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近段時間，國內(nèi)減肥藥研發(fā)進展不斷：仁會生物的貝那魯肽成為國內(nèi)首款獲批減重適應(yīng)癥的原創(chuàng)新藥，國內(nèi)首個利拉魯肽生物類似藥花落華東醫(yī)藥......此前，國內(nèi)僅有一款OTC減肥藥獲得CDE批準(zhǔn)上市，為奧利司他膠囊。5月24日，植恩生物的奧利司他膠囊（商品名雅塑）通過國家仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。

奧利司他是一種可逆性胃腸道脂肪酯抑制劑，其通過與胃和小腸腔內(nèi)的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵，使酶失活，無法將食物中的脂肪（如甘油三酯）水解成可吸收的游離脂肪酸和單?；视?，未水解的甘油三酯無法被身體吸收。這樣一來，可減少熱量攝入，有助于控制體重。奧利司他膠囊不作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，安全性好，是迄今為止唯一一款FDA和CDE批準(zhǔn)的OTC減肥藥。

由于奧利司他幾乎不被血液吸收，血藥濃度極低，其代謝主要集中在胃腸道壁，所服用劑量大約97%是從糞便排泄，其中83%是原形奧利司他，因此不能采用檢測血漿中藥物濃度的方式評估藥物間的等效性。FDA針對奧利司他膠囊個案BE指導(dǎo)原則中采用PDBE（Dose-Scale）的方式（PD即藥效指標(biāo)）來評價仿制藥品與原研藥品之間的生物等效性以及制劑間差異的區(qū)分力。FDA指導(dǎo)原則給出的最佳量效關(guān)系模型為含E0的Emax模型：

為什么不能以奧利司他受試制劑60mg和參比制劑60mg的糞便脂肪排泄率進行直接比較證明兩者的生物等效性？

引自《FDA生物等效性標(biāo)準(zhǔn)》

圖A中，多數(shù)情況下藥品劑量和藥動學(xué)關(guān)系呈線性，PK指標(biāo)的差異直接反映了遞藥劑量的差異。

圖B中，藥品劑量與藥效學(xué)反應(yīng)的關(guān)系為非線性，PD指標(biāo)的差異不能反映出劑量的差異，即不能反映受試制劑和參比制劑的差異。如果對PD指標(biāo)進行直接比較，其差異（T/R為0.9）比較細微，但藥品遞藥劑量（發(fā)揮藥理活性的劑量）的差異已經(jīng)達到0.82。相反，如果藥品間的真實差異為0.82，當(dāng)僅對PD直接進行直接比較時，結(jié)果可能顯示為等效，但實際上沒有真正區(qū)分出藥品間的真實差異。所以藥品劑量與藥效學(xué)反應(yīng)的關(guān)系為非線性時，不能直接進行PD指標(biāo)的比較來證明兩者的生物等效性。

為解決上述問題，原研引入了劑量標(biāo)度（Dose Scale）分析的方法：

1、通過給予不同劑量的參比藥品來確立標(biāo)準(zhǔn)的量效曲線關(guān)系（如上圖B或C）；

2、將試驗中所獲得的受試制劑的PD效應(yīng)代入上線曲線，計算得到受試制劑真實的遞藥劑量（橫坐標(biāo)），再將該真實遞藥劑量與參比制劑的理論劑量進行比較，得到相對生物利用度F；

3、根據(jù)特定的生物等效標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計方法來確定等效性。

同理，關(guān)于制劑間差異的區(qū)分力的問題（也可理解為研究方法和結(jié)果是否能夠區(qū)分受試制劑和參比制劑的差異）：從上圖C來看，T所對應(yīng)的PD效應(yīng)為81，R所對應(yīng)的PD效應(yīng)為90，T/R比值約為0.9。T所對應(yīng)的遞藥劑量為46，R所對應(yīng)的遞藥劑量為100，T/R比值為0.46。圖C和圖B所得到的PD效應(yīng)的比值相同，但其所對應(yīng)的遞藥劑量相差甚遠（0.82 VS 0.46）更不能準(zhǔn)確的反映藥品間的真實差異。其根本原因為受試制劑的試驗劑量處于或接近量效曲線的平臺階段。因此，影響制劑間差異主要依賴于所比較的劑量是否處在量效曲線的上升階段。通常ED50處于量效曲線上升的最陡峭階段，也是劑量標(biāo)度試驗方法設(shè)計中最為理想的試驗劑量。若只看PD效應(yīng)，且試驗劑量遠高于ED50，就很容易得出等效的結(jié)果。

對于奧利司他而言，試驗中參比制劑只設(shè)計了兩個劑量60mg、120mg，研究所得到的量效曲線圖主要由3個因素決定：

1、基線FFE值；

2、60mg劑量下的FFE值；

3、120mg劑量下的FFE值。

如果研究中60mg所得到的FFE值和120mg所得到的FFE值差異不明顯，也就是說量效關(guān)系不明顯，研究所獲得的量效曲線圖類似上圖C，ED50可能遠低于試驗劑量。而奧利司他BE試驗所比較的試驗劑量為60mg，接近量效曲線平臺期，無法區(qū)分試驗制劑間的差異，甚至可能出現(xiàn)參比制劑60mg與120mg自身等效的情況。

原研早期匯總多項研究所擬和的量效關(guān)系顯示ED50為98.1mg/d（相當(dāng)于32.7mg），原研在27mg咀嚼片研發(fā)過程中所開展的兩項關(guān)鍵BE研究所獲得的ED50分別為39.9mg和48.2mg，匯總研究的結(jié)果與單次試驗所獲得的結(jié)果存在一定的差異。植恩生物奧利司他BE研究所獲得的ED50與原研單次試驗研究結(jié)果接近，也證明了研究結(jié)果的可靠性，以及對試驗制劑間差異有足夠的區(qū)分力。

植恩的奧利司他膠囊是全球首家采用FDA的BE指南完成PDBE研究，并按照仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價要求過評的產(chǎn)品，其安全性和有效性更有保障。

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