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重磅！83 分文章被撤回，領(lǐng)域奠基人被疑造假，全球 20 年研究白費(fèi)？

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年03月30日 15:30

本文作者：陳焰汐、z_popeye

近日，著名神經(jīng)科學(xué)家 Berislav Zlokovic 撤回了自己 20 年前發(fā)表在 Nature Medicine（IF=83）的研究，主要原因?yàn)椤肝恼律嫦訄D片重復(fù)」。

文章撤回通知，圖源：Nature Medicine

作為神經(jīng)科學(xué)多個(gè)領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，Zlokovic 的學(xué)術(shù)造假如果是真，可能將對(duì)該領(lǐng)域全球 20 年來(lái)的研究帶來(lái)顛覆性改變，更有數(shù)億投資經(jīng)費(fèi)或?qū)⒋蛄怂?/p>

37 篇論文疑造假，總引量超過(guò) 10000 次

身陷造假風(fēng)波的 Zlokovic 是南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)中心教授，同時(shí)也是美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)（AAAS）、歐洲科學(xué)院（European Academy of Sciences）的院士，并連續(xù) 5 年（2017～2022）被任命為諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)提名人。

圖源：南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)中心截圖

Zlokovic 開(kāi)創(chuàng)了周細(xì)胞研究的先河。周細(xì)胞（pericyte）又稱外被細(xì)胞，有助于維持大腦的穩(wěn)態(tài)和止血功能，并維持血腦屏障。近年研究證實(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中缺乏周細(xì)胞可以導(dǎo)致血腦屏障的破壞。

同時(shí)，Zlokovic 還是血腦屏障研究領(lǐng)域的奠基者。他率先確定了穿過(guò)血腦屏障的 β-淀粉樣蛋白的錯(cuò)誤清除導(dǎo)致阿爾茨海默病相關(guān)認(rèn)知能力下降的分子機(jī)制，并因此成就于 2009 年獲得美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)的波塔姆金獎(jiǎng)。

有專業(yè)期刊發(fā)表分析，認(rèn)為 Zlokovic 主導(dǎo)了血腦屏障在輕度認(rèn)知障礙（癡呆癥的早期癥狀）領(lǐng)域的相關(guān)研究。進(jìn)一步數(shù)據(jù)顯示，幾十年來(lái)，他在血腦屏障和周細(xì)胞對(duì)卒中或阿爾茨海默病的影響的研究領(lǐng)域，引用量在全球范圍也稱得上遙遙領(lǐng)先。

Zlokovic 在不同子領(lǐng)域的研究情況（圖源：Science）

然而，早在 2017 年，學(xué)術(shù)界就開(kāi)始出現(xiàn)對(duì) Zlokovic 研究的質(zhì)疑聲。

此次撤回的論文發(fā)表于 2004 年，Zlokovic 在其中得出結(jié)論，活化蛋白 C (APC) 是潛在卒中藥物的基礎(chǔ)，可大幅減少小鼠血管和神經(jīng)元的損傷。但有質(zhì)疑認(rèn)為，該論文中一張顯示了綠色神經(jīng)元和紅色血管橫截面的圖片，元素相似度極高，疑似捏造。

綠色為神經(jīng)元，紅色為血管橫截面（圖源：Science）

另外一篇發(fā)表于 2009 年的論文，其中插圖被認(rèn)為與本次撤回論文的插圖高度相似，只是在原來(lái)版本的基礎(chǔ)上遮蓋了部分細(xì)胞，而增強(qiáng)后的圖像似乎也證實(shí)了這一點(diǎn)。

左圖：本次撤回論文的插圖；中間圖：2009 年論文插圖；右邊圖：增強(qiáng)后的 2009 年論文插圖（圖源：Science）

不僅如此，2023 年末，在 Science 的特刊報(bào)道中，一份長(zhǎng)達(dá) 113 頁(yè)的舉報(bào)信點(diǎn)名 Zlokovic，質(zhì)疑其學(xué)術(shù)造假。

圖源：Science

舉報(bào)資料涵蓋了 Zlokovic 的 37 篇研究，其中包括 2 項(xiàng)新藥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)表時(shí)間橫跨 1997～2023 年，總被引量已超過(guò) 10000 次。

