NAD(H)和NADP(H)是參與包括線粒體中的電子傳遞等多種氧化還原反應(yīng)的輔因子（或輔酶），然而，NAD途徑的代謝物在信號傳導(dǎo)、翻譯后修飾、表觀遺傳變化以及RNA穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)過程中也發(fā)揮重要功能。NAD代謝是一個非常動態(tài)的過程，NAD在某些組織中的半衰期只有幾分鐘。事實上，NAD代謝失調(diào)已成為促進(jìn)多種疾病發(fā)病的一個重要因素，“NAD-boosting”或“NAD-regenerative”療法被提出可以作為治療人類疾病的一種方法。2021年4月，梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究者在Cell Metabolism在線發(fā)表了一篇名為“Evolving concepts in NAD+ metabolism”的綜述，歸納總結(jié)了NAD+代謝相關(guān)的最新發(fā)現(xiàn)和概念。

傳統(tǒng)的觀念將煙酰胺核苷酸代謝描述為一種非常靜態(tài)的過程，主要強(qiáng)調(diào)NAD和NADP氧化和還原形式之間的相互轉(zhuǎn)化。然而，過去幾十年的出版物，尤其是最近的研究清楚地表明NAD的代謝、運(yùn)輸和功能是動態(tài)且復(fù)雜的（圖1）。NAD可以轉(zhuǎn)化為NADP、NAADP和cADPR，在能量轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用，而且NAD的降解產(chǎn)物，如煙酰胺和正甲基煙酰胺，也已被認(rèn)為是能量代謝、表觀遺傳學(xué)和疾病狀態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。

NAD途徑代謝物還可以作為多種酶的底物，包括PARPs、sirtuins、CD38、ART、SARM1 和RNA聚合酶，這些酶參與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的多個方面。與氧化還原反應(yīng)不同，這些酶促進(jìn)煙酰胺核苷酸的凈分解代謝。了解這些核苷酸的代謝、運(yùn)輸和生物學(xué)作用一直是深入研究的重點，從而導(dǎo)致該領(lǐng)域的一些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。然而，許多重要的問題，例如不同拓?fù)湫问絅ADase（如 CD38和SARM1）對NAD降解過程的貢獻(xiàn)，以及NAD及其前體如何運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中，才剛剛開始得到解決。因此，作者討論了NAD生物學(xué)和代謝方面的一些新發(fā)現(xiàn)，重塑了我們對該領(lǐng)域的理解。 

NAD替代療法：治療疾病的新方法？  

越來越多的臨床前研究表明，NAD水平在生理和病理狀態(tài)下均下降。然而，對關(guān)于NAD 替代療法的臨床轉(zhuǎn)化潛力仍存在懷疑。事實上，一些關(guān)于NAD前體煙酰胺核苷 (NR) 的研究未能證明其對肥胖和衰老有作用，但使用簡單形式的維生素B3（如煙酸或煙酰胺）顯示出積極的結(jié)果。然而，這些結(jié)果仍然需要通過大型、雙盲隨機(jī)研究進(jìn)行驗證。作者討論了三項人體研究，這些研究表明NAD-boosting療法可能確實在特定的病理條件下具有有益的作用。

Pirinen等人的研究評估了5名患有進(jìn)行性外眼肌麻痹 (PEO) 的成年患者，這是一種由線粒體DNA (mtDNA) 缺失引起的線粒體肌病。與年齡和性別匹配的健康對照者相比，PEO患者骨骼肌和血液中NAD水平較低。用維生素B3煙酸（煙酸）治療這些患者12個月會增加患者的骨骼肌和血液NAD水平。重要的是，在他們的次要結(jié)果中，作者觀察到煙酸治療后PEO患者的肌肉力量和線粒體生物發(fā)生顯著增加。在Poyan等人的研究中，作者證明了NAD從頭生物合成的損傷似乎參與了急性腎損傷 (AKI) 的發(fā)展，喹啉酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶 (QPRT)對于防止小鼠NAD下降和AKI抗性至關(guān)重要。他們提出尿喹啉酸/色氨酸(uQ/T)比率升高，作為QPRT活性降低的指標(biāo)，可預(yù)測危重患者的AKI和其他不良預(yù)后。此外，作者進(jìn)行了一項小型（31名患者）1期安慰劑對照研究，在心臟手術(shù)前預(yù)先口服維生素B3（煙酰胺）的患者循環(huán)NAD代謝物增加和AKI減少。Chen等人進(jìn)行的III期試驗探究了煙酰胺預(yù)防高?；颊叻呛谏亓銎つw癌的作用。作者對380多名在過去5年中至少患有兩種非黑色素瘤皮膚癌的患者進(jìn)行了一項雙盲、隨機(jī)對照試驗，發(fā)現(xiàn)接受煙酰胺治療的患者基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率分別降低了約20%和30%。作者進(jìn)一步關(guān)于煙酰胺化學(xué)預(yù)防腎移植接受者皮膚癌潛在作用的后續(xù)II期研究表明，接受煙酰胺治療的患者皮膚癌的發(fā)病率有降低的趨勢，但沒有觀察到兩組之間的統(tǒng)計學(xué)差異。因此有必要對維生素B3和其他促進(jìn)NAD生成的方法作為皮膚癌化學(xué)預(yù)防的作用進(jìn)行后續(xù)研究，以建立其潛在的臨床用途。

