xì)胞后的小鼠平均要比對(duì)照組多活3個(gè)月左右，兩組小鼠在死亡時(shí)的腫瘤負(fù)荷與各種疾病數(shù)量并無(wú)明顯區(qū)別，提示p21high細(xì)胞的清除延緩了機(jī)體的衰老過(guò)程，對(duì)壽命的延長(zhǎng)作用并不是通過(guò)減輕某種單一疾病而實(shí)現(xiàn)。

圖1. 清除p21high細(xì)胞延長(zhǎng)老年小鼠自然壽命

在驗(yàn)證了“活得長(zhǎng)”之后，研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)探討清除p21high衰老細(xì)胞后的小鼠是否“活得好”。目前大多數(shù)關(guān)于健康壽命（“活得好”）的研究?jī)H局限于在短期處理后的一個(gè)或幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)評(píng)估身體機(jī)能或組織功能，而生命晚期的健康水平并未引起足夠重視，從而無(wú)法區(qū)分這些健康益處是暫時(shí)的還是可以長(zhǎng)期維持的。

為了更準(zhǔn)確的評(píng)估健康壽命，研究團(tuán)隊(duì)從小鼠20月齡（相當(dāng)于人類(lèi)60歲左右）開(kāi)始，每月評(píng)估其健康狀況和身體機(jī)能，直至自然死亡，從而全面評(píng)估處理后小鼠的健康動(dòng)態(tài)。結(jié)果顯示，P/D小鼠在清除p21high細(xì)胞后各階段的身體機(jī)能顯著改善，虛弱進(jìn)程減緩。令人振奮的是，盡管P/D小鼠平均壽命比P小鼠長(zhǎng)，它們?cè)诮咏匀凰劳鰰r(shí)的健康狀況和身體機(jī)能明顯優(yōu)于P小鼠，意味著其健康壽命得以延長(zhǎng)。與其他衰老細(xì)胞清除策略比較（包括清除p16high細(xì)胞、達(dá)沙替尼與槲皮素聯(lián)用），清除p21high細(xì)胞對(duì)健康壽命的延長(zhǎng)作用更加明顯。此外，P/D小鼠代謝功能、心臟功能和肝功能指數(shù)明顯優(yōu)于P小鼠，表明了間歇性清除p21high細(xì)胞可以改善自然衰老過(guò)程中各種組織功能。

圖2. 清除p21high細(xì)胞延長(zhǎng)老年小鼠健康壽命

為了進(jìn)一步研究自然衰老小鼠體內(nèi)p21high細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)利用流式分選分別富集了脂肪組織中血管基質(zhì)組分（SVF）p21high細(xì)胞和非p21high細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)SVF中各細(xì)胞類(lèi)型均含有不同比例的p21high細(xì)胞，與非p21high細(xì)胞相比，p21high細(xì)胞G2/M細(xì)胞周期比例降低。對(duì)其中5種主要細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行基因集富集分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多種炎癥信號(hào)通路在各種細(xì)胞類(lèi)型的p21high細(xì)胞中均有顯著富集。研究團(tuán)隊(duì)接下來(lái)對(duì)兩組老年小鼠的脂肪、肝臟、肌肉和心臟組織進(jìn)行bulk RNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)p21high細(xì)胞的清除明顯減弱各組織炎癥水平，另外血清中炎癥因子水平也顯著降低，提示炎癥相關(guān)通路在p21high細(xì)胞促進(jìn)機(jī)體衰老中可能發(fā)揮著重要作用。

總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)，清除p21high細(xì)胞能延長(zhǎng)老年小鼠的自然壽命和健康壽命，并顯著改善老年組織的功能。體內(nèi)不同細(xì)胞類(lèi)型中的p21high細(xì)胞具有相對(duì)保守的促炎特性，p21high衰老細(xì)胞有望成為實(shí)現(xiàn)健康衰老的潛在治療靶點(diǎn)。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s43587-021-00080-0

2. https://www.nature.com/articles/s41591-018-0092-9

3. https://www.nature.com/articles/s43587-021-00107-6

4. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00530-1

5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.006

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