目前，Zlokovic 領(lǐng)導(dǎo)的南加州大學(xué) Zilkha 研究所下設(shè) 30 多個(gè)實(shí)驗(yàn)室，2022 年的資助額度超過(guò) 3900 萬(wàn)美元（約合人民幣 2.8 億元），Zlokovic 個(gè)人所獲得的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 NIH 撥款總額也達(dá)到了 9300 萬(wàn)美元（約合人民幣 6.7 億元）。

這些造假質(zhì)疑一旦坐實(shí)，可能將對(duì)整個(gè)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究帶來(lái)顛覆性的改變。

明星藥數(shù)據(jù)有問(wèn)題？NIH 剛撥款 2 個(gè)億

除了基礎(chǔ)研究，Zlokovic 受到的質(zhì)疑還涉及一款正在臨床試驗(yàn)階段的明星藥物——3K3A-APC。

臨床上，對(duì)于缺血性卒中患者，常使用藥物溶栓或機(jī)械取栓來(lái)打通被堵塞的腦血管，然而，由于缺血過(guò)程會(huì)誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞壞死、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)激活和腦水腫等一系列病理現(xiàn)象，患者可能會(huì)出現(xiàn)「再灌注綜合征」，預(yù)后不良。

早期研究證實(shí)，人體自身合成的活化蛋白 C（APC）具有強(qiáng)效抗炎、細(xì)胞保護(hù)和凝血調(diào)節(jié)的作用，可用于治療膿毒癥等一系列炎癥反應(yīng)和細(xì)胞功能紊亂介導(dǎo)的疾病。Zlokovic 也在此前研究中觀察到了 APC 的抗炎和神經(jīng)保護(hù)潛力。

在此基礎(chǔ)上，Zlokovic 與合作者 John Griffin 進(jìn)一步將 APC 的第 191～193 位三個(gè)賴氨酸替換為丙氨酸，降低抗凝活性的同時(shí)保留了抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用，從而得到了 3K3A-APC。隨后，3K3A-APC 迅速成為了卒中領(lǐng)域的明星藥，還獲得了 FDA 的「快速通道」資格，并有望獲得「加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審查」資格。

值得一提的是，Zlokovic 也是 3K3A-APC 研發(fā)藥企 ZZ Biotech 的聯(lián)合創(chuàng)始人之一。

3K3A-APC 的 II 期臨床研究截圖

3K3A-APC 的 II 期臨床研究招募了 110 名患有中重度缺血性卒中、已經(jīng)接受了至少一種再灌注治療的患者，按 3:2 的比例分入 3K3A-APC 組和安慰劑組。研究結(jié)果認(rèn)為，3K3A-APC 在高達(dá) 540μg/kg 的劑量下安全性良好，不良反應(yīng)特征和安慰劑沒(méi)有顯著差別。

根據(jù)這項(xiàng)研究的結(jié)果，Zlokovic 開(kāi)始將 3K3A-APC 推進(jìn)關(guān)鍵臨床研究階段。計(jì)劃招募 1400 名急性缺血性卒中患者，評(píng)估 3K3A-APC 配合再灌注治療的效果，并且拿到了 NIH 高達(dá) 3000 萬(wàn)美元（約合人民幣 2 億元）的巨額資助。

然而，舉報(bào)資料對(duì) 3K3A-APC 的研究數(shù)據(jù)提出了強(qiáng)烈質(zhì)疑。

其一，根據(jù) II 期臨床研究結(jié)果，3K3A-APC 并沒(méi)有改善患者的神經(jīng)功能結(jié)局，也沒(méi)能減輕再灌注治療后的顱內(nèi)出血量。

其二，3K3A-APC 給藥組出現(xiàn)了死亡率不平衡的現(xiàn)象：在發(fā)病后 7 天內(nèi)，3K3A-APC 給藥組有 6 例死亡，而安慰劑組僅有 1 例。根據(jù)目前公開(kāi)的資料，有學(xué)者向 Science 分析認(rèn)為，3K3A-APC 組的不利結(jié)果有可能來(lái)源于藥物導(dǎo)致的腦水腫。

其三，安慰劑組患者從發(fā)病到接受溶栓治療的平均時(shí)間，比 3K3A-APC 組足足晚了 2 個(gè)小時(shí)，部分被納入最終分析的安慰劑組患者，其接受溶栓治療的時(shí)間甚至已經(jīng)超出了美國(guó)卒中學(xué)會(huì)制定發(fā)病后治療時(shí)間窗 4.5 小時(shí)。這種溶栓治療時(shí)間的延誤，很有可能讓結(jié)果更有利于 3K3A-APC。