盡管上述研究提供了NAD下降和NAD替代療法在人類受試者中的作用的證據(jù)，但它們有明顯的局限性，阻礙了它們的臨床轉(zhuǎn)化，因此仍需要更大規(guī)模、雙盲、多中心和隨機(jī)研究來驗證。但是這些研究提供了重要的框架，包括使用血液和尿液中NAD代謝組作為某些疾病的生物標(biāo)志物。在NAD替代療法臨床轉(zhuǎn)化成功之前需要解決的重要問題是確定是否需要達(dá)到NAD的閾值，以及在某些情況下非常高的NAD水平是否可能有害。我們相信，NAD替代療法的研究促進(jìn)了人們對NAD代謝的興趣，這些發(fā)現(xiàn)極大地增加了我們對NAD生物學(xué)的理解。 

為什么煙酰胺核苷酸代謝復(fù)雜、快速且動態(tài)呢？  

如上所述，隨著人們對NAD替代療法的興趣日益濃厚，研究NAD前體和代謝物的代謝，并了解它們在正常和疾病狀態(tài)下的動態(tài)勢在必行。此外，必須確定合成代謝和分解代謝途徑對組織和細(xì)胞特異性NAD(P)(H) 生物學(xué)的相對貢獻(xiàn)。在哺乳動物細(xì)胞和組織中已經(jīng)很好地描述了NAD合成的幾種途徑，在健康和疾病狀態(tài)下，這些不同途徑在哺乳動物NAD途徑代謝物的合成通量中的確切和相對作用尚未完全表征。然而，關(guān)于這些途徑的新數(shù)據(jù)正在出現(xiàn)。例如，Liu等人描述了細(xì)胞系和小鼠組織中的NAD合成通量，發(fā)現(xiàn)NAD通量在組織中變化很大，半衰期從15分鐘到15小時不等，小腸和脾臟中的通量高，而骨骼肌中的通量低。因此，通量分析可以揭示NAD代謝的不同組織特異性。同時他們還提出了該領(lǐng)域的新問題，比如哪些特定的分解代謝途徑導(dǎo)致NAD途徑代謝物的組織周轉(zhuǎn)差異？為什么有些組織會以如此高的速度回收煙酰胺？后一個問題特別令人關(guān)注，因為NAD合成和降解的這種“無效循環(huán)”是一個非常耗能的過程。

迄今為止，尚未探索特定分解代謝途徑對NAD通量和NAD半衰期的影響。既往研究表明在脾臟和腸道等組織中NAD的高速周轉(zhuǎn)和NAD合成和降解的“無效循環(huán)”可能是由表達(dá)CD38的免疫細(xì)胞介導(dǎo)的。結(jié)果表明，CD38胞外酶活性通過調(diào)節(jié)NAD前體（如NMN）對細(xì)胞的可用性以及降解可能“泄漏”出細(xì)胞的NAD，在NAD穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。因此，研究特定合成代謝和分解代謝途徑對健康和疾病中煙酰胺核苷酸代謝的貢獻(xiàn)是一項重要而復(fù)雜的工作，將進(jìn)一步影響我們對NAD生物學(xué)的理解。當(dāng)然，研究多種合成和分解代謝途徑（如SARM1、ARTs、PARPs和sirtuins）在體內(nèi)煙酰胺通量中的作用對于全面了解NAD 途徑代謝物至關(guān)重要。

圖1. NAD代謝組和代謝途徑概述

NAD(P)生物學(xué)中的代謝修復(fù)機(jī)制及其對NAD替代療法的潛在價值  

細(xì)胞代謝的一個重點是認(rèn)識到幾種酶通過副反應(yīng)甚至自發(fā)的非酶促反應(yīng)會產(chǎn)生潛在的有毒產(chǎn)物。事實上，自1950年代以來，人們就知道NADH的一種有毒代謝物，稱為NADHX，該副反應(yīng)由糖酵解酶三磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)催化。此外，另一種代謝物NADPHX可以在生理溫度下以每小時10%的速率通過非酶促轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。這些代謝物以不同的異構(gòu)體（R 和S）以及環(huán)狀和非環(huán)狀形式存在。已知它們可抑制多種脫氫酶，因此應(yīng)防止它們的積累。NAXE（NAD(P)H-水差向異構(gòu)酶）和NAXD（ATP依賴性(S)-NAD(P)H-水合脫水酶）在促進(jìn)這些代謝物循環(huán)回NAD中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在真核生物中，這些酶存在于不同的細(xì)胞區(qū)室中，包括細(xì)胞質(zhì)、線粒體、植物的葉綠體和哺乳動物的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。盡管存在從NADPHX異構(gòu)體中解毒細(xì)胞的修復(fù)機(jī)制，但尚未描述其環(huán)狀形式解毒的機(jī)制。

最近有文章描述NADPHX修復(fù)酶的突變會促進(jìn)有毒代謝物的積累，導(dǎo)致兒童發(fā)熱后出現(xiàn)嚴(yán)重的腦病和死亡。感染和發(fā)熱似乎是這些過程的觸發(fā)因素，表明NADPH向這些有毒代謝物的溫度依賴性轉(zhuǎn)化在這些疾病的發(fā)病機(jī)制中起作用。此外，尚不清楚這些有毒代謝物在特定組織中是否存在任何差異積累，或者這些代謝物的水平與NAD通量有何關(guān)聯(lián)。NAD(P) 代謝如此活躍的一個原因可能是促進(jìn)NAD(P)池的持續(xù)循環(huán)利用，以防止這些有毒代謝物的積累?？焖俸蛣討B(tài)的通量可以通過不同的機(jī)制影響這些有毒代謝物的積累，這些代謝物有可能被相同的NADase直接降解，這些NADase對于NAD池的高周轉(zhuǎn)率非常重要。因此，了解操縱NAD(P)代謝通量在NADHX和NADPHX有毒代謝物的積累和代謝中的潛在后果至關(guān)重要。由于我們一直將NAD替代療法作為一種新的治療方式，因此必須了解不同類型的 NAD促進(jìn)療法，如維生素B3衍生物、NAD合成代謝激活劑（如NAMPT激活劑）或NAD（P）分解代謝抑制劑會導(dǎo)致這些有毒的NAD(P)HX代謝物的積累或清除。特別的，研究這些療法在代謝物修復(fù)機(jī)制中的長期效果將是極其重要的。     

SARM1：內(nèi)在的殺手  

過去幾年NAD生物學(xué)中最有意義的發(fā)現(xiàn)之一來自圣路易斯華盛頓大學(xué)Jeffrey Milbrandt實驗室，他們發(fā)現(xiàn)SARM1是進(jìn)化上保守的退化級聯(lián)的執(zhí)行者。他們進(jìn)一步描述了SARM1的 TIR域是SARM1活性所必需的，盡管在其他蛋白質(zhì)中二聚化TIR域充當(dāng)先天免疫信號傳導(dǎo)的支架。在SARM1中，TIR結(jié)構(gòu)域的二聚化促進(jìn)NAD+的消耗并誘導(dǎo)神經(jīng)元破壞，NMN可能是SARM1的內(nèi)源性激活劑，而NMN脫酰胺酶是一種具有消耗NMN活性的酶，可延遲神經(jīng)元培養(yǎng)物中的軸突變性。值得注意的是，盡管這兩種蛋白質(zhì)完全缺乏同源性，但二聚 SARM1的催化活性幾乎與CD38的酶活性相同。二聚化的SARM1具有糖水解酶活性，可以消耗NAD+，導(dǎo)致代謝崩潰和細(xì)胞死亡（圖2）。SARM1產(chǎn)生的cADPR在神經(jīng)元死亡中的具體作用還不清楚，因此，剖析SARM1二聚化和激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)的具體機(jī)制至關(guān)重要。最近的研究使用基于結(jié)構(gòu)的方法探索了SARM1的調(diào)控，需要進(jìn)一步的研究來清楚地描述體內(nèi)SARM1激活所涉及的機(jī)制。事實上，最近的一項研究支持SARM1是NMN/NAD比率傳感器的觀點。