針對(duì)第三點(diǎn)質(zhì)疑，III 期臨床研究的主導(dǎo)者 Patrick Lyden 向 Science 提供了另一份數(shù)據(jù)。在這份新的數(shù)據(jù)中，II 期研究接受溶栓治療的患者中，安慰劑組并沒(méi)有比 3K3A-APC 組延遲；但是，在接受單純機(jī)械取栓治療的患者里，安慰劑組卻相比 3K3A-APC 組平均等待治療時(shí)間多出 2 小時(shí)以上。

不僅如此，安慰劑組部分患者從發(fā)病到接受機(jī)械取栓治療的時(shí)間已經(jīng)超出了研究納入標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定時(shí)間，但這些患者還是被納入了最終分析。

很顯然，無(wú)論是哪份試驗(yàn)數(shù)據(jù)都讓研究結(jié)果更有利于 3K3A-APC，而倘若 Lyden 提供的數(shù)據(jù)才是真正的原始數(shù)據(jù)，那已正式發(fā)表的研究數(shù)據(jù)又是從何而來(lái)呢？

臨床試驗(yàn)緊急叫停，全球 20 年研究白費(fèi)？

據(jù) Science 報(bào)道，南加州大學(xué)發(fā)言人表示將針對(duì)舉報(bào)的內(nèi)容進(jìn)行認(rèn)真審查，并將「嚴(yán)肅對(duì)待任何有關(guān)學(xué)術(shù)誠(chéng)信的指控」。Zlokovic 本人暫時(shí)未對(duì)這些質(zhì)疑做出直接回應(yīng)，通過(guò)律師表示將全力配合校方的調(diào)查。

Science 匿名采訪了 4 名曾在 Zlokovic 實(shí)驗(yàn)室工作的成員，他們描述，Zlokovic 存在迫使研究人員調(diào)整數(shù)據(jù)的情況。

當(dāng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不符合預(yù)期時(shí)，Zlokovic 經(jīng)常嚴(yán)厲地批評(píng)研究人員。前實(shí)驗(yàn)室成員們表示：「如果你不同意他的觀點(diǎn)，可能會(huì)失去論文或項(xiàng)目的主要作者身份?！埂溉绻麛?shù)據(jù)看起來(lái)和預(yù)期不符，我們甚至不敢把它帶到會(huì)議上?！?/p>

還有人表示，Zlokovic 有時(shí)甚至?xí)趯?shí)驗(yàn)完成并公布結(jié)果后，要求研究者按照發(fā)表結(jié)果，修改電腦上的原始數(shù)據(jù)。

圖源：南加州大學(xué)

Zlokovic 的這些基礎(chǔ)研究論文一定程度上引領(lǐng)了近年來(lái)多個(gè)神經(jīng)學(xué)子領(lǐng)域的研究方向，包括血腦屏障與阿爾茨海默病、卒中等。NIH 對(duì)血腦屏障和阿爾茨海默病研究的資助從 2006 年的 1300 萬(wàn)美元（約合人民幣 9000 萬(wàn)元）猛增到去年的 2.41 億美元（約合人民幣 17 億元）。舉報(bào)文件涉及到的文章，與 30 家公司/機(jī)構(gòu)的 49 利專項(xiàng)有關(guān)……

另一名與 Zlokovic 有著密切合作的學(xué)者回應(yīng)了質(zhì)疑。在此次舉報(bào)事件中，這名學(xué)者與 Zlokovic 合著的 11 篇論文被涉及，其中部分論文發(fā)表于 20 多年前。但他認(rèn)為，沒(méi)有任何證據(jù)表明目前有關(guān) 3K3A-APC 的基礎(chǔ)知識(shí)存在重大缺陷，并表示他堅(jiān)持有關(guān) APC 的「基本主要結(jié)論」。

目前，NIH 已經(jīng)叫停了 3K3A-APC 的 III 期臨床試驗(yàn)。Zlokovic 的造假行為是否屬實(shí)？有多少巨額投資打了水漂？全球又將有多少研究者的心血白費(fèi)？這些問(wèn)題，還需要最終的官方調(diào)查結(jié)果來(lái)回答。

致謝：本文經(jīng) 遺傳學(xué)博士、藥企研發(fā)科學(xué)家周葉斌專業(yè)審核

策劃：sysoon、z_popeye｜監(jiān)制：gyouza、carollero

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