圖2. SARM1激活的潛在機(jī)制

煙酰胺核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)的新發(fā)現(xiàn)和爭議  

煙酰胺核苷酸生物學(xué)的另一個重要方面涉及細(xì)胞和細(xì)胞器用于運(yùn)輸NAD途徑代謝物和前體的機(jī)制（圖3），這一方面引起了激烈的爭論。該領(lǐng)域的關(guān)鍵問題是NAD(P)前體如何從細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，以及NAD是否轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中。在哺乳動物細(xì)胞中，有人提出只有煙酰胺、煙酸、NR和還原形式的NR (NRH)可以通過特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞外部運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)部。CD38 和CD73將細(xì)胞外NAD和NMN轉(zhuǎn)化為游離煙酰胺或NR，是將這些細(xì)胞外前體整合到細(xì)胞中的可用機(jī)制。然而，關(guān)于細(xì)胞外NMN如何整合到細(xì)胞中的爭論仍然存在。

NMN是NAD+的生物合成前體，已知可促進(jìn)細(xì)胞NAD+的產(chǎn)生并抵消小鼠衰老相關(guān)的病變。然而，目前尚不清楚NMN是如何進(jìn)入細(xì)胞的。Grozio等人提出Slc12a8基因（以前被稱為鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）編碼一種特定的NMN轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在小鼠小腸中受NAD調(diào)控，Slc12a8敲低消除了培養(yǎng)細(xì)胞和小鼠敲低模型中NMN的攝取。而且Slc12a8特異性轉(zhuǎn)運(yùn)NMN，但不轉(zhuǎn)運(yùn)NR，而且NMN轉(zhuǎn)運(yùn)取決于鈉離子的存在。然而，Schmidt和Brenner 不支持Slc12a8對NMN的運(yùn)輸。此外，他們指出有足夠的遺傳、藥理學(xué)和動力學(xué)證據(jù)表明 NMN在進(jìn)入細(xì)胞之前被去磷酸化為NR。因此，可能存在兩種情況，一種是NMN確實通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（例如Slc12a8）轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中，另一種是NMN必須通過酶（例如CD73）轉(zhuǎn)化為 NR才能進(jìn)入細(xì)胞。因此，關(guān)于細(xì)胞從細(xì)胞外空間攝取NAD前體的機(jī)制，似乎還有很多需要研究。

圖3. 煙酰胺核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞和細(xì)胞器中

NAD+可以直接轉(zhuǎn)運(yùn)到哺乳動物線粒體中  

在NAD前體轉(zhuǎn)運(yùn)領(lǐng)域一直爭論的一個重要話題是線粒體中的NAD +是來自煙酰胺、NMN 還是NAD本身。最近，Davila等人的一項研究表明存在未被識別的NAD+（或NADH）線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。三項獨(dú)立研究同時將溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCART1/SLC25A51確定為第一個發(fā)現(xiàn)的哺乳動物線粒體NAD+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，MCART1敲除細(xì)胞的線粒體NAD+水平、TCA循環(huán)通量和線粒體呼吸均降低，而且從缺乏MCART1的細(xì)胞中分離出的線粒體損害了NAD+的攝取，過表達(dá)NDT1（一種酵母線粒體NAD+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）可以防止這些損害。根據(jù)上述這些發(fā)現(xiàn)，可以預(yù)測在不久的將來可能會發(fā)現(xiàn)其他形式的NAD通路代謝物的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，進(jìn)一步增強(qiáng)我們對NAD代謝和生物學(xué)的理解。 

NAD與炎性衰老和老化：雙刃劍？  

衰老的特點是細(xì)胞和分子水平的變化，包括表觀遺傳變化、基因組不穩(wěn)定性、線粒體功能障礙和營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)。功能不正常的細(xì)胞可能會死亡或衰老。在衰老狀態(tài)下，細(xì)胞會分泌多種促炎因子，包括多種炎性細(xì)胞因子和趨化因子（SASP），導(dǎo)致炎性衰老。衰老和衰老相關(guān)病理的另一個特征是組織中NAD+水平的下降，這可能會影響sirtuins的活性并促進(jìn)與衰老相關(guān)的代謝紊亂。為了更好地了解NAD+下降在衰老過程中的作用，研究衰老過程中NAD+代謝及其酶的變化很重要，特別是，需要更好地理解兩個關(guān)鍵主題：NAD+在不同細(xì)胞類型中的作用，以及衰老細(xì)胞和“炎性衰老”是否調(diào)節(jié)NAD+代謝（圖4）。最近的一項研究提出NAD+代謝通過確定促炎SASP的強(qiáng)度在衰老細(xì)胞中起關(guān)鍵作用。由于促炎性SASP已被證明具有致瘤性，因此該研究表明應(yīng)謹(jǐn)慎補(bǔ)充NAD前體，因為它在某些情況下可能具有促炎性或致瘤性。2019年的一項研究表明，老年人補(bǔ)充NR會降低一些循環(huán)炎癥細(xì)胞因子的水平，這表明老年人服用NR可能具有抗炎作用。目前需要更好地了解NAD+代謝在衰老發(fā)展中的作用，更重要的是，有必要通過體內(nèi)不同的機(jī)制，使用不同NAD+前體或操縱NAD+代謝酶來操縱 NAD+水平，以清楚地了解它們在體內(nèi)衰老和與衰老相關(guān)的炎癥發(fā)展中的作用。

關(guān)于衰老細(xì)胞及其分泌表型如何調(diào)節(jié)非衰老細(xì)胞中的NAD代謝。最近的三項研究提供了衰老細(xì)胞和NAD+降解酶CD38之間的聯(lián)系。這些研究表明，免疫細(xì)胞是衰老過程中積累 CD38 的主要細(xì)胞。此外，SASP在體外和體內(nèi)均可以誘導(dǎo)免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞中CD38的表達(dá)。衰老增加了白色脂肪組織和肝臟中CD38的表達(dá)。重要的是，體內(nèi)衰老細(xì)胞或其分泌表型的消耗降低了CD38水平并部分恢復(fù)了衰老組織中NAD+水平。因此，衰老過程中免疫細(xì)胞中CD38表達(dá)的增加是將衰老細(xì)胞的積累與炎癥和NAD+代謝聯(lián)系起來的關(guān)鍵事件。這一發(fā)現(xiàn)提出了一種可能性，即在NAD替代療法的研究中，用特定抗體抑制CD38胞外酶活性可以與其他NAD促進(jìn)療法一起使用。然而，更重要的是需要確定衰老過程中CD38表達(dá)的增加是否可能對富含衰老細(xì)胞的組織中的SASP產(chǎn)生潛在的負(fù)反饋效應(yīng)。因此，衰老過程中組織NAD水平下降是好是壞尚未完全闡明。

圖4. NAD、炎癥和衰老：雙刃劍？

“論腫道麻”述評

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，NAD（H）和NADP（H）是參與多種氧化還原反應(yīng)（包括線粒體中電子傳輸）的輔助因子（或輔助酶）。但是，NAD途徑代謝產(chǎn)物其實還具有許多其他重要功能，包括在信號傳導(dǎo)途徑中的作用，翻譯后修飾，表觀遺傳學(xué)變化以及通過RNA的NAD加帽調(diào)節(jié)RNA穩(wěn)定性和功能等等。NAD代謝是一個非常動態(tài)的過程，已經(jīng)有研究驗證了NAD在某些組織中的半衰期約為數(shù)分鐘。本文梳理了NAD+這一領(lǐng)域的最新發(fā)現(xiàn)和概念，此外，本文提出了一些關(guān)于NAD生物學(xué)的開放性問題，解決這些問題將使該領(lǐng)域取得重大進(jìn)展。然而，我們似乎還遠(yuǎn)未了解所有這些NAD代謝物如何整合的完整圖景。許多懸而未決的問題仍有待我們探索以提高我們對這些核苷酸的生物學(xué)及其潛在治療作用的理解。首先，NAD+前體如何進(jìn)入細(xì)胞和細(xì)胞器？使用哪些前體以及針對哪些途徑是否重要？為什么煙酰胺核苷酸代謝如此快速和動態(tài)？在不同的生理和病理狀態(tài)下，NAD有毒代謝物如RS-NADPHX是否會積累？煙酰胺核苷酸代謝的多條通路如何與其他代謝途徑（例如甲硫氨酸循環(huán)）整合？NAD及其衍生物的非氧化作用是什么？回答這些問題將有利于我們更好地理解這些核苷酸及其生物學(xué)功能。   

編譯：曲夢笛，述評：翁梅琳 審校：張軍，繆長虹    

參考文獻(xiàn)：   Chini, C., Zeidler, J. D., Kashyap, S., Warner, G., & Chini, E. N. (2021). Evolving concepts in NAD   +    metabolism.    Cell metabolism, 33(6),   1076–1087.    

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第九章　物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)(Regulation in Metabolism)

網(wǎng)址: Cell Metabolism: NAD+代謝之概念演進(jìn) http://m.u1s5d6.cn/newsview235833